МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ПРОГНОЗА НЕОПЛАЗИЙ ВУЛЬВЫ: ОТ АУТОИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ К ОПУХОЛЕВОЙ ИНВАЗИИ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

 Д.А. Коротин1, В.Н. Журман2, 3, Л.С. Матюшкина3

1ООО «Примамед+», Владивосток

2ГБУЗ «Приморский краевой онкологический диспансер», Владивосток

3Тихоокеанский государственный медицинский университет МЗ РФ, Владивосток

Коротин Д.А. — врач-онколог ООО «Примамед+»

690000, г. Владивосток, ул. Проспект столетия, 103, тел.: +7-904-629-48-66, е-mail: korotind@mail.ru, ORCID ID: 0009-0005-0082-2594

Реферат. Лейкоплакия вульвы может считаться патологическим состоянием кожи вульвы и предиктором ее перерождения в злокачественную опухоль. В силу редкости как лейкоплакии, так и рака вульвы в клинической практике недостаточно сведений о патогенезе этих заболеваний, в особенности со стороны иммунного реагирования на их развитие. Это, в свою очередь, затрудняет поиск терапевтических стратегий лечения, основанных на ингибировании иммунных контрольных точек и биологических персонифицированных методов.

Цель исследования — актуализировать современные сведения о иммунологических теориях этиологии лейкоплакии и рака вульвы.

Материал и методы. Материалом исследования являлись современные научные публикации по теме обзора. Методами исследования в работе являлся аналитический метод, метод систематизации данных. Глубина изучения литературы составила 25 лет (с 2000 по 2025 гг.), с акцентом на более свежие источники; всего изучены 43 источника.

Результаты. В работе приведены наиболее актуальные исследования иммунологического реагирования организма на развитие лейкоплакии и рака вульвы.

Заключение. Отмечено, что иммунологическая теория рака вульвы не разработана, состояние иммунной системы влияет на течение заболевания. При заболеваниях вульвы отмечается снижение ответа на специфические и неспецифические митогены, изменение реакции лимфоцитов на иммуномодуляторы и снижение естественной резистентности активности натуральных киллеров. Для рака вульвы характерен количественный и качественный иммунодефицит, степень которого имеет особенности для каждой стадии заболевания. Исходя из этого, следует отметить, что иммунопатогенез лейкоплакии и рака вульвы — направление, которое необходимо изучать, поскольку иммунотерапия может быть перспективным методом лечения и влияние этой терапии на плоскоклеточную карциному и меланому вульвы было изучено в ходе небольших отрывочных исследований.

Ключевые слова: вульва, лейкоплакия, рак вульвы, иммунопатогенез

 Введение

Этиопатогенез предопухолевых и злокачественных заболеваний вульвы представляет собой сложную мультифакторную систему, в которой ключевую роль играют иммунологические, генетические и инфекционные механизмы [1, 2]. Особое место в структуре патологии занимает лейкоплакия вульвы, развитие которой сегодня объясняется мультифакторной концепцией [3]. Одной из ведущих теорий является аутоиммунная природа заболевания, подтвержденная достоверным двукратным повышением титров аутоантител у больных лейкоплакией и склеротическим лихенем по сравнению со здоровым контролем [4, 5].

Иммунопатологический профиль лейкоплакии характеризуется специфическим цитокиновым дисбалансом, варьирующим в зависимости от клинического варианта. Так, атрофические изменения сопровождаются ростом уровня IL-23 при снижении TNFα, в то время как при выраженном склеротическом лихене наблюдается максимальная концентрация IL-20, IL-23, TNFα и IFNγ на фоне минимального содержания противовоспалительного IL-10 [6]. Несмотря на очевидность системной аутоиммунной дисфункции, точные молекулярные механизмы инициации процесса остаются предметом дискуссий, а в современной литературе до сих пор отсутствует единая моноаутоиммунологическая концепция [6, 7].

Прогрессирование дистрофических процессов в плоскоклеточную карциному вульвы сопровождается значительным угнетением клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Отмечается не только количественное снижение Т-лимфоцитов в периферической крови, но и депрессия их функциональной активности под воздействием блокирующих факторов [8]. Опухолевое микроокружение при плоскоклеточном раке характеризуется активной инфильтрацией макрофагами типа M2, регуляторными Т-клетками и CD8+ Т-лимфоцитами [6, 9].

Современная классификация плоскоклеточного рака вульвы базируется на ВПЧ-статусе и мутационном профиле гена ТР53, что имеет критическое прогностическое значение. Установлено, что ВПЧ-ассоциированные опухоли наиболее активно инфильтрированы лимфоцитами (TIL), что, несмотря на наличие механизмов иммунной резистентности, обеспечивает более высокую общую выживаемость (до 83%) [10–12].

В то же время ВПЧ-негативные опухоли с мутацией TP53 демонстрируют наихудший прогноз (выживаемость до 48%) и минимальную степень иммунной инфильтрации (около 40%) [10]. Различия в степени инфильтрации между подтипами позволяют рассматривать Т-клеточную инфильтрацию не только как прогностический маркер, но и как потенциальную мишень для модуляции агрессивности схем лечения [11–14]. Особую сложность в клинической практике представляют редкие и агрессивные формы неоплазий, такие как вульвовагинальная меланома. Исследования 2025 г. (Jang C.S. и соавт.) указывают на важную прогностическую роль экспрессии PD-L1 и CD117 в сочетании с оценкой TIL при данном подтипе. Выявлено, что положительная экспрессия PD-L1 коррелирует с поздними стадиями заболевания, лимфоваскулярной инвазией и отсутствием активной иммунной инфильтрации, что значительно снижает показатели трехлетней выживаемости без прогрессирования (18 против 48% при PD-L1-негативных опухолях) [15–24].

Таким образом, комплексное изучение молекулярно-биологических маркеров и состава опухолевого микроокружения является необходимым условием для стратификации рисков и разработки персонализированных стратегий терапии заболеваний вульвы.

Цель исследования — актуализировать современные сведения о иммунологических теориях этиологии лейкоплакии и рака вульвы.

Материал и методы

Материалом исследований являлись современные научные публикации по теме обзора, опубликованные в общедоступных медицинских информационных базах научных работ: Pubmed.gov, Medline, Google Scholar, frontiersin.org, biomedcentral.com, cyberleninka.ru, elibrary.ru и других ресурсах. Методами исследования в работе являлись аналитический метод, метод систематизации данных. Глубина изучения литературы составила 25 лет (с 2000 по 2025 гг.), с акцентом на более свежие источники; всего изучены 43 источника.

Результаты и обсуждение

Развитие лейкоплакии вульвы объясняется мультифакторной концепцией, включающей аутоиммунные, инфекционные, гормональные и генетические факторы. Аутоиммунная природа лейкоплакии подтверждается достоверным двукратным повышением значений разведений титров аутоантител в группе больных склеротическим лихенем и лейкоплакией вульвы по сравнению с контрольной группой [24]. При атрофических вариантах слизистой вульвы наблюдается увеличение содержания в плазме IL-23 со снижением TNFα, при склероатрофическом — увеличение IL-20, IL-23 и IFNγ, при склеротическом лихене с выраженными склеротическими признаками фиксируется максимальное содержание IL-20, IL-23, TNFα, IFNγ и минимальный уровень IL-10 [25]. Изменения в иммунной системе могут способствовать развитию воспалительных процессов и повышенной проницаемости тканей, что приводит к развитию лейкоплакии вульвы, при которой развивается аутоиммунная дисфункция организма, однако точные иммунопатологические механизмы возникновения лейкоплакии вульвы до конца не изучены. Заболевание может развиваться вследствие воздействия нескольких факторов одновременно. В литературе не встретилось четких указаний на развитие в научной среде моноаутоиммунологической концепции лейкоплакии.

При плоскоклеточной карциноме вульвы с точки зрения иммунопатологии отмечается значительное ослабление клеток опосредованного и гуморального иммунитета. Это проявляется в уменьшении количества Т-лимфоцитов в периферической крови, снижении их функциональной активности, а также в появлении факторов, вызывающих блокирование эффекторных Т-клеток. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе различных подтипов ВПЧ-ассоциированного рака кожи, изучены недостаточно, отчасти из-за редкости этого заболевания [26].

Опухолевое микроокружение плоскоклеточного рака вульвы часто инфильтрировано макрофагами M2, регуляторными Т-клетками и CD8+-Т-клетками [27]. Кроме того, ВПЧ-положительные опухоли обогащены инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL, от англ. tumor-infiltrating lymphocytes). Исследования показали, что эти опухоли используют механизмы для обеспечения иммунной резистентности и уклонения от иммунного ответа [28]. При этом общая выживаемость больных с плоскоклеточной карциномой вульвы, ВПЧ-ассоциированной, выше (до 83%), чем у больных ВПЧ-негативным/p53-диким типом (до 64%) и у больных ВПЧ-негативным с мутацией гена ТP53 (до 48%) [29, 30]. Онкогенез плоскоклеточной карциномы вульвы, ВПЧ-негативная/p53-дикий тип могут быть связаны с мутациями генов NOTCH1 и HRAS [31].

Между указанными тремя подтипами плоскоклеточных карцином вульвы сильно варьирует и доля инфильтрированных опухолей. Инфильтрируется 78% плоскоклеточных карцином ВПЧ-ассоциированных, 60% ВПЧ-негативным/p53-диким типом и 40% ВПЧ-отрицательных опухолей с мутацией TP53 [29–31]. Это позволяет предположить, что при высокой степени инфильтрации плоскоклеточной карциномы вульвы, ВПЧ-ассоциированной, Т-клетки можно использовать для индукции иммунного ответа против опухолевых клеток и, возможно, для снижения интенсивности (агрессивности) применяемых схем лечения.

В исследовании Jang C.S. с соавт. (2025) было изучено прогностическое значение экспрессии PD-L1, TIL и экспрессии CD117 у больных с вульвовагинальной меланомой (наиболее редкий и агрессивный подтип ЗНО вульвы). Этот подтип ЗНО вульвы при наличии мутаций гена KIT (ген, кодирующий рецептор тирозинкиназы CD117) связан с неблагоприятным клиническим прогнозом. У 70% из 47 пациентов заболевание было на поздней стадии (III–IV), экспрессия PD-L1 была выявлена у 22 пациентов (47%), а активная инфильтрация TIL наблюдалась у 12 пациентов (26%). Положительная реакция на PD-L1 коррелировала с поздней стадией заболевания (p = 0,002), отсутствием активной инфильтрации TIL (p = 0,003) и лимфоваскулярной инвазией (p = 0,047). Выживаемость без прогрессирования заболевания была значительно выше при PD-L1-негативных опухолях (3-летняя выживаемость без прогрессирования: 48 против 18% (PD-L1-поожительные опухоли), p = 0,008) и при опухолях с выраженной инфильтрацией TIL (выживаемость без прогрессирования заболевания в течение 3 лет: 67 против 21%, p = 0,003). Комбинированная стратификация выявила PD-L1-негативные/оживленные опухоли TIL как наиболее благоприятную подгруппу, в то время как PD-L1-позитивные / небыстрые / отсутствующие TIL опухоли демонстрировали наихудший прогноз (p < 0,001). При многофакторном анализе независимыми прогностическими факторами остались экспрессия PD-L1 (относительные шансы (ОШ) 1,68, 95% ДИ 1,10–2,55, p = 0,015), статус TIL (ОШ 0,62, 95% ДИ 0,43–0,89, p = 0,012) и стадия заболевания (ОШ 1,85, 95% ДИ 1,22–2,81, p = 0,004). Кроме того, в 30% опухолей (n = 14) наблюдалась положительная реакция на CD117, хотя при многофакторном анализе его прогностическая значимость не сохранилась. Тем самым исследование показало, что экспрессия PD-L1 и плотность TIL являются независимыми прогностическими факторами при вульвовагинальной меланоме, что указывает на их потенциальную полезность для стратификации риска и принятия терапевтических решений [32].

В исследовании Muntinga C.L.P. с соавт. (2025) у больных плоскоклеточной карциномой вульвы обнаружено большее количество внутриэпителиальных CD3+CD8-(CD4+) Т-хелперов, CD4+FoxP3+ регуляторных Т-клеток и CD14+ воспалительных миелоидных клеток, а также меньшее количество внутриэпителиальных CD33+ незрелых клеток по сравнению с другими группами ответа на имиквимод. В очагах поражения у больных с быстрым полным ответом на имиквимод наблюдалась положительная корреляция между количеством CD4+, CD8+ Т-клеток и CD14+ воспалительных миелоидных клеток, инфильтрирующих строму и эпителий, что свидетельствует о скоординированном иммунном ответе. У больных с медленным полным ответом на имиквимод наблюдалась повышенная интраэпителиальная инфильтрация недавно активированными CD4+PD1+ Т-клетками (р < 0,05), но наблюдалась и более низкая инфильтрация CD14+ и CD68+ миелоидными клетками по сравнению с группой быстрого полного ответа. Это позволило предположить, что указанные клетки можно использовать в качестве биомаркеров для прогнозирования эффективности лечения, а также для сокращения или увеличения продолжительности лечения имиквимодом [33, 34].

В исследовании Abdulrahman Z. с соавт. (2024) уточнена взаимосвязь плотности инфильтрации опухоли при плоскоклеточной карциноме вульвы ВПЧ-ассоциированной эпителиальными моноцитами в зависимости от молекулярного подтипа ВПЧ. Относительно сильная инфильтрация эпителиальными моноцитами (HLADR–CD11c–CD14+CD68–CD163–CD33–) была прогностическим фактором лучше общей выживаемости, независимо от инфильтрации Т-клетками, стадии заболевания или молекулярного подтипа. 5-летняя общая выживаемость была более 90% при высоком уровне одного из прогностических факторов по сравнению с 40% при низком уровне обоих (р < 0,001) [35].

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание биопсийного материала может быть использовано для уточнения гистологического и генетического варианта плоскоклеточной карциномы вульвы. Ген INI1 (SMARCB1/BAF47/SNF5) входит в состав комплекса Switch / sucrose nonfermentable (SWI/SNF), который участвует в ремоделировании хроматина и транскрипции ДНК. Двуаллельная инактивация этого гена приводит к потере продукта гена, который в норме экспрессируется во всех тканях человека. Данная потеря выявляется с помощью INI-1 [36]. Потеря экспрессии INI-1 может быть частичной или полной и наблюдается при множестве новообразований [37]. Новообразования мягких тканей с потерей SMARCB1/INI-1 обычно характеризуются наличием эпителиоидной / рабдоидной морфологии, при обнаружении таких случаев применяется агрессивный план лечения [38].

ЗНО вульвы с дефицитом INI-1 встречаются редко. В эту подгруппу чаще всего входит эпителиоидная саркома проксимального типа, за которой следует муцинозная эпителиома, а затем недавно описанные новообразования, такие как миоэпителиоматозная опухоль вульвы (MELTVR) и миксоэпителиоидная опухоль с хордоидными признаками (METC). В отличие от других опухолей с дефицитом INI-1, эти новообразования протекают вяло или со средней интенсивностью и требуют точной диагностики для оптимального ведения больных [38].

Данные об эффективности химиотерапии при рецидивирующей плоскоклеточной карциноме вульвы крайне ограничены, как и доступные варианты лечения. В последнее время иммунотерапия стала важным дополнением к лечению плоскоклеточной карциномы вульвы на поздних стадиях и при прогрессировании [16, 23].

Об изменениях аутоиммунного профиля состояния организма, проявляющихся практически двукратным увеличением уровня циркулирующих аутоантител в организме больных с дистрофическими неопухолевыми заболеваниями вульвы, были опубликованы статьи начала 2000-х гг. зарубежом, в которых показано, что атрофические процессы вульвы не вызваны Т-клеточным ответом, отсутствие клеток CD19 и CD21 исключает локальную выработку аутоантител, тем самым Scrimin F. с соавт. (2000) не подтвердили аутоиммунный патогенез склероатрофического лихена вульвы и объяснили отсутствие эффекта системного глюкокортикоида при атрофии слизистой вульвы [37]. В 2009–2010 гг. попытки объяснить предраковые состояния вульвы предпринимались отечественными клиницистами [34, 35].

Цисплатин считается лучшим радиосенсибилизирующим агентом для больных местно-распространенным раком вульвы. Карбоплатин рекомендуется в качестве радиосенсибилизирующего агента, если больной противопоказан цисплатин. Для пациенток с неоперабельным раком вульвы предпочтительным методом лечения является комбинированная химиолучевая терапия [36].

Цемиплимаб — ингибитор иммунных контрольных точек, в частности блокатор рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1). Препарат одобрен для применения у больных местно-распространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (ПКК), которым не показана радикальная операция или радикальное облучение. Этот препарат также показал хорошие результаты лечения местно-распространенного и метастатического плоскоклеточного рака вульвы у больных, которым не показана радикальная операция или химиолучевая терапия [14, 38]. Несмотря на то, что таких исследований немного, цемиплимаб включен в рекомендации по лечению распространенного или метастатического заболевания вульвы [16, 23] зарубежом. По состоянию на январь 2023 г. препарат цемиплимаб не был зарегистрирован для применения в России.

Заключение

На основании проведенного анализа отмечено, что иммунологическая теория злокачественных новообразований вульвы не разработана, однако изучение лейкоплакии и плоскоклеточной карциномы вульвы предполагает, что состояние иммунной системы влияет на течение заболевания. Ослабление клеток опосредованного и гуморального иммунитета проявляется в уменьшении количества Т-лимфоцитов в периферической крови, снижении их функциональной активности, а также в появлении факторов, вызывающих блокирование эффекторных Т-клеток. При заболеваниях вульвы отмечается снижение ответа на специфические и неспецифические митогены, снижение уровня тимического сывороточного фактора, изменение реакции лимфоцитов на иммуномодуляторы и снижение естественной резистентности активности натуральных киллеров. Для плоскоклеточной карциномы вульвы характерен количественный и качественный иммунодефицит, степень которого имеет особенности для каждой стадии заболевания. Состояние иммунной системы до лечения влияет на исход терапии: неблагоприятный или эффективный. Исходя из этого, следует отметить, что иммунопатогенез лейкоплакии и плоскоклеточной карциномы вульвы — направление, которые необходимо изучать, поскольку иммунотерапия может быть перспективным методом лечения и влияние этой терапии на плоскоклеточную карциному и меланому вульвы было изучено в ходе небольших отрывочных исследований.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Вульварные интраэпителиальные неоплазии: Клинические рекомендации РФ 2025 (Россия). [Электронный ресурс]. — URL: https://diseases.medelement.com/disease/вульварные-интраэпителиальные-неоплазии-кп-рф-2025/18753?ysclid=mj8b4lj9vz74025679 (дата обращения: 08.01.2025).
  2. Female Genital Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 4. [Электронный ресурс]. — URL: https://publications.iarc.who.int/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Female-Genital-Tumours-2020 (дата обращения: 08.01.2025).
  3. Yordanov A., Tantchev L., Kostov S., Slavchev S., Strashilov S., Vasileva P. Vulvar leukoplakia: therapeutic options // Prz. Menopauzalny. — 2020. — V. 19 (3). — P. 135–139. DOI: 10.5114/pm.2020.99570
  4. Симакова Е.Л. Усовершенствование оказания медицинской помощи пациенткам, страдающим лейкоплакией вульвы: дисc. ….канд. мед. Наук. 14.01.01 – акушерство и гинекология. — Уфа, 2018. — 104 с.
  5. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Интраэпителиальная неоплазия вульвы: современный взгляд на проблему // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2020. — № 20 (1). — С. 44–53. DOI: 17116/rosakush20202001144
  6. Preti M., Borella F., Ferretti S., Caldarella A., Corazza M., Micheletti L. et al. Genital and extragenital oncological risk in women with vulvar lichen sclerosus: A multi-center Italian study // Maturitas. — 2023. — V. 175. 107767. DOI: 10.1016/j.maturitas.2023.04.010
  7. Vieira-Baptista P., Pérez-López F.R., López-Baena M.T., Stockdale C.K., Preti M., Bornstein J. Risk of development of vulvar cancer in women with lichen sclerosus or lichen planus: a systematic review // J. Low Genit. Tract. Dis. — 2022. — V. 26 (3). — P. 250–257. DOI: 10.1097/LGT.0000000000000673
  8. Золоторевская О.С., Грищенко Е.В., Елгина С.И., Рудаева Е.В., Мозес К.Б., Мозес В.Г. Клинический случай рака вульвы // Медицина в Кузбассе. — 2022. — № 21 (4). — С. 92–95.
  9. Thayer E.G., Weirich M.L., Roecker Z.A., Brenner S.E., Remick J.S., Patel A.B., Starbuck K.D. Induction chemotherapy with cemiplimab in a patient with coexistent vulvar cancer and autoimmune disease: A case report // Gynecol. Oncol. Rep. — 2024. — V. 55. 101487. DOI: 10.1016/j.gore.2024.101487
  10. Van Arsdale A., Turker L., Chang Y.C., Gould J., Harmon B., Maggi E.C. et al. Structure and transcription of integrated HPV DNA in vulvar carcinomas // NPJ Genom. Med. — 2024. — V. 9 (1). — P. 35. DOI: 10.1038/s41525-024-00418-8
  11. Olawaiye A.B., Cuello M.A., Rogers L.J. Cancer of the vulva: 2021 update // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2021. — V. 155 (Suppl. 1). — P. 7–18. DOI: 10.1002/ijgo.13881
  12. Byrne M.E., Leitao M.M. Jr., Abu-Rustum N.R. Controversies in vulvar cancer: revisiting the margin of error // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2025. — V. 35 (3). 101678. DOI: 10.1016/j.ijgc.2025.101678
  13. Preti M., Bucchi L., Micheletti L., Privitera S., Corazza M., Cosma S. et al. Four-decade trends in lymph node status of patients with vulvar squamous cell carcinoma in northern Italy // Sci. Rep. — 2021. — V. 11 (1). — P. 5661. DOI: 10.1038/s41598-021-85030-x
  14. Шаназаров Н.А., Зинченко С.В., Кисикова С.Д., АлчимбаеваМ.А., Сейтбекова К.С., Галиев И.З., Ибрагим М.И. Современные представления о возможности фотодинамической терапии в лечении предопухолевых заболеваний вульвы: обзор литературы // Южно-российский онкологический журнал. — 2025. — № 6 (2). — С. 49–59. DOI: 37748/2686-9039-2025-6-2-6
  15. Лушникова П.А., Сухих Е.С., Старцева Ж.А. Рак вульвы. Вклад лучевой терапии в лечение заболевания // Сибирский онкологический журнал. — 2024. — № 23 (3). — С. 150–158. DOI:21294/1814-4861-2024-23-3-150-158
  16. Horowitz N., Deng W., Petersen I., Thompson J.S., Mannel R., Lokich E. et al. A phase II trial evaluating cisplatin and gemcitabine concurrent with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the vulva: NRG oncology trial #279 // Gynecol. Oncol. — — V. 176. — P. S4–S5. DOI: 10.1016/j.ygyno.2023.06.470
  17. Classen-von Spee S., Baransi S., Fix N., Rawert F., Luengas-Würzinger V., Lippert R. et al. Pelvic exenteration for recurrent vulvar cancer: a retrospective study // Cancers (Basel). — 2024. — V. 16 (2). — P. 276. DOI: 10.3390/cancers16020276
  18. Praiss A., Navitski A., Cohen S., Tessier-Cloutier B., Broach V., O’Cearbhaill R.E. Immunotherapy for recurrent or metastatic vulvar carcinoma: A case report and review of current guidelines // Gynecol. Oncol. Rep. — 2022. — V. 41. 100982. DOI: 10.1016/j.gore.2022.100982
  19. Шарапова Л.Е. Состояние клеточного иммунитета и аутоиммунный профиль организма при хронических дистрофических заболеваниях вульвы // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. — 2011. — № 3. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sostoyanie-kletochnogo-immuniteta-i-autoimmunnyy-profil-organizma-pri-hronicheskih-distroficheskih-zabolevaniyah-vulvy (дата обращения: 16.12.2025).
  20. Колесникова Е.В., Жаров А.В., Пенжоян Г.А. Роль цитокинов в патогенезе, диагностике и оценке эффективности иммунотерапии различных вариантов течения склеротического лихена у женщин // Медицинская иммунология. — 2021. — № 1. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-tsitokinov-v-patogeneze-diagnostike-i-otsenke-effektivnosti-immunoterapii-razlichnyh-variantov-techeniya-skleroticheskogo (дата обращения: 16.12.2025).
  21. Woelber L., Mathey S., Prieske K., Kuerti S., Hillen C., Burandt E. et al. Targeted therapeutic approaches in vulvar squamous cell cancer (VSCC): case series and review of the literature // Oncol. Res. — 2021. — V. 28 (6). — P. 645–659. DOI: 10.3727/096504020X16076861118243
  22. Arenhardt M.P., Giannecchini G.V., de Andrade D.A.P., Gomes L.M., Dos Santos M.B., da Silva J.L., de Melo A.C. Efficacy and safety of targeted therapy and immunotherapy in advanced vulvar squamous cell carcinoma: A scoping review // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2025. — V. 210. 104695. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.104695
  23. Shamseddine A.A., Burman B., Lee N.Y., Zamarin D., Riaz N. Tumor immunity and immunotherapy for HPV-related cancers // Cancer Discov. — 2021. — V. 11 (8). — P. 1896–1912. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1760
  24. Kortekaas K.E., Bastiaannet E., van Doorn H.C., de Vos van Steenwijk P.J., Ewing-Graham P.C., Creutzberg C.L. et al. Vulvar cancer subclassification by HPV and p53 status results in three clinically distinct subtypes // Gynecol. Oncol. — 2020. — V. 159 (3). — P. 649–656. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.09.024
  25. Fulgione C., Inzani F., Raffone A., Raimondo D., Arciuolo D., Ronchi S. et l. Prognosis of HPV-independent, p53-wild-type vulvar squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis // Gynecol. Oncol. — 2025. — V. 201. — P. 210–215. DOI: 10.1016/j.ygyno.2025.08.028
  26. Borella F., Preti M., Bertero L., Collemi G., Castellano I., Cassoni P. et al. Is there a place for immune checkpoint inhibitors in vulvar neoplasms? A state-of-the-art review // Int. J. Mol. Sci. — 2020. — V. 22 (1). — P. 190. DOI: 10.3390/ijms22010190
  27. Jang C.S., Chuang I.C. Prognostic value of PD-L1, tumor-infiltrating lymphocytes, and CD117 in vulvovaginal melanoma // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2025. — V. 35 (9). 101996. DOI: 10.1016/j.ijgc.2025.101996
  28. Abdulrahman Z., de Miranda N.F.C.C., Hellebrekers B.W.J., de Vos van Steenwijk P.J., van Esch E.M.G., van der Burg S.H., van Poelgeest M.I.E. A pre-existing coordinated inflammatory microenvironment is associated with complete response of vulvar high-grade squamous intraepithelial lesions to different forms of immunotherapy // Int. J. Cancer. — 2020. — V. 147 (10). — P. 2914–2923. DOI: 10.1002/ijc.33168
  29. Muntinga C.L.P., de Vos van Steenwijk P.J., Kooreman L.F.S., Regauer S., Abdulrahman Z., Bekkers R.L.M. et al. Pre-existing infiltration with T cells and CD14+ myeloid cells is associated with treatment response to imiquimod in primary and recurrent vulvar high-grade squamous intraepithelial lesions // J. Immunother. Cancer. — 2025. — V. 13 (10). e012666. DOI: 10.1136/jitc-2025-012666
  30. Abdulrahman Z., Kortekaas K.E., Welters M.J.P., van Poelgeest M.I.E., van der Burg S.H. Monocyte infiltration is an independent positive prognostic biomarker in vulvar squamous cell carcinoma // Cancer Immunol. Immunother. — 2024. — V. 73 (9). — P. 166. DOI: 10.1007/s00262-024-03755-w
  31. Dermawan J.K., Singer S., Tap W.D., Nacev B.A., Chi P., Wexler L.H. et al. The genetic landscape of SMARCB1 alterations in SMARCB1-deficient spectrum of mesenchymal neoplasms // Mod. Pathol. — 2022. — V. 35 (12). — P. 1900–1909.
  32. McCluggage W.G., Stewart C.J.R. SWI/SNF-deficient malignancies of the female genital tract // Semin. Diagn. Pathol. — 2021. — V. 38 (3). — P. 199–211.
  33. Kamboj M., Chadha P., Sharma A., Gupta S., Jain V., Bansal D. et al. SMARCB1 (INI-1) deficient vulvar neoplasms: report of 4 cases with review of literature // Diagn. Pathol. — 2025. — V. 20 (1). — P. 132. DOI: 10.1186/s13000-025-01731-1
  34. Scrimin F., Rustja S., Radillo O., Volpe C., Abrami R., Guaschino S. Vulvar lichen sclerosus: an immunologic study // Obstet. Gynecol. — 2000. — V. 95 (1). — P. 147–150. DOI: 10.1016/s0029-7844(99)00482-2
  35. Шарапова Л.Е., Шанин В.Ю. Аутоиммунный профиль организма при дистрофических неопухолевых заболеваниях вульвы // Вестник РУДН. Серия: Медицина. — 2009. — № 7. — C. 302–306.
  36. Шарапова Л.Е. К вопросу об этиологии и патогенезе хронических дистрофических заболеваний вульвы // Российский вестник акушера-гинеколога. — — № 10 (1). — С. 29–34.
  37. Maluf F.C., Zibetti G.D.M., Paulino E., de Melo A.C., Racy D., Ferrigno R. et al. Recommendations for the treatment of vulvar cancer in settings with limited resources: Report from the International Gynecological Cancer Society consensus meeting // Front. Oncol. — 2022. — V. 12. 928568. DOI: 10.3389/fonc.2022.928568
  38. Gambale E., Fancelli S., Caliman E., Petrella M.C., Doni L., Pillozzi S., Antonuzzo L. Immune checkpoint blockade with anti-programmed cell death 1 (PD-1) monoclonal antibody (mAb) cemiplimab: ongoing and future perspectives in rare genital cancers treatment // J. Immunother. Cancer. — 2022. — V. 10 (1). e003540. DOI: 10.1136/jitc-2021-003540