ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ РЕЗЕКТАБЕЛЬНОЙ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ХОЛАНГИОКАРЦИНОМЕ: ОТ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ К КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.Ш. Умирзоков1, А.В. Коршак1, С.Н. Корчагина1, В.Н. Жуйков2, В.И. Егоров1, 3, 4, Д.М. Кантиева1, И.В. Савченко1, А.В. Моисеенко2, М.Ш. Манукян1, А.Н. Поляков1

1НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ, Москва

2РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова МЗ РФ, Санкт-Петербург

3Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, Казань

4Республиканский клинический онкологический диспансер им. проф. М.З. Сигала МЗ РТ, Казань

Поляков А.Н. — д.м.н, старший научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии № 2 (опухолей гепатопанкреатобилиарной зоны)

115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, тел.: +7 (903) 588-24-64, e-mail: Dr.alexp@gmail.com, ORCID ID: 0000-0001-5348-5011, SPIN: 9924-0256

Реферат. Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВПХК) характеризуется неблагоприятным прогнозом даже после резекции. Оценка прогностических факторов необходима для улучшения отбора пациентов и планирования лечения.

Цель исследования — на основе сопоставления литературных и собственных данных определить клинически значимые прогностические факторы и обосновать индивидуальный подход к лечению.

Материал и методы. Выполнен анализ литературы (2018–2025) и собственного ретроспективного исследования 170 пациентов после курабельной резекции при ВПХК (R0–R1), переживших 90-дневный послеоперационный период. Оценивались общая (ОВ) и безрецидивная выживаемость (БРВ) в зависимости от клинико-морфологических факторов.

Результаты. Собственными независимыми неблагоприятными факторами явились: поражение лимфатических узлов (ОВ: HR 1,96; БРВ: HR 2,37), инвазия окружающих структур (ОВ: HR 1,63), множественное поражение печени (ОВ: HR 1,51) и R1-резекция (БРВ: HR 1,88). Сочетание ≥2 факторов снизило медиану ОВ с 53 до 24 месяцев (p = 0,001). В отличие от литературы, в нашей работе CA 19-9 и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс не имели независимого прогностического значения, но отметим отсутствие длительной БРВ при СА 19-9 более 100. При неблагоприятных факторах неоадъювантная терапия ассоциировалась с улучшением БРВ (17 против 13 месяцев, p < 0,05).

Заключение. Прогноз при резектабельной ВПХК определяется сочетанием факторов, а не отдельными признаками. Даже крайне неблагоприятные факторы не являются абсолютным противопоказанием к резекции у селективных пациентов. Индивидуальное планирование с использованием прогностических шкал и рассмотрение неоадъювантной терапии у больных высокого риска являются ключевыми направлениями улучшения результатов лечения.

Ключевые слова: билиарный рак, резекция печени, отдаленные результаты, выживаемость, факторы неблагоприятного прогноза, прогностические шкалы

Введение

Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВПХК) — злокачественная опухоль печени с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на улучшения в диагностике, хирургической технике, комбинированных подходах, общая выживаемость (ОВ) после курабельной резекции остается низкой, пять лет переживает около трети пациентов, медиана общей выживаемости (ОВ) достигает трех лет [1]. Почти 10% больных прогрессируют в течение первых трех месяцев после резекции, в группе неблагоприятного прогноза рецидив в столь ранние сроки развивается у четверти пациентов [2]. Даже при первой стадии после R0 резекции почти 20% прогрессируют в течение первого года. В группе негативного прогноза уровень одногодичного рецидива возрастает [3].

Эффективность лечения напрямую зависит от наличия факторов, влияющих на прогноз [4]. Сочетание факторов ухудшает прогноз [5–7]. С другой стороны, есть данные, что такой признак, как R1 резекция, имеет существенное значение только у пациентов без регионарных метастазов (pN0) [8]. Сходные результаты были получены в многоцентровом исследовании 2022 г. Авторы обратили внимание, что R1 резекция играет роль только у пациентов с низкой или средней опухолевой нагрузкой при отсутствии признаков поражения лимфатических узлов (ЛУ) по данным лучевых методов диагностики (cN), р = 0,5 [9].

Цель настоящей работы — на основе сопоставления литературных и собственных данных определить клинически значимые прогностические факторы и обосновать индивидуальный подход к лечению.

Материалы и методы

Настоящая работа представляет собой нарративный обзор литературы с элементами сравнительного анализа собственных данных. Для подготовки обзора был проведен целенаправленный поиск публикаций в базах данных PubMed, Google Scholar, eLibrary. Основу составили оригинальные исследования (когортные, многоцентровые), систематические обзоры и метаанализы, опубликованные преимущественно за последние 7 лет (2018–2025), посвященные прогностическим факторам при резектабельной ВПХК. Для освещения ключевых дискуссионных вопросов анализировались более ранние работы, в том числе система стадирования American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8-й редакции. Всего использованы 56 источников литературы, два из которых представляют собой работы российских авторов (включая наше собственное исследование). Отобранные данные были критически проанализированы и сопоставлены с результатами собственного исследования.

Для анализа собственных отдаленных результатов были отобраны 170 пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой (ВПХК), которым выполнена курабельная (R0–R1) резекция в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ и ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. А.М. Гранова» МЗ РФ в период с 1999 по 2023 г. Все пациенты пережили 90-дневный послеоперационный период. Помимо резекции, применялись адъювантная и неоадъювантная терапии. Основная часть собственного материала и результатов отражена в нашей более ранней оригинальной работе [5].

Применяли статистические программы SPSS версии 21 и GraphPad Prism 6. Выживаемость и различия в выживаемости рассчитывали по методу Каплана — Мейера, Log-Rank и с помощью регрессии Кокса. Качественные переменные сравнивали путем построения таблиц сопряжения и расчетом значимости различий с помощью χ² с поправкой Йейтса для таблиц 2 × 2. При сравнении количественных переменных использован критерий Манна — Уитни. Различие считали значимыми при значении p < 0,05.

Система стадирования AJCC 8-го издания

AJCC 8-й редакции является общепринятым стандартом в онкологии, позволяющим унифицировать данные для исследований разного уровня, а также практична и широко применима в условиях реальной клинической практики.

Наши данные подтверждают зависимость прогноза от стадии заболевания. Как только опухоль выходит за пределы печени (IIIB стадия) за счет инвазии окружающих структур и/или поражения регионарных ЛУ, отмечено значимое ухудшение ОВ (р < 0,001) [5]. При вовлечении забрюшинных ЛУ (IV стадия) выявлено дополнительное ухудшение ОВ, р = 0,024 при сравнении с группой больных с IIIB стадией (рис. 1).

Рис. 1. Общая выживаемость в зависимости от стадии по AJCC 8-го издания

Fig. 1. Overall survival depending on the stage according to the AJCC 8th edition

При сравнении безрецидивной выживаемости (БРВ) в зависимости от стадии отмечена существенная тенденция в ее снижении у больных с IIIB стадией (против I–IIIA стадий). Кроме того, отмечена тенденция в снижении БРВ при сравнении результатов в группе пациентов с IV стадией за счет лимфогенных отдаленных метастазов против группы с IIIB стадией, р = 0,137. Ожидаемо выявлено значимое ухудшение БРВ при IV стадии, р = 0,034 при сравнении с группой пациентов с I–IIIA стадией (рис. 2).

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии по AJCC 8-го издания

Fig. 2. Disease-free survival depending on the stage according to the AJCC 8th edition

Однако данные литературы свидетельствуют об определенных недостатках TNM (AJCC) классификации внутри группы пациентов с I–IIIA стадиями. Как будет показано ниже, множественное поражение печени значимо ухудшает прогноз, ряд коллег со скепсисом относится к целесообразности резекции печени у больных с указанным распространением [10, 11]. Есть предложение мультифокальной ВПХК при отсутствии других факторов негативного прогноза присваивать III стадию, а не вторую. Такое заключение основано на результатах, полученных коллегами из многоцентрового исследования, в котором отмечено значимое снижение ОВ (26,1 против 60,0 месяцев, p < 0,001) при формально II стадии, но наличии нескольких узлов ВПХК. Кроме того, медиана БРВ не достигла 10 месяцев в этой группе (медиана БРВ 9,8 против 25,0 месяцев, p < 0,01). Авторы отметили сопоставимые отдаленные результаты при III стадии в сравнении со II стадией, но множественным поражением [12]. Более того, Lamarca A. с соавт. предлагают внутрипеченочные метастазы при ВПХК стратифицировать как M1 и, соответственно, присваивать опухоли IVA стадию. Коллеги обратили внимание, что прогноз пациентов с I–III стадиями различается. ОВ значимо хуже при мультифокальной ВПХК, чем среди пациентов c I–III стадиями, но без внутрипеченочных метастазов. Отметим, что в исследовании Lamarca A. были включены пациенты не только с резектабельной ВПХК [13].

Действительно, возникает определенное противоречие. Пациенты с двумя и более внутрипеченочными узлами холангиокарциномы будут отнесены к группе больных со II стадией (T2N0M0), если, конечно, не будут выявлены другие негативные факторы, которые влияют на стадирование. Но прогноз таких пациентов сопоставим с прогнозом больных с III или даже IV стадиями. Этим можно объяснить, что в работах Kang S.H. и Spolverato G. отмечено отсутствие ухудшения ОВ при сравнении между группами больных с T2 и с T3 стадиями [14, 15]. В своей работе Lee A.J. также отметил, что инвазия серозной оболочки (T3) не показала прогностической значимости [16].

Более того, как было отмечено коллегами из США, определенная гетерогенность среди пациентов может наблюдаться даже при I стадии. Используя предложенную прогностическую шкалу-калькулятор, у пациента с очагом размером 2 см, нормальным (1 нг/мл) значением ракового эмбрионального антигена (РЭА), количестве тромбоцитов 200 × 10⁹/л, уровне нейтрофилов 60% и лимфоцитов 30% при выполненной лимфодиссекции ворот печени рецидив в течение года разовьется у 18% больных. При размере узла 4,5 см, повышенном РЭА (20 нг/мл) и более высоком уровне тромбоцитов (300 × 10⁹/л) и нейтрофилов 65%, но таком же (30%) уровне лимфоцитов прогнозируемый уровень одногодичного рецидива составит уже 35% при невыполненной лимфодиссекции. Отметим, что в обоих случаях это радикально оперированный пациент с формально IA стадией [3].

Число и размер узлов в печени

Мультифокальный рост традиционно рассматривается как негативный прогностический фактор, рекомендации NCCN указывают этот признак в качестве относительного противопоказания к резекции [17]. Метаанализ, опубликованный Jansson H. с соавт. в 2023 г., подтвердил, что наличие сателлитов (HR 1,89) или истинно множественных очагов (HR 2,41) ухудшает прогноз [18]. Исследование Franssen S. (2022) не выявило различий в медиане ОВ (20 месяцев) между резекцией и химиоинфузией в печеночную артерию (ХИПА) при мультифокальной ВПХК, что указывает на ХИПА как на альтернативу хирургии при множественных узлах ВПХК [10]. Такой агрессивный подход, как двухэтапные резекции печени, сопряжен с высокой летальностью и уровнем осложнений. При этом такой подход не демонстрирует улучшения ОВ у больных с множественным поражением печени по сравнению с системной терапией. Трехлетняя ОВ составила около 15% в обеих группах (р = 0,247), поэтому двухэтапная резекция не может быть рекомендована для рутинного применения у больных с мультифокальной ВПХК [19]. Тем не менее есть данные, что при условии выполнения R0 резекции у пациентов без поражения ЛУ пятилетняя ОВ при мультифокальной ВПХК может достигать 34,2% [7]. В систематическом обзоре 2025 г. с включением 10 отобранных исследований (n = 2392 пациентов) было отмечено, что среди пациентов с ВПХК с мультифокальным поражением был выше уровень рецидивов, который колеблется в пределах 67,8–74,3%, что превышает частоту рецидивов при солитарной ВПХК (52,4–60,5%). В отдельных случаях БРВ может быть всего 4,5 месяца, что подтверждает значимое негативное влияние этого признака на прогноз. С другой стороны, в высокоселективных группах медиана ОВ при наличии хирургического этапа составила 18,9–27 месяцев, а 5-летняя выживаемость — 12,9%, что выше, чем у неоперированных пациентов (8 месяцев и 0% соответственно) [20].

В нашем исследовании при однофакторном анализе множественное поражение печени значимо ухудшило ОВ (медиана ОВ составила 36 месяцев против 48, р = 0,011) и БРВ (медиана БРВ составила 13 месяцев против 15, р = 0,03). Более того, при многофакторном анализе отмечен существенный тренд в ухудшении ОВ, HR 1,51; 95%CI 1,00–2,28, р = 0,05. Но даже в этой крайне неблагоприятной группе четверть пациентов (25,7%) переживает пятилетний рубеж [5]. Более того, на рис. 3 можно отметить практически тождественные кривые ОВ (р = 0,284) в первые пять лет наблюдения после резекции в группе пациентов с солитарным поражением печени в сравнении с группой больных с двумя или тремя узлами, то есть после исключения пациентов, у которых четыре и более узла.

Рис. 3. Общая выживаемость среди 126 пациентов в зависимости от числа узлов в печени

Fig. 3. Overall survival among 126 patients depending on the number of liver nodules

На основании собственного опыта и данных литературы можно сделать заключение, что множественное поражение, существенно ухудшая прогноз, не является абсолютным противопоказанием к резекции.

Такой фактор, как размер узла, нашел отражение в TNM/AJCC классификации у больных с I стадией ВПХК [21]. В качестве предиктора выживаемости размер узла применяется как самостоятельно [22], так и в комбинации с другими характеристиками в ряде прогностических шкал [3, 4, 6]. Как правило, размер в 5 см и более указывается в качестве пограничного [6, 23, 24]. Размер опухолевого узла менее 8 см был критерием включения пациентов в лист ожидания на трансплантацию [25].

В нашей работе медиана размера наибольшего узла составила 8 см, при этом отмечен тренд в ухудшении ОВ у больных с опухолью 8 см или более. Медиана ОВ составила 44 месяца против 28 соответственно, р = 0,071 (рис. 4). На БРВ этот параметр не отразился (р = 0,663).

Рис. 4. Влияние размера наибольшего узла на общую выживаемость

Fig. 4. Impact of the largest nodule size on overall survival

При многофакторном анализе тенденция сохранилась, отмечен тренд к увеличению риска смерти среди пациентов с большим размером опухоли (HR 1,45; 95% CI 0,97–2,17, p = 0,073).

Такой прогностический параметр, как опухолевая нагрузка (tumor burden), учитывает обе вышеперечисленные характеристики — размер опухоли и число узлов в печени. Этот фактор может применяться как самостоятельно [26], так и в сложных прогностических схемах [2].

Поражение лимфатических узлов

Поражение ЛУ — один из наиболее значимых негативных прогностических факторов. Наличие метастазов в регионарных ЛУ нашло свое отражение в TNM/AJCC классификации 8-й редакции (N1), при выявлении этого признака и при отсутствии отдаленных метастазов устанавливается IIIB стадия [21]. Наличие пораженных ЛУ ухудшает и ОВ (p < 0,001), и БРВ (р < 0,001) [27].

В работе Zhu J. с включением 1028 пациентов с ВПХК было показано, что поражение одного или двух ЛУ ухудшило ОВ (HR 2,100, 95% ДИ 1,624–2,717, p < 0,001), но при наличии трех и более пораженных ЛУ риск смерти дополнительно вырос (HR 3,678, 95% ДИ 2,561–5,282, p < 0,001). Это позволило предложить авторам дополнительно стратифицировать группу с поражением ЛУ на N1 при вовлечении одного или двух ЛУ и на N2 в случае выявления трех и более метастатических ЛУ [28].

В исследовании Zhang X.-F. также было показано значимое (р < 0,001) и последовательное снижение ОВ при сравнении результатов резекции среди трех групп пациентов. В первой когорте пациентов (n = 354) лимфогенных метастазов не было, во вторую вошли пациенты с одним или двумя метастазами в ЛУ (n = 170), в третью были включены больные с поражением трех и более ЛУ (N2 в интерпретации авторов). Поражение ЛУ за пределами гепатодуоденальной связки также ухудшило прогноз (р = 0,005). Отмечено, что из 33 больных с поражением ЛУ вне 12 группы менее половины пережило год после операции (n = 15), а пять лет прожил только один пациент [29].

В нашем исследовании и N+ (р = 0,008), и M1 за счет лимфогенных забрюшинных метастазов (p = 0,0001 при сравнении с N0 и р = 0,040 при сравнении с N1) значимо ухудшили ОВ (рис. 5). Факт поражения ЛУ оказался независимым негативным фактором (HR 1,96; 95%CI 1,27–3,04, р < 0,002), увеличив риск смерти. Отметим, что поражение нерегионарных ЛУ при многофакторном анализе свое значение потеряло, один пациент пережил пятилетний рубеж. Небольшое число наблюдений (n = 9) не позволяет сделать однозначных выводов о целесообразности резекции у пациентов с поражением забрюшинных ЛУ, но, видимо, полностью исключать таких больных из кандидатов на хирургическое лечение не следует.

Рис. 5. Влияние лимфогенных метастазов на общую выживаемость

Fig. 5. Impact of lymph node metastases on overall survival

Инвазия окружающих структур

Внепеченочная инвазия нашла свое отражение в классификации TNM/AJCC 8-й редакции, трактуется как T4. Как в случае с поражением ЛУ, при выявлении прямой инвазии в окружающие структуры, но при отсутствии отдаленного метастазирования устанавливается IIIB стадия [21]. В работе Conci S. отмечено ухудшение непосредственных результатов в случае выполнения сосудистых резекций. Авторы указывают на более высокий уровень послеоперационной летальности в случае выполнения вмешательства на воротной (6,7%) или нижней полой вене (12,5%) при сравнении с летальностью после стандартных вмешательств (2,5%). Также авторы отметили ухудшение отдаленных результатов, но только при однофакторном анализе. Отсутствие независимого негативного влияния этого признака на отдаленные результаты, наличие пятилетней ОВ (45%) в этой группе пациентов при достижении R0 резекции и отсутствии лимфогенных метастазов, по мнению авторов, оправдывает целесообразность комбинированных вмешательств после определенной селекции [24].

Интересные результаты были получены в работе коллег из Германии, в которой было показано, что прогностическое значение имеет не факт резекции окружающих структур, а инвазия, подтвержденная при морфологическом исследовании. В работе было отмечено, что наличие инвазии (n = 14 из 102) в резецированные сосуды или ткани значимо ухудшило прогноз, медиана ОВ составила лишь 14,9 месяцев против 23,1, р = 0,014. Отметим, что в этой группе пациентов была достигнута только 3-летняя ОВ на уровне 10%, а далее кривая выживаемости обрывалась [30].

Согласно нашим данным, в случае выполнения сосудистых резекций (n = 9) или резекции внепеченочных желчных протоков (n = 10) не выявлено статистической разницы в ОВ (р = 0,151 и р = 0,90 соответственно) по сравнению с ОВ у пациентов без указанных резекций. Отметим только тенденцию в ухудшении БРВ при необходимости резекции желчных протоков, медиана БРВ составила 10 месяцев против 14, р = 0,109.

При анализе влияния такого параметра, как инвазия в окружающие внепеченочные структуры, на отдаленные результаты отмечена тенденция в ухудшении ОВ при выявлении этого признака, рис. 6. Медиана ОВ составила 28 месяцев при ее наличии против 38, р = 0,099. Параметр сохранил свое негативное влияние при многофакторном анализе, ухудшив ОВ (HR 1,63; 95% CI 1,07–2,47, p = 0,023). С другой стороны, необходимо отметить, что при морфологически подтвержденной инвазии около трети пациентов переживает пятилетний рубеж (30,5%).

Рис. 6. Влияние инвазии окружающих структур на общую выживаемость

Fig. 6. Impact of invasion of surrounding structures on overall survival

Также отмечен тренд в ухудшении БРВ при наличии внепеченочной инвазии, медиана БРВ достигла 13 месяцев в группе инвазии против 15 соответственно, р = 0,055, но этот признак потерял свое влияние на БРВ при многофакторном анализе.

Радикальность

Радикальная резекция (R0) — одна из основных целей, к которой стремится хирург при выполнении хирургических вмешательств по поводу злокачественных опухолей. Но частота R0 резекции редко превышает 80% у больных с ВПХК. В масштабном ретроспективном исследовании Alaimo L., в котором изучены результаты резекций у 3384 пациентов с ВПХК, только у 2545 удалось достигнуть R0 резекций (75,2%) [31]. Негативное влияние R1 статуса на прогноз неоспоримо, в работе коллег из США при многофакторном анализе отмечено значимое увеличение уровня очень раннего прогрессирования (в течение 6 месяцев после операции) при R1 резекции, OR, 2,14; 95% CI 1,27–3,60. Этот признак был использован в прогностической шкале — онлайн калькуляторе, определяющем уровень выявления рецидива в течение полугода после резекции в зависимости от наличия неблагоприятных факторов [4]. При этом, в отличие от ситуации с метастазами рака толстой кишки в печени, Torzilli G. с соавт. показали, что прогноз при R1 резекции за счет сосудистого края резекции также ухудшается, как и при R1 за счет паренхиматозного края резекции. Медиана БРВ не достигла одного года в обеих группах (8 месяцев и 10 месяцев соответственно) против 38 месяцев в группе R0 резекций. Опираясь на полученные результаты, коллеги справедливо отметили нецелесообразность выполнения R1 резекции за счет оставления опухолевых клеток на крупных сосудах у больных с ВПХК [32].

Более того, есть данные, что наихудшие показатели БРВ наблюдаются именно при R1 сосудистом крае резекции в противоположность R1 паренхиматозному краю или, что очевидно, краю резекции, свободному от опухолевых клеток. В исследовании Mabilia A. отмечено неуклонное снижение трехлетней БРВ с 35% при R0 резекции до 25% при R1 за счет паренхиматозного края и до 10% при R1 за счет сосудистого края, p = 0,019. R1 резекция за счет сосудистого края был отмечен как независимый фактор прогноза, ухудшивший БРВ (HR 1,56; 95% CI 1,16–2,09, p = 0,003) [33].

С другой стороны, есть данные, что при наличии других отрицательных прогностических факторов негативное влияние R1 резекции у больных с ВПХК на отдаленные результаты нивелируется. В многоцентровом исследовании 2022 г. было отмечено, что при высокой опухолевой нагрузке (7 или более) и подозрении на поражение регионарных ЛУ статус резекции также перестает играть роль, р = 0,5 для ОВ. И напротив, у пациентов с индексом опухолевой нагрузки менее 7 и при отсутствии клинических признаков поражения ЛУ (cN0) R1 резекция значимо увеличивает риск смерти, HR 2,15; 95% CI 1,35–3,44, p = 0,001. Другими словами, у пациентов с множественными и/или большими узлами ВПХК и при подозрении на поражение ЛУ по данным лучевых методов обследования не стоит выполнять комбинированные вмешательства в погоне за радикальностью, если резекция подобного объема сопровождается серьезным риском развития послеоперационных осложнений и летальности. В этой ситуации может быть оправдана операция меньшего объема, пусть даже с более высоким риском выполнения нерадикальной резекции [9]. Nevermann N. с соавт. в определении статуса ЛУ предлагают ориентироваться не на лучевые методы диагностики, а на морфологическое исследование препарата после лимфодиссекции ворот печени перед основным вмешательством. Было отмечено, что БРВ составила 9 месяцев у больных с метастазами в ЛУ и при R0, и при R1 резекции (р = 0,88), что, по мнению авторов, ставит под вопрос целесообразность расширенных и комбинированных резекций для достижения R0 у этой группы пациентов [8].

Согласно нашему исследованию, микроскопически нерадикальная резекция значимо ухудшила БРВ, медиана БРВ составила 13 месяцев (против 9,5 месяцев в группе R0, р = 0,010), но не отразилась на ОВ (медиана ОВ составила 38 месяцев против 33, р = 0,7). Многофакторный анализ подтвердил негативное влияние R1 резекции на БРВ, HR 1,88, 95% CI 1,14–3,10, p = 0,013.

Расположение опухоли

В международном исследовании не было выявлено разницы в отдаленных результатах среди пациентов с ВПХК, у которых опухоль располагалась слева или справа. Медиана ОВ в случае выполнения левосторонней резекции составила 34,9 месяца против 29,6 при выполнении резекции справа, p = 0,130. Медиана БРВ составила около 15 месяцев в обоих случаях, p = 0,771 [34].

Результаты нашего исследования также показали отсутствие влияния этого фактора на прогноз. Для этого отобраны пациенты (n = 87) с локализацией ВПХК только в одной из долей печени (n = 87, из анализа исключены результаты лечения 83 больных с вовлечением обеих долей печени). При локализации опухоли слева (n = 43) пятилетняя ОВ составила 45,8%, медиана ОВ — 51 месяц, что не отличалось от ОВ при правосторонней локализации опухоли. В последнем случае пятилетняя ОВ составила 35,8%, медиана ОВ — 33 месяца, р = 0,307. На БРВ этот фактор также влияния не имел, трехлетняя БРВ составила 33,4%, медиана БРВ достигла 20 месяцев у пациентов с поражением левой доли печени и соответственно 29,8% и 14 месяцев при изолированном поражении правой доли печени, р = 0,693.

Интересны результаты работ, в которых проанализирована выживаемость в зависимости от расположения узла ВПХК по отношению к воротной вене. Локализация опухоли вблизи ворот печени, по мнению ряда авторов, может являться прогностическим фактором [35, 36]. При этом группа исследователей из Японии предлагает разделение на три подгруппы ВПХК по локализации узла: периферический, промежуточный и центральный типы [35]. В работе Kosaka H. отмечено значимое ухудшение БРВ при центральной (n = 22) и промежуточной (n = 27) локализации опухоли, чем при периферической (n = 16), p = 0,001. Кроме того, при опухолях, расположенных более центрально, чаще выполнялась обширная резекция (p < 0,001), резекция внепеченочных желчных протоков (p = 0,002), лимфодиссекции (p = 0,004), отмечен тренд в увеличении необходимости сосудистой резекции (р = 0,085). Также у этих пациентов чаще встречались множественные опухоли (p = 0,033), сосудистая инвазия (p = 0,010), инвазия желчного протока (p = 0,001). Чаще оперировались пациенты с IIIA стадией и выше (p = 0,003) [35]. В исследовании Endo Y. авторами при центральном типе ВПХК также отмечен рост числа неблагоприятных клинико-патологических факторов и, как следствие, ухудшение ОВ по сравнению с периферическим типом: пятилетняя ОВ составила 27,0 против 47,2%, p < 0,001) [36]. С другой стороны, в работе коллег из Кореи центральное расположение опухоли не отразилось на отдаленных результатах, p = 0,78 для ОВ. Однако авторы отметили, что при центральной локализации узла ВПХК увеличился риск регионарного метастазирования, HR 4.367, 95% CI 1,234–15,453, p = 0,022 [37]. Отметим, что во всех трех работах авторы использовали различные критерии в установлении центральной локализации опухолевого узла.

Онкологические маркеры

По некоторым данным, увеличение уровня CA 19-9 ассоциировано с увеличением уровня выявления пораженных ЛУ в удаленном препарате (до 77% при СА 19-9 >100 Ед/мл), в том числе в забрюшинных ЛУ (до 68% при СА 19-9 >200 Ед/мл) [38]. СА 19-9 >100 Ед/мл значимо ухудшило прогноз в ряде работ [38, 39]. Согласно обзорной работе коллег из Швейцарии в качестве пограничного значения с успехом используется уровень СА 19-9 ≥100 Ед/мл, ≥200, ≥300, ≥500. Но авторы добавляют, что маркер является только дополнением к стандартному обследованию. Следует учитывать как возможность увеличения уровня маркера у пациентов с холангитом или обструкцией желчных протоков, так и то, что у 10% населения этот маркер не синтезируется [40].

В работе коллег из Китая было показано, что любое увеличение маркера выше нормы ухудшило прогноз. При СА 19-9 >37 Ед/мл отмечено значимое снижение пятилетней ОВ с 48,5 до 33,2%, р < 0,0001. Признак сохранил свое значение при многофакторном анализе, HR 1,51; 95% CI 1,30–1,77, p < 0,001 [41].

Повышение уровня РЭА не так характерно при ВПХК, как СА 19-9. Тем не менее ряд исследователей предлагает его использовать в реальной практике, в том числе в прогностических шкалах [3, 42]. В работе Loosen S.H. было показано, что и СА 19-9 (р <0,005), и РЭА (p <0,001) при использовании Log-rank теста позволили прогнозировать ОВ среди больных билиарным раком. Но при регрессионном многофакторном анализе только повышенный уровень РЭА значимо влиял на прогноз. В качестве пограничных значений авторы применяли уровень СА 19-9 >324,15 Ед/мл и уровень РЭА >4,55 мкг/л [42]. В работе Caringi S. было отмечено, что высокий уровень СА 19-9 может служить поводом к выполнению стадирующей лапароскопии для исключения метастазов по брюшине [43].

В ранее упомянутой работе китайских коллег было отмечено значимое ухудшение прогноза дооперационном увеличении нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ). В качестве порогового было применено значение НЛИ = 2,4, при более высоком значении этого параметра было отмечено значимое ухудшение ОВ (p < 0,001), что было также подтверждено при многофакторном анализе, HR 1,33; 95% CI 1,14–1,56, p < 0,001 [41].

Данные о влиянии уровня НЛИ до старта лечения подтверждены результатами метаанализа, в котором показана прогностическая роль НЛИ при билиарном раке. При более высоком уровне НЛИ риск смерти оказался выше, HR 1,28, 95% CI 1,18–1,38, p < 0,01. При этом авторы отметили определенную гетерогенность между исследованиями в результатах, выборе пациентов для анализа, плане лечения и даже выборе значения НЛИ в качестве порогового. В работу были включены 32 исследования, в 20 из них были пациенты с ВПХК. При подгрупповом анализе негативное влияние высокого НЛИ на прогноз при ВПХК было подтверждено, увеличив риск смерти, HR 1,21; 95% CI 1,11–1,31, p < 0,01 [44]. Более высокий уровень другого маркера системного воспаления — нейтрофильно-тромбоцитарно-лимфоцитарного индекса — сопровождался ростом риска развития рецидива, HR 1,036; 95% CI 1,019–1,056) [3].

Согласно нашим данным, высокий уровень CА 19-9 значимо не ухудшил отдаленные результаты. Стоит отметить, что только у 155 из 170 больных, отобранных для изучения выживаемости, был известен дооперационный уровень маркера. В качестве порогового значения использовали >37 Ед/мл (выше нормы) и ≥100 (одно из наиболее часто используемых значений). Отметим лишь тенденцию в ухудшении БРВ при СА 19-9 ≥100 Ед/мл (n = 57, медиана БРВ составила 13 месяцев против 14, р = 0,091). Также обращает на себя внимание отсутствие пятилетней БРВ при высоком, 100 Ед/мл и более, значении маркера СА 19-9 (рис. 7). Впрочем, при многофакторном анализе значение маркера на БРВ не было подтверждено, а ОВ в группах оказалась сопоставима даже при однофакторном анализе, медиана ОВ составила 30 месяцев при CA 19-9 ≥100 Ед/мл против 36, р = 0,325.

Рис. 7. Безрецидивная выживаемость в зависимости от значения дооперационного СА 19-9 (n = 155)

Fig. 7. Disease-free survival depending on the preoperative CA 19-9 value (n = 155)

Также наши данные не выявили прогностического значения дооперационного НЛИ. В качестве порогового было использовано значение 3 (наиболее часто применяемое в литературе) и 2,45 (медиана в нашем исследовании). Отметим определенную тенденцию в ухудшении ОВ при НЛИ ≥2,45 (n = 85, медиана ОВ = 28 месяцев против 45, р = 0,079) при однофакторном анализе, но при многофакторном этот признак свое влияние на ОВ не оказал.

Морфологическая форма

Обзорная статья, опубликованная группой европейских коллег в 2025 г., подчеркивает существенную гетерогенность ВПХК. Отмечена взаимосвязь микроскопических типов и макроскопических форм роста опухоли, особенности этиологических факторов, а также закономерности молекулярно-генетических перестроек в зависимости от выявленного типа опухоли — крупнопротокового или мелкопротокового. Авторами подчеркивается более благоприятное течение при мелкопротоковом типе ВПХК [45]. В оригинальной работе коллег из Китая сравнительный анализ характеристик оперированных пациентов при крупнопротоковом (n = 27) и мелкопротоковом (n = 103) типах ВПХК выявил существенные различия. При первом — крупнопротоковом типе ВПХК — был выше уровень СА19–9 (р = 0,002), чаще требовалась лимфодиссекция (р = 0,002), чаще встречались такие признаки, как периневральная инвазия (р = 0,025), наличие внутрипеченочных сателлитов (р = 0,009). Несмотря на меньший размер опухоли (р = 0,021), были выше значения T (р = 0,041) и TNM (р = 0,04). Чаще выявлялись отдаленные метастазы (р = 0,019). Однофакторный анализ также показал, что прогноз был хуже у больных с крупнопротоковым раком, р = 0,063 для БРВ и р = 0,031 для ОВ. Подтип не был независимым прогностическим фактором (р > 0,10), но высока вероятность, что это связано с небольшим числом пациентов из этой группы (n = 27), ретроспективным характером исследования, а также с тесной корреляцией крупнопротокового типа с другими негативными предикторами, такими как запущенная стадия TNM, наличие сателлитных очагов. Любопытно, что при мелкопротоковом типе мутация изоцитратдегидрогеназы 1/2 ассоциировалась с увеличением БРВ (р = 0,009) и тенденцией к увеличению ОВ (р = 0,126) [46]. В работе российских коллег также были отмечены морфологические и прогностические различия между крупно- и мелкопротоковом типах ВПХК. Авторы обращают внимание на то, что при мелкопротоковом типе отсутствовали опухоли с перидуктальной или смешанной формой роста (р < 0,05), реже встречалась периневральная (р = 0,009), а также лимфоваскулярная (р = 0,001) инвазии. Медиана БРВ при крупнопротоковом раке составила всего полгода, а медиана ОВ — 10 месяцев, против 12 (p = 0,007) и 29 месяцев (p < 0,0001) соответственно [47]. В ряде других работ также отмечены молекулярные, морфологические, клинические и прогностические различия мелко- и крупнопротоковых типов ВПХК [48, 49].

Предоперационные и послеоперационные функциональные показатели, пол и возраст

Функциональный резерв печени, оцениваемый с помощью неинвазивных индексов, по мнению ряда коллег, является значимым фактором прогноза. Обобщенные результаты метаанализа 13 исследований с включением 3434 пациентов продемонстрировали, что более высокий альбумин-билирубиновой индекс (ALBI grade) является независимым фактором, ухудшившим ОВ (HR 1,88; 95% CI 1,41–2,52, p < 0,01). Для обобщенного многофакторного анализа были включены 2340 пациентов с ВПХК. Высокий индекс ALBI негативно сказался и на БРВ (HR 1,63; 95% CI 1,36–1,97, p < 0,01), но ввиду отсутствия в цитируемых работах результатов многофакторного анализа, приведен только обобщенный однофакторный с включением результатов лечения 720 пациентов с ВПХК. Отметим, что представленные выше результаты относятся к пациентам с ВПХК вне зависимости от проведенного лечения. Результаты поданализа показали, что повышенная степень ALBI является статистически значимым прогностическим фактором худшей выживаемости и после хирургического лечения, в том числе при многофакторном анализе с включением шести цитируемых работ (HR 1,63; 95% CI 1,26–2,11, р < 0,01) [50].

Данные крупного многоцентрового анализа результатов лечения 706 пациентов, перенесших резекцию по поводу ВПХК, также указывают на связь ALBI и прогноза. Медиана ОВ последовательно снизилась с 49,6 месяцев при ALBI 1 до 29,6 месяцев при ALBI 2 и 16,9 месяцев при ALBI 3 (p < 0,001). ALBI grade 2/3 ассоциировался с повышенным риском 90-дневной послеоперационной летальности (HR 2,50; 95% CI 1,16–5,38) и увеличением риска смерти (HR 1,36; 95% CI 1,04–1,8) [51]. В исследовании Akaoka M. было отмечено значимое (р = 0,04) увеличение риска одногодичного прогрессирования при высоком соотношении уровня С-пептида к альбумину [23].

Помимо вышеперечисленных факторов, более молодой возраст и наличие цирроза могут негативно сказаться на прогнозе [2, 4]. Вторичный анализ результатов исследования BILCAP выявил, что у женщин, оперированных по поводу билиарного рака, риск смерти ниже, HR 0,78; 95% CI 0,61–0,99 [52]. Послеоперационные осложнения также могут негативно влиять на онкологические результаты. Как показало исследование Endo Y., развитие осложнений ≥3А степени по классификации Clavien — Dindo (23,1% случаев) было независимым фактором, ухудшающим ОВ (HR 2,91; 95% CI 1,45–5,82; p = 0,003) и БРВ (HR 2,42; 95% CI: 1,28–4,56; p = 0,007). Важно отметить, что это влияние было статистически значимым только в подгруппе пациентов с изначально благоприятным прогнозом, что подчеркивает значимость минимизации хирургической травмы именно у этой категории больных [53].

Отметим, что в нашем исследовании вышеперечисленные факторы (наличие послеоперационных осложнений III–IV степени, цирроз, пол, возраст) существенного влияния на прогноз не оказали. Осложнения III степени и выше по Clavien — Dindo (n = 25 из 170) не ухудшили ни ОВ (р = 0,266), ни БРВ (р = 0,420). Также не выявлено разницы в прогнозе в зависимости от пола, медиана ОВ достигла 35 месяцев у женщин (n = 118) и 38 у мужчин (n = 52), р = 0,629. Медиана БРВ составила 14 месяцев и у мужчин, и у женщин, р = 0,248.

Наличие выраженного, 3–4 степени фиброза (n = 14) не ухудшило ни общую (p = 0,787), ни БРВ (р = 0,540). В группе больных 65 лет и старше (n = 51) медиана ОВ составила 35 месяцев, что оказалось сопоставимо с ОВ при более молодом возрасте (n = 119, медиана ОВ 36 месяцев, р = 0,190). Отметим лишь некоторое улучшение БРВ в более старшей возрастной группе (медиана БРВ достигла 21 месяца против 13, р = 0,045), выявленное при однофакторном анализе, которое, впрочем, потеряло свое влияние на прогноз при многофакторном анализе.

Прогностические шкалы. Планирование лечения

Ряд работ показал, что наличие или сочетание факторов может быть использовано в прогностических шкалах при резектабельной ВПХК. Это в свою очередь может быть применено для выбора тактики лечения. Заслуживает внимания возможность прогнозировать исход на дооперационном этапе. В ранее цитируемой работе предложены пред- и послеоперационная шкалы, которые позволили прогнозировать уровень рецидивирования в первые полгода после резекции. В группе высокого риска уровень развития рецидива в течение шести месяцев составил 50%. Прогностические возможности предоперационной схемы оказались сопоставимы с возможностями послеоперационной шкалы. Это позволяет рекомендовать предоперационную прогностическую шкалу к применению для отбора кандидатов на неоадъювантную терапию [4]. Аналогичную шкалу предложил Kawashima J. с соавт. для прогнозирования рецидивирования в течение 12 недель после резекции по поводу ВПХК. Коллеги отметили, что при высоком риске уровень такого молниеносного прогрессирования после формально курабельной резекции может достигать 27,6%, что ставит под сомнение целесообразность операции в таких группах. Если таких больных и оперировать, то только после успешной неоадъювантной терапии [2]. В другой работе Kawashima J. предложена шкала по прогнозированию уровня рецидива среди пациентов, которым выполнена радикальная резекция по поводу ВПХК I стадии [3].

Заслуживает внимания шкала, разработанная Rhee H. с соавт., которая на основании стандартного предоперационного обследования — результатов магнитно-резонансной томографии и уровне CA 19-9 — позволила прогнозировать ОВ после резекции у больных с ВПХК [39]. В рекомендациях ESMO пациентам с подозрением на отдаленные метастазы или высоким риском их выявления по данным стандартного предоперационного обследования рекомендовано рассмотреть целесообразность выполнения позитронно-эмиссионную томографию, совмещённую с компьютерной томографией [54].

Интересны результаты и предложения коллег из Китая. На основании анализа уровня СА 19-9 и НЛИ предложена простая дооперационная схема, которая коррелировала с прогнозом, а также морфологическими признаками. В группе высокого риска метастазы в ЛУ встречались в 2,5 раза чаще. Авторы предлагают применять более активный подход с назначением неоадъювантной терапии, агрессивной хирургии, более широкой лимфодиссекции и назначением адъювантного противорецидивного лечения. По мнению авторов, подобные агрессивные стратегии хирургического лечения способны улучшить прогноз у пациентов с резектабельной ВПХК высокого риска [41].

В работе BILCAP в группе intention-to-treat отмечена тенденция к снижению риска смерти на 19% при добавлении капецитабина после резекции по поводу билиарного рака, HR 0,81; 95% CI 0,63–1,04, p = 0,097, в группе per-protocol разница достигла статистической значимости, медиана ОВ достигла 51 месяца против 36 в группе наблюдения, р = 0,028. Однако подгрупповой анализ показал практически идентичные отдаленные результаты независимо от добавления капецитабина в качестве адъювантной терапии при R1 резекции, HR 0,90; 95% CI 0,63–1,29 [55]. По-видимому, этим пациентам необходим поиск новых адъювантных режимов, а больным с высоким риском R1 резекции необходимо рассматривать в качестве кандидатов на неоадъювантное лечение. Есть обнадеживающие данные о безопасности такого подхода у больных с ВПХК при наличии признаков поражения ЛУ, большом размере опухоли, множественном поражении печени, наличии сосудистой инвазии [56].

С другой стороны, есть вероятность, что у некоторых пациентов можно отказаться от проведения адъювантной терапии. Коллегами из Таиланда была предложена послеоперационная прогностическая модель у больных с резектабельным билиарным раком. Шкала работала и в основной группе, и в группе валидации. При этом авторы отметили, что у пациентов низкого риска послеоперационная терапия фторпиримидинами не только не улучшила отдаленные результаты, но и ухудшила их. И в основной группе (n = 104, HR 1,78; 95% CI 1,11–2,86, p = 0,016) и в группе валидации (n = 29, HR 3,11; 95% CI 1,06–9,17, p = 0,039) риск смерти оказался выше при добавлении фторпиримидинов в послеоперационном периоде [6].

Проведенный нами многофакторный анализ выявил следующие характеристики, которые ухудшили ОВ: поражение ЛУ (HR 1,96; 95% CI 1,27–3,04), инвазия окружающих структур (HR 1,63; 95% CI 1,07–2,47), множественное поражение печени (HR 1,51; 95% CI 1,00–2,28). При узле ВПХК, который достиг 8 см и более, отмечена тенденция в ухудшении ОВ (HR 1,45; 95% CI 0,97–2,17). Микроскопически нерадикальная резекция (HR 1,88; 95% CI 1,14–3,10) и поражение регионарных ЛУ (HR 2,37; 95% CI 1,63–3,44) значимо ухудшили безрецидивную выживаемость (БРВ). Отметим, что при наличии более одного из вышеперечисленных факторов (n = 96 из 170) прогноз также значимо ухудшился. Выявлено снижение медианы ОВ с 53 до 24 месяцев (p = 0,001) и медианы БРВ с 18 до 10 месяцев (p = 0,0005) при сравнении с отдаленными результатами в группе пациентов без негативных факторов или с одним (n = 74). Дополнительный анализ выживаемости среди пациентов (n = 96) с двумя и более негативными факторами выявил тренд в ухудшении отдаленных результатов при наличии четырех и более неблагоприятных признаков (n = 20). Медиана ОВ в этой крайне неблагоприятной группе составила 16 месяцев против 29 в группе больных с двумя-тремя признаками, n = 76, p = 0,089. Дополнительно укажем, что, несмотря на статистически незначимую разницу в ОВ между сравниваемыми группами — отмечена лишь тенденция — среди больных с четырьмя и более факторами нет шестилетней ОВ.

При изучении влияния дополнительной терапии отмечено, что в группе пациентов с одним и более негативным фактором применение неоадъювантного подхода (n = 33) позволило улучшить отдаленные результаты по сравнению с общепринятым в настоящее время лечением — резекцией печени на первом этапе с последующим добавлением адъювантной терапии капецитабином (n = 26). В этой неблагоприятной группе отмечено значимое улучшение БРВ (медиана БРВ составила 17 месяцев против 13 в группе контроля), а также тренд к увеличению ОВ (медиана ОВ 40 месяцев против 26, р = 0,066). Полученные данные позволяют применять дифференцированный подход при планировании лечебной тактики при анатомически резектабельной ВПХК. Пациентов с крупными или несколькими узлами в печени, указанием на поражение ЛУ, высоким риском выполнения R1 резекции следует рассмотреть в качестве кандидатов на предоперационную терапию [5].

Заключение

В настоящем обзоре представлены основные клинические, лабораторно-инструментальные, морфологические факторы, которые имеют влияние на прогноз у операбельных больных с ВПХК. Проведенный анализ литературы и результаты собственного исследования 170 пациентов с резектабельной ВПХК позволяют сделать несколько выводов.

В нашей работе подтвердилась высокая прогностическая значимость поражения ЛУ. Этот фактор независимо ухудшил как ОВ (HR 1,96; 95% CI 1,27–3,04; p < 0,002), так и БРВ (HR 2,37; 95% CI 1,63–3,44; p < 0,001), что согласуется с данными литературы. Также значимое негативное влияние на ОВ оказала инвазия окружающих внепеченочных структур (HR 1,63; 95% CI 1,07–2,47; p = 0,023). Множественное поражение печени (два и более узла) также ухудшило прогноз — отмечена тенденция (HR 1,51; 95% CI 1,00–2,28; p = 0,05), однако при наличии всего двух-трех узлов ОВ не отличалась от таковых при солитарном поражении (p = 0,284) — важное расхождение с частью зарубежных публикаций. Что касается R1 резекции, то она значимо ухудшила только БРВ (HR 1,88; 95% CI 1,14–3,10; p = 0,013), но не ОВ (p = 0,7), что также частично расходится с литературными данными.

С другой стороны, ряд факторов, которым в литературе придается большое значение, в нашем исследовании не показал независимой прогностической значимости. Речь идет об уровне CA 19-9 ≥100 Ед/мл, НЛИ индексе, локализации опухоли, а также о поле, возрасте, наличии цирроза, тяжелых послеоперационных осложнениях (III–IV степени по Clavien — Dindo) — во всех этих случаях p превысил 0,05.

Для повседневной клинической практики можно рекомендовать простую дооперационную оценку: количество и размер узлов ВПХК в печени, а также признаки поражения ЛУ и признаки инвазии опухоли по данным лучевых методов исследования и прогностическую оценку вероятности выполнения R1 резекции.

Наиболее сильным интегральным предиктором неблагоприятного прогноза оказалось само сочетание негативных признаков. У пациентов с двумя и более факторами (из числа подтвержденных) медиана ОВ снизилась с 53 до 24 месяцев (p = 0,001), а БРВ — с 18 до 10 месяцев (p = 0,0005). При четырех и более факторах отмечена пятилетняя ОВ, но шестилетняя выживаемость уже отсутствовала.

С практической точки зрения полученные результаты позволяют предложить следующий подход. Пациентов с двумя и более неблагоприятными факторами целесообразно рассматривать как кандидатов на неоадъювантную терапию — в нашем исследовании такой подход ассоциировался с улучшением БРВ (17 против 13 месяцев, p < 0,05) и тенденцией к увеличению общей выживаемости (40 против 26 месяцев, p = 0,066). В то же время даже крайне неблагоприятные факторы не должны становиться абсолютным противопоказанием к резекции: при инвазии окружающих структур пятилетняя ОВ достигла 30,5%, при множественном поражении печени — 25,7%.

Следует подчеркнуть, что прогноз при резектабельной ВПХК определяется не отдельными признаками, а их сочетанием. Индивидуальное планирование лечения с учетом интегральной оценки риска прогрессирования и смерти является перспективным направлением улучшения результатов.

 Этическое заявление

Исследование выполнено в соответствии со стандартами Хельсинкской декларации.

 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

  1. Hu H.S., Zhao H., Cai J.Q. The role of lymph node dissection and a new N-staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma: a study from the SEER database // J. Int. Med. Res. — 2021. — V. 49 (6). 3000605211012209. DOI: 10.1177/03000605211012209
  2. Kawashima J., Endo Y., Woldesenbet S., Moazzam Z., Lima H., Alaimo L. et al. “Biological R2” resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: identification of patients at risk for poor oncologic outcomes after curative-intent resection // HPB (Oxford). — 2025. — V. 27 (5). — P. 619–629. DOI: 10.1016/j.hpb.2025.01.006
  3. Kawashima J., Sahara K., Shen F., Tsilimigras D.I., Endo Y., Abbott D.E. et al. Predicting risk of recurrence after resection of stage I intrahepatic cholangiocarcinoma // J. Gastrointest. Surg. — 2024. — V. 28 (1). — P. 18–25. DOI: 10.1007/s11605-023-05870-y
  4. Tsilimigras D.I., Sahara K., Wu L., Moris D., Hyer J.M., Bagante F. et al. Very early recurrence after liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: considering alternative treatment approaches // JAMA Surg. — 2020. — V. 155 (9). — P. 823–831. DOI: 10.1001/jamasurg.2020.1973
  5. Поляков А.Н., Патютко Ю.И., Гранов Д.А. и др. Факторы прогноза и роль предоперационной терапии при резектабельной внутрипеченочной холангиокарциноме // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. — 2025. — № — С. 5–13. DOI: 10.17116/hirurgia20250115
  6. Juengsamarn J., Sookthon C., Jeerapradit K., Chantranuwatana P., Siwachat S., Lapisatepun W. et al. Predictive MINT pathologic risk score for adjuvant chemotherapy in resected cholangiocarcinoma: a propensity score-matched multicenter study in Thailand // JCO Glob. Oncol. — 2024. — V. 10. e2400286. DOI: 10.1200/GO.24.00286
  7. Conci S., Ruzzenente A., Viganò L., Bertuzzo F., Bagante F., Pinna A.D. et al. Patterns of distribution of hepatic nodules (single, satellites or multifocal) in intrahepatic cholangiocarcinoma: prognostic impact after surgery // Ann. Surg. Oncol. — 2018. — V. 25 (12). — P. 3719–3727. DOI: 10.1245/s10434-018-6669-1
  8. Nevermann N., Bode J., Vischer M., Nitschke P., Müller L., Seif A. et al. A surgical strategy for intrahepatic cholangiocarcinoma — the hilar first concept // Langenbecks Arch. Surg. — 2023. — V. 408 (1). — P. 296. DOI: 10.1007/s00423-023-03023-y
  9. Endo Y., Sasaki K., Moazzam Z., Lima H., Alaimo L., Shebrain S. et al. Higher tumor burden status dictates the impact of surgical margin status on overall survival in patients undergoing resection of intrahepatic cholangiocarcinoma // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — V. 30 (4). — P. 2023–2032. DOI: 10.1245/s10434-022-12803-7
  10. Franssen S., Soares K.C., Jolissaint J.S., Coit D., Berman R., Covey A. et al. Comparison of hepatic arterial infusion pump chemotherapy vs resection for patients with multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma // JAMA Surg. — 2022. — V. 157 (7). — P. 590–596. DOI: 10.1001/jamasurg.2022.1298
  11. Wright G.P., Perkins S., Jones H., Zureikat A.H., Marsh J.W., Tsung A. et al. Surgical resection does not improve survival in multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma: a comparison of surgical resection with intra-arterial therapies // Ann. Surg. Oncol. — 2018. — V. 25 (1). — P. 83–90. DOI: 10.1245/s10434-017-6110-1
  12. Wei T., Ma Z.J., Guo S., Yang X.Y., Li C., Liu R. et al. Satellite lesions versus intrahepatic metastasis in multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma: Prognostic impact and genomic profiling // Hepatology. — 2025. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001594
  13. Lamarca A., Santos-Laso Á., Utpatel K., La Casta A., Pihlak R., Alcaide L.M. et al. Liver metastases of intrahepatic cholangiocarcinoma: implications for an updated staging system // Hepatology. — 2021. — V. 73 (6). — P. 2311–2325. DOI: 10.1002/hep.31598
  14. Kang S.H., Hwang S., Lee Y.J., Kim K.J., Ahn C.S., Moon D.B. et al. Prognostic comparison of the 7th and 8th editions of the American Joint Committee on Cancer staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma // J. Hepatobiliary Pancreat. Sci. — 2018. — V. 25 (4). — P. 240–248. DOI: 10.1002/jhbp.543
  15. Spolverato G., Bagante F., Weiss M., Alexandrescu S., Marques H.P., Aldrighetti L. et al. Comparative performances of the 7th and the 8th editions of the American Joint Committee on Cancer staging systems for intrahepatic cholangiocarcinoma // J. Surg. Oncol. — 2017. — V. 115 (6). — P. 696–703. DOI: 10.1002/jso.24569
  16. Lee A.J., Chun Y.S. Intrahepatic cholangiocarcinoma: the AJCC/UICC 8th edition updates // Chin. Clin. Oncol. — 2018. — V. 7 (5). — P. 52. DOI: 10.21037/cco.2018.07.03
  17. Benson A.B., D’Angelica M.I., Abrams T.A., Abbott D.E., Ahmed A., Anaya D.A. et al. Biliary Tract cancers, version 2.2025, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Natl. Compr. Canc. Netw. — 2025. — V. 23 (9). — P. 403–418. DOI: 10.6004/jnccn.2025.0042
  18. Jansson H., Villard C., Nooijen L.E., Ghorbani P., Erdmann J.I., Sparrelid E. Prognostic influence of multiple hepatic lesions in resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis // Eur. J. Surg. Oncol. — 2023. — V. 49 (4). — P. 688–699. DOI: 10.1016/j.ejso.2023.01.006
  19. Li J., Moustafa M., Linecker M., Lurje G., Capobianco I., Baumgart J. et al. ALPPS for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: did aggressive surgery lead to the oncological benefit? An International Multi-center Study // Ann. Surg. Oncol. — 2020. — V. 27 (5). — P. 1372–1384. DOI: 10.1245/s10434-019-08192-z
  20. Andzelytė A., Tveragaitė I., Ignatavicius P. Surgery for multifocal intrahepatic cholangiocarcinoma // Dig. Surg. — 2025. — V. 42 (6). — P. 290–300. DOI: 10.1159/000548043
  21. Poultsides G.A., Zhu A.X., Choti M.A., Pawlik T.M. Intrahepatic cholangiocarcinoma. In: Amin M.B., Edge S.B., Greene F.L., Byrd D.R., Brookland R.K., Washington M.K. et al., editors. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer, 2017. P. 295–302.
  22. Lu J., Li B., Li F.Y., Ye H., Xiong X.Z., Cheng N.S. Long-term outcome and prognostic factors of intrahepatic cholangiocarcinoma involving the hepatic hilus versus hilar cholangiocarcinoma after curative-intent resection: Should they be recognized as perihilar cholangiocarcinoma or differentiated? // Eur. J. Surg. Oncol. — 2019. — V. 45 (11). — P. 2173–2179. DOI: 10.1016/j.ejso.2019.06.014
  23. Akaoka M., Haruki K., Furukawa K., Tanaka Y., Taniai T., Yanaga K. Analysis of preoperative risk factors for early recurrence in patients after hepatic resection for intrahepatic cholangiocarcinoma // Am. Surg. — 2024. — V. 90 (6). — P. 1148–1155. DOI: 10.1177/00031348241227173
  24. Conci S., Viganò L., Ercolani G., Fiorentini G., Ruzzenente A., Bagante F. et al. Outcomes of vascular resection associated with curative intent hepatectomy for intrahepatic cholangiocarcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. — 2020. — V. 46 (9). — P. 1727–1733. DOI: 10.1016/j.ejso.2020.04.007
  25. Wong M., Kim J., George B., Thomas M., Barbas A. Downstaging locally advanced cholangiocarcinoma pre-liver transplantation: a prospective pilot study // J. Surg. Res. — 2019. — V. 242. — P. 23–30. DOI: 10.1016/j.jss.2019.04.023
  26. Kawashima J., Endo Y., Woldesenbet S., Moazzam Z., Lima H., Alaimo L. et al. The influence of tumor burden score and lymph node metastasis on the survival benefit of adjuvant chemotherapy in intrahepatic cholangiocarcinoma // Ann. Surg. Oncol. — 2025. — V. 32 (6). — P. 4341–4351. DOI: 10.1245/s10434-025-17013-5
  27. Yoshino J., Nara S., Yokoyama M., Iguchi T., Mihara Y., Kato Y. et al. Prognostic impact of lymph node dissection in intrahepatic cholangiocarcinoma: a propensity score analysis // Langenbecks Arch. Surg. — 2025. — V. 410 (1). — P. 3. DOI: 10.1007/s00423-024-03564-w
  28. Zhu J., Liu C., Li H., Huang D., Tang H., Wang Y. et al. Adequate lymph node dissection is essential for accurate nodal staging in intrahepatic cholangiocarcinoma: A population-based study // Cancer Med. — 2023. — V. 12 (2). — P. 1403–1415. DOI: 10.1002/cam4.5620
  29. Zhang X.F., Xue F., Dong D.H., Lopez-Aguiar A.G., Poultsides G., Rocha F. et al. Number and station of lymph node metastasis after curative-intent resection of intrahepatic cholangiocarcinoma impact prognosis // Ann. Surg. — 2021. — V. 274 (6). — P. e1187–e1195. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003788
  30. Bartsch F., Baumgart J., Hoppe-Lotichius M., Kaczirek K., Schmelzle M., Lang H. et al. Visceral infiltration of intrahepatic cholangiocarcinoma is most prognostic after curative resection — Retrospective cohort study of 102 consecutive liver resections from a single center // Int. J. Surg. — 2018. — V. 55. — P. 193–200. DOI: 10.1016/j.ijsu.2018.05.027
  31. Alaimo L., Moazzam Z., Lima H., Endo Y., Ratti F., Cipriani F. et al. Impact of staging concordance and downstaging after neoadjuvant therapy on survival following resection of intrahepatic cholangiocarcinoma: a bayesian analysis // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — V. 30 (13). — P. 8096–8105. DOI: 10.1245/s10434-023-14186-9
  32. Torzilli G., Viganò L., Fontana A., Procopio F., Cimino M., Costa G. et al. Oncological outcome of R1 vascular margin for mass-forming cholangiocarcinoma. A single center observational cohort analysis // HPB (Oxford). — 2020. — V. 22 (4). — P. 570–577. DOI: 10.1016/j.hpb.2019.08.015
  33. Mabilia A., Mazzotta A.D., Robin F., Vibert E., Cherqui D., Salloum C. et al. R1 vascular or parenchymal margins: what is the impact after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma? // Cancers (Basel). — 2022. — V. 14 (20). — P. 5151. DOI: 10.3390/cancers14205151
  34. Zhang X.F., Xue F., Weiss M., Aldrighetti L., Poultsides G.A., Bauer T.W. et al. Lymph node examination and patterns of nodal metastasis among patients with left- versus right-sided intrahepatic cholangiocarcinoma after major curative-intent resection // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — V. 30 (3). — P. 1424–1433. DOI: 10.1245/s10434-022-12797-2
  35. Kosaka H., Kaibori M., Matsui K., Ishizaki M., Matsushima H., Sekimoto M. Investigation of a tumor location-specific therapeutic strategy for intrahepatic cholangiocarcinoma // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2021. — V. 22 (5). — P. 1485–1492. DOI: 10.31557/APJCP.2021.22.5.1485
  36. Endo Y., Moazzam Z., Lima H., Alaimo L., Shebrain S., Munir M. et al. The impact of tumor location on the value of lymphadenectomy for intrahepatic cholangiocarcinoma // HPB (Oxford). — 2023. — V. 25 (6). — P. 650–658. DOI: 10.1016/j.hpb.2023.02.013
  37. Lee W., Jeong C.Y., Jang J.Y., Kim S.H., Kwon O.J., Park H.J. et al. Clinical implication of tumor site in terms of node metastasis for intrahepatic cholangiocarcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. — 2020. — V. 46 (5). — P. 832–838. DOI: 10.1016/j.ejso.2019.12.003
  38. Yamada T., Nakanishi Y., Okamura K., Tsuchikawa T., Nakamura T., Noji T. et al. Impact of serum carbohydrate antigen 19-9 level on prognosis and prediction of lymph node metastasis in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — V. 33 (9). — P. 1626–1633. DOI: 10.1111/jgh.14124
  39. Rhee H., Choi S.H., Park J.H., Kim D.Y., Kim M.J., Park Y.S. et al. Preoperative magnetic resonance imaging-based prognostic model for mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma // Liver Int. — 2022. — V. 42 (4). — P. 930–941. DOI: 10.1111/liv.15196
  40. Jaklitsch M., Petrowsky H. The power to predict with biomarkers: carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) and carcinoembryonic antigen (CEA) serum markers in intrahepatic cholangiocarcinoma // Transl. Gastroenterol. Hepatol. — 2019. — V. 4. — P. 23. DOI: 10.21037/tgh.2019.03.06
  41. Bai S., Shi X., Dai Y., Xu Z., Xu Y., Zhang B., He Y. The preoperative scoring system combining neutrophil/lymphocyte ratio and CA19-9 predicts the long-term prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma patients undergoing curative liver resection // BMC Cancer. — 2024. — V. 24 (1). — P. 1106. DOI: 10.1186/s12885-024-12819-0
  42. Loosen S.H., Roderburg C., Kauertz K.L., Koch A., Luedde T., Trautwein C. et al. CEA but not CA19-9 is an independent prognostic factor in patients undergoing resection of cholangiocarcinoma // Sci. Rep. — 2017. — V. 7 (1). — P. 16975. DOI: 10.1038/s41598-017-17175-7
  43. Caringi S., Delvecchio A., Casella A., Corcioni B., de Pace V., Dondossola D., Ercolani G. Hot topics in the surgical treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: a narrative review of current managements // Cancers (Basel). — 2025. — V. 17 (19). — P. 3127. DOI: 10.3390/cancers17193127
  44. Liu D., Heij L.R., Czigany Z., Dahl E., Lang S.A., Ulmer T.F. et al. The prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis // Sci. Rep. — 2022. — V. 12 (1). 12691. DOI: 10.1038/s41598-022-16727-w
  45. Schindler A., Denecke T., Seehofer D., van Bömmel F., Berg T. Intrahepatic cholangiocarcinoma as a unique subtype: key updates from current guidelines // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2025. — V. 151 (12). — P. 305. DOI: 10.1007/s00432-025-06342-3
  46. Ma B., Meng H., Tian Y., Wang Z., Xu Y., Liu X. et al. Distinct clinical and prognostic implication of IDH1/2 mutation and other most frequent mutations in large duct and small duct subtypes of intrahepatic cholangiocarcinoma // BMC Cancer. — 2020. — V. 20 (1). — P. 318. DOI: 10.1186/s12885-020-06804-6
  47. Ефанов М.Г., Карнаухов Н.С., Брицкая Н.Н. и др. Внутрипеченочная холангиокарцинома: влияние гистологического подтипа на выживаемость // Анналы хирургической гепатологии. — 2025. — Т. 30, № 1.— С. 31–38. DOI: 16931/1995-5464.2025-1-31-38
  48. Kinzler M.N., Schulze F., Bankov K., Worm K., Wild P.J., Roessler S. et al. Impact of small duct and large duct type on survival in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma: results from a German tertiary center // Pathol. Res. Pract. — 2022. — V. 238. 154126. DOI: 10.1016/j.prp.2022.154126
  49. Gerber T.S., Müller L., Bartsch F., Tripke V., Heinrich S., Mittler J. et al. Integrative analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma subtypes for improved patient stratification: clinical, pathological, and radiological considerations // Cancers (Basel). — 2022. — V. 14 (13). P. 3156. DOI: 10.3390/cancers14133156
  50. Omouri-Kharashtomi M., Dalvand H., Shafaghi A., Ziaee S., Ahmadizar F., Majidi Z. et al. Prognostic value of albumin-bilirubin grade in patients with cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis // BMC Gastroenterol. — 2025. — V. 25 (1). — P. 13. DOI: 10.1186/s12876-024-03498-1
  51. Tsilimigras D.I., Hyer J.M., Moris D., Sahara K., Bagante F., Ratti F. et al. Prognostic utility of albumin-bilirubin grade for short- and long-term outcomes following hepatic resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: A multi-institutional analysis of 706 patients // J. Surg. Oncol. — 2019. — V. 120 (2). — P. 206–213. DOI: 10.1002/jso.25486
  52. Bridgewater J., Fletcher P., Palmer D.H., Malik H.Z., Prasad R., Mirza D. et al. Long-term outcomes and exploratory analyses of the randomized phase III BILCAP study // J. Clin. Oncol. — 2022. — V. 40 (18). — P. 2048–2057. DOI: 10.1200/JCO.21.02568
  53. Endo Y., Moazzam Z., Woldesenbet S., Lima H.A., Alaimo L., Munir M.M. et al. Predictors and prognostic significance of postoperative complications for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma // World J. Surg. — 2023. — V. 47 (7). — P. 1792–1800. DOI: 10.1007/s00268-023-06974-x
  54. Vogel A., Bridgewater J., Edeline J., Kelley R.K., Klümpen H.J., Malka D. et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. — 2023. — V. 34 (2). — P. 127–140. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.506
  55. Primrose J.N., Fox R.P., Palmer D.H., Malik H.Z., Prasad R., Mirza D. et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study // Lancet Oncol. — 2019. — V. 20 (5). — P. 663–673. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X
  56. Maithel S.K., Keilson J.M., Cao H.S.T., Kooby D.A., Steve J., Beckman M.J. et al. NEO-GAP: a single-arm, phase II feasibility trial of neoadjuvant gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel for resectable, high-risk intrahepatic cholangiocarcinoma // Ann. Surg. Oncol. — 2023. — V. 30 (11). — P. 6558–6566. DOI: 10.1245/s10434-023-13809-5