ПРЕДИКТОРЫ РЕФРАКТЕРНОСТИ В НЕОАДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ HER2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 616-035.1

Р.Н. Сафин1, Р.Ш. Хасанов2

1Республиканский клинический онкологический диспансер им. проф. М.З. Сигала МЗ РТ, Казань

2КГМА — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Казань

Сафин Р.Н. — врач-онколог, завотделением химиотерапии № 1

420029, г. Казань, ул. Сибирский тракт, 29, тел.: +7-917-272-79-93, e-mail: rustem1408@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727

Реферат. Рак молочной железы является самой распространенной формой злокачественных новообразований у женского населения в мире. Выбор тактики лечения основывается на стадии заболевании, молекулярно-биологических характеристиках опухоли и включает в себя различные комбинации лекарственной терапии, хирургического лечения и лучевой терапии. Неоадъювантная лекарственная терапия рака молочной железы является важным элементом в лечении локальных и регионарно-распространенных форм рака молочной железы. Несмотря на использование в современных схемах НАПХТ двойной анти-HER2-блокады, существует пул пациентов с остаточной опухолью и, соответственно, неблагоприятным прогнозом в отношении общей и бессобытийной выживаемости. Отбор данной группы пациентов важен с целью персонализации лечения, что позволит избежать выполнения токсичной, потенциально безрезультативной терапии и выбрать таргетированное лечение, которое будет эффективным у конкретного пациента. С данной целью был проведен ряд исследований, анализирующих влияние рецепторов стероидных гормонов, иммунных реакций, а также молекулярных вариаций ключевых онкогенов на патоморфологический ответ опухоли при проведении НАПХТ. В данной статье были проанализированы ключевые из исследований, проведенных по данной тематике за последние 20 лет.

Ключевые слова: HER2-позитивный рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, патоморфологический ответ, рефрактерность, трастузумаб, пертузумаб

 Введение

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в мире и РФ [1]. РМЖ классифицируется по молекулярно-генетическим подтипам и клинико-патологическим профилям, которые основаны на иммуногистохимических профилях экспрессии рецепторов эстрогена (ЭР/ER), прогестерона (ПР/PR), HER2 и Ki-67. Экспрессия ER, PR и HER2 в злокачественных опухолях молочной железы считается наиболее важным биомаркером, поскольку с его учетом выбирается тактика комбинированного лечения и определяется прогноз заболевания. По данным Parker и соавт., молекулярный подтип опухоли является самостоятельным прогностическим признаком и с точностью указывает предполагаемую эффективность лечения [2]. На долю HER2-позитивного рака молочной железы приходится около 25% случаев рака молочной железы, и он имеет плохой прогноз. Клинически HER2-позитивный рак молочной железы выявляется с помощью иммуногистохимического исследования HER2 с окрашиванием на 3+ или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для HER2. HER2, главным образом путем гетеродимеризации с HER3, активирует нисходящие сигнальные пути, включая PI3K/Akt и Ras/Erk, стимулируя рост клеток рака молочной железы [3, 4] (рис. 1).

Рисунок 1. Иммуногистохимическая экспрессия Her2 в клетках рака молочной железы и системная терапия.

Figure 1. Immunohistochemical expression of Her2 in breast cancer cells and systemic therapy of breast cancer.

Методы лечения анти-HER2 и их иммуностимулирующие свойства. Моноклональные антитела трастузумаб и пертузумаб, в дополнение к ингибированию внутриклеточной передачи сигналов после активации HER2 (т.е. гомо/гетеродимеризации и протеолитическому расщеплению внеклеточного домена HER2), индуцируют противоопухолевый иммунный ответ в микроокружении опухоли. Трастузумаб и пертузумаб связываются с внеклеточным доменом HER2 и через свои Fc-участки проявляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) и фагоцитоз (ADCP) в клетках врожденного иммунитета, позитивных к Fc-рецепторам (т.е. NK-лимфоцитах, макрофагах, моноцитах и нейтрофилах). Иммунный комплекс и опсонизированные фрагменты опухоли распознаются и поглощаются дендритными клетками через Fc-рецептор. Дендритные клетки и другие антигенпрезентирующие клетки (например, макрофаги) передают опухолевые антигены через молекулы MHC-II лимфоцитам-хелперам CD4+, которые высвобождают интерферон-γ (IFNγ), интерлейкин 2 (IL2) и IL21 для усиления цитотоксического ответа Т-клеток. Антигены, представленные MHC-I непосредственно стимулируют CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты. CD8+ Т-клетки также могут распознавать опухолевые антигены, представленные на молекулах MHC-I самими раковыми клетками, и инициировать цитотоксический ответ. Ингибиторы тирозинкиназы  (лапатиниб и нератиниб) блокируют активность киназного домена HERs, нарушая онкогенные сигналы, которые приводят к пролиферации, миграции, инвазии и выживанию раковых клеток. В отличие от нератиниба, лапатиниб, помимо блокирования TK-доменов HER2 и HER1, влияет на накопление HER2 на поверхность клеток РМЖ, что приводит к увеличению ADCC в сочетании с трастузумабом.

Выбор тактики лечения РМЖ зависит от молекулярно-генетического подтипа опухоли, стадии заболевания, соматического статуса пациента и включает в себя сочетание различных методов воздействия на опухоль в определенной последовательности, которая определяется до начала лечения пациента (рис. 2) [5]. Неоадъювантное лекарственное лечение РМЖ ставит перед собой следующие задачи: оценка чувствительности опухоли к терапии, достижение максимального лекарственного патоморфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, увеличение доли органосохранных оперативных вмешательств [6]. Ответ опухоли на проведенное неоадъювантное лечение в виде полного патоморфологического регресса (ответа) (pCR) является прогностическим фактором [7]. Расширение показаний к проведению НАПХТ стало движущей силой в поиске новых терапевтических мишеней и позволило создать отличные модели in vivo для изучения механизмов чувствительности и резистентности новых лекарственных комбинаций [8]. В настоящее время неоадъювантная терапия HER2-позитивного РМЖ допускает несколько вариантов комбинаций лекарственных препаратов, согласно клиническим рекомендациям [9].

Рисунок 2. Подходы в лечении РМЖ.

Figure 2. Approaches to the treatment of breast cancer.

Ответ на НАПХТ оценивается в ходе гистологического исследования ткани молочной железы и лимфатических узлов, удаленных в ходе хирургического вмешательства или трепанобиоптатов тканей (в случаях, когда хирургическое лечение не выполнялось). В ходе исследования может быть два состояния опухоли — полный патоморфологический ответ (pCR) и остаточная опухоль. pCR определяется как отсутствие инвазивных раковых клеток в молочной железе и/или подмышечных узлах (ypT0/Tis ypN0). В рамках этого подхода было разработано несколько типов классификаций ответа на НА терапию. В настоящее время наиболее часто используют классификации Miller-Payne и RCB (количественно оценивают реакцию на терапию в нескольких категориях, где одной из них является pCR, а другие соответствуют спектру значений, отражающих остаточную опухоль) [10]. Задачей НАПХТ является достижение полного патоморфологического ответа на лечение. Это связано с тем, что в ходе многочисленных исследований была установлена связь степени ответа на лечение и выживаемость пациентов, когда полный патоморфологический ответ на НАПХТ ассоциировался с лучшими показателями ОВ и БРВ, особенно при определенных подтипах РМЖ, таких как люминальный B/HER2-негативный (HER2−), HER2-позитивный (HER2+)/не люминальный и тройной отрицательный (ТНРМЖ) [11]. Рандомизированные исследования (11 955 больных), в ходе которых проводился анализ результатов НА лечения РМЖ (CTNeoBC), показали, что pCR (pathological complete response) как полный регресс инвазивной опухоли в молочной железе и лимфатических узлах (ypT0/ypN0 или ypT0/is ypN0) снижает риск рецидива на 56% и риск смерти на 64% у больных РМЖ и связан с лучшими отдаленными показателями выживаемости. Снижение риска прогрессирования и смерти при достижении pCR было отмечено для пациентов с тройным негативным раком (на 76 и 84% соответственно) и для пациентов с HER2+ РМЖ, получивших лечение с трастузумабом (или трастузумабом + пертузумабом) (на 85 и 92% соответственно) [12]. Целесообразность двойной анти-HER2 блокады для достижения полного патоморфологического регресса опухоли была подтверждена многоцентровыми исследованиями. Первым подобным исследованием было рандомизированное исследование II фазы NeoSphere (417 больных). Больные в данном исследовании были распределены на четыре группы в зависимости от режима НАПХТ: 1) доцетаксел + трастузумаб; 2) доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб; 3) трастузумаб + пертузумаб; 4) доцетаксел + пертузумаб. После НАПХТ пациенткам выполнено хирургическое лечение. Адъювантная химиотерапия включала 3 цикла FEC в 1, 2 и 4 группах и 4 цикла доцетаксела → 3 × FEC в 3 группе. Все пациенты получили адъювантную терапию трастузумабом до 1 года. При анализе результатов лечения было отмечено, что частота достижения pCR (уpT0/is) составила 29% для режима доцетаксел + трастузумаб и 45,8% при режиме доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб. Результаты были отслежены в течение 5 лет, и анализ полученных данных показал, что при достижении pCR отмечено значимое снижение риска рецидива и смерти на 46% и увеличение показателя бессобытийной выживаемости с 76 до 85% (ОР 0,54) (рис. 3) [13]. Вторым исследованием, показавшим эффективность двойной анти-HER2 блокады при НАПХТ, стало крупное клиническое исследование II фазы TRYPHAENA, в котором пациентки с первично-операбельным и местно-распространенным HER2-позитивным РМЖ были рандомизированы на три группы: 1) 3 цикла FEC + трастузумаб + пертузумаб → 3 цикла доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб, каждые 3 недели; 2) 3 цикла FEC → 3 цикла доцетаксел + трастузумаб + пертузумаб, каждые 3 недели; 3) 6 циклов доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб + пертузумаб, каждые 3 недели. После НАПХТ все пациентки оперированы, после чего получили адъювантную терапия трастузумабом в течение 1 года. Было выявлено, что уровень достижения pCR (ypT0/is ypN0) для каждой из групп составил 56,2, 54,7 и 63,6% соответственно. Данные режимы НАПХТ обеспечивали высокую частоту достижения pCR как при нелюминальном HER2-позитивном раке (79,4, 65, 83,8% соответственно), так и у пациенток с люминальным HER2-позитивным РМЖ (46,2, 48,6 и 50% соответственно) (рис. 4). Анализ показателей 3-летней БРВ показал сопоставимую эффективность режимов: 87% (1 группа), 88% (2 группа) и 90% (3 группа). Также вне зависимости от режима терапии при достижении pCR отмечено значимое снижение риска рецидива на 73% (ОР 0,27) [14].

Рисунок 3. Исследование II фазы NeoSphere.

Figure 3. NeoSphere Phase II study.

Рисунок 4. Исследование II фазы TRYPHAENA.

Figure 4. TRYPHAENA Phase II Study

Однако не у всех пациентов с HER2-позитивным РМЖ наблюдается долгосрочный клинический эффект после проведения анти-HER2-терапии. Несколько клинических исследований показали, что примерно у 25–30% пациентов с HER2-позитивным РМЖ, получавших трастузумаб, наблюдался рецидив в течение 10 лет после постановки диагноза, а в 7,1% случаев был выявлен локорегионарный или отдаленный рецидив после двойного анти-HER2-таргетного неоадъювантного лечения [15].

Учитывая вышеозначенные данные, понятно, что имеется определенное количество пациентов с HER2-позитивным РМЖ, имеющих резистентность к анти-HER2-препаратам. Это показывает потребность в идентификации биомаркеров, способных распознавать резистентные опухоли.

Новые геномные технологии позволили увеличить частоту обнаружения потенциальных маркеров, имеющих прогностическое значение. Эти технологии продемонстрировали внутреннюю молекулярную гетерогенность клинически HER2-позитивных РМЖ. Классификатор PAM50 идентифицировал все характерные подтипы в HER2-амплифицированных РМЖ, 50% из которых классифицируются как HER2-обогащенные (HER2-E). В этих опухолях была выявлена наиболее интенсивная активация HER2/EGFR, что позволяет предположить получение ими наибольшего терапевтического воздействия от трастузумаба. Использование экспрессионного профиля опухолей PAM50 в крупных неоадъювантных клинических исследованиях анти-HER2 препаратов (NOAH, CALGB 40601, NeoALTTO и CHER-LOB) показало, что пациенты с опухолями HER2-E значительно выигрывали от лечения трастузумабом, достигнув значительно более высокого уровня pCR, чем пациенты с другими опухолями [16]. Примечательно, что в исследовании NeoALTTO PAM50 оказал значительное влияние на результаты pCR в разных группах, аналогичное тому, что наблюдалось в исследовании CALGB 40601, что подтверждает его прогностическую ценность как для трастузумаба, так и для лапатиниба [17]. Однако стоит отметить, что люминальный тип А, люминальный тип В, HER2-позитивный тип и базальный типы рака молочной железы, выделенные на основании PAM50 и на основании исследования экспрессии ER, PR и HER2 иммуногистохимическим методом, не эквивалентны. В случае несовпадения результатов PAM50 и иммуногистохимического исследования на ER, PR и HER2 пациентов следует лечить на основании результатов экспрессии иммуногистохимических маркеров [18].

В поисках молекулярных маркеров-предикторов резистентности к анти-HER2-препаратам были проведены несколько исследований (в основном на экспериментальных моделях). Так, были идентифицированы отдельные молекулы, экспрессия или потеря экспрессии которых приводит к резистентности к трастузумабу. Наиболее очевидным потенциальным биомаркером, позволяющим прогнозировать эффективность трастузумаба, является сам HER2. Измененные формы HER2, полученные в результате альтернативной инициации трансляции гена HER2 из метионинов 611 и 687, а также p95HER2, полученный путем протеолитического расщепления внеклеточного домена HER2, дифференцированно присутствуют на поверхности сверхэкспрессирующих HER2 опухолевых клеток. Таким образом, опухоли с высоким уровнем этих форм, которые сохраняют активность киназы HER2, но не специфичный для трастузумаба эпитоп, показали более низкую частоту ответа на трастузумаб, чем опухоли, экспрессирующие полноразмерный HER2 при метастазировании [19]. С другой стороны, анализ результатов лечения 153 пациентов, включенных в исследование III фазы GeparQuattro (НАПХТ по схеме доксорубицин / циклофосфамид с последующим введением доцетаксела с капецитабином и трастузумабом или без них), показал, что экспрессия p95HER2 была связана с реакцией на неоадъювантную терапию с использованием трастузумаба, но без резистентности [20]. В рандомизированном исследовании CHER-LOB II фазы (предоперационный паклитаксел, затем фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид, а также трастузумаб, лапатиниб или их сочетание при HER2-позитивном первично-операбельном РМЖ) показатели pCR не отличались между p95HER2-позитивными и p95HER2-негативными опухолями в каждой группе лечения [21].

Еще одним из механизмов развития резистентности к трастузумабу является потеря зависимости роста опухоли от HER2. Исследования, проведенные на моделях in vitro, экспрессирующих как рецептор эстрогена (ЭР), который может индуцировать устойчивость к ингибиторам HER2, так и HER2, продемонстрировали взаимосвязь между этими двумя путями и показали, что ингибирование HER2 может привести к восстановлению / реактивации передачи сигналов ЭР, в свою очередь обеспечивая альтернативные стимулы пролиферации, которые обеспечивают устойчивость к лечению против HER2. В соответствии с этими данными, большинство клинических исследований показали более высокий уровень pCR у пациентов с HER2-позитивными/ER-отрицательными подтипами опухолей [22]. В исследовании III фазы NOAH (неоадъювантные адриамицин и паклитаксел, циклофосфамид, метротрексат и 5-фторурацил с трастузумабом или без него) негативный рецептор прогестерона (ПР), являющийся основной транскрипционной мишенью ЭР, был связан с более высокими показателями pCR после добавления трастузумаба по сравнению с только химиотерапией. Более того, метаанализ показал, что связь между pCR и отдаленными результатами была наибольшей у пациентов с HER2-позитивным/ER-отрицательным заболеванием, получавших трастузумаб (HR: 0.2) [23].

Также было обнаружено, что другие трансмембранные рецепторы, такие как EGFR, c-Met, IGF-1R и HER3, способствуют развитию резистентности к трастузумабу за счет активации нижележащих внутриклеточных сигнальных каскадов. Человеческие BT474 HER2-позитивные клетки РМЖ, отобранные на устойчивость к трастузумабу, демонстрировали более высокие уровни фосфорилированного EGFR и гетеродимеров EGFR/HER2, чем чувствительные клетки. Фосфорилирование HER2 в резистентных клетках ингибировалось ингибиторами тирозинкиназы EGFR эрлотинибом и гефитинибом. Было показано, что HGF-индуцированная активация Met снижает противоопухолевую активность трастузумаба за счет отмены индукции p27 [24]. Примечательно, что HER2-сверхэкспрессирующие клетки РМЖ могут усиливать экспрессию Met после лечения трастузумабом, способствуя их собственной резистентности. Соответственно, у пациентов с метастатическим РМЖ, Met и FISH-позитивных, частота резистентности к трастузумабу была значительно выше, а время до прогрессирования заболевания — короче, чем у пациентов с отрицательным результатом FISH. В моделях клеток РМЖ, которые сверхэкспрессировали HER2, повышенный уровень передачи сигналов IGF-1R также влиял на действие трастузумаба. Гетеротримерный комплекс IGF-1R/HER2/HER3 был представлен исключительно в резистентных к трастузумабу клетках SKBR3 и BT474. Соответственно, лапатиниб, EGFR и HER2 двойной ингибитор тирозинкиназы, приводящий к нарушению IGF-1R-опосредованной передача сигналов в клетках, резистентных к трастузумабу, индуцирует апоптоз даже в присутствии IGF-1 [25]. Было обнаружено, что HER2-позитивные карциномы молочной железы II/III стадии, экспрессирующие IGF-1R, с большей вероятностью будут устойчивы к предоперационной терапии трастузумабом и химиотерапии (винорельбином). В исследовании NOAH сверхэкспрессия мембранного IGF-1R у 171 пациента была связана с более высокой вероятностью остаточной опухоли после химиотерапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией [26].

Соматические альтерации в путях PI3K/AKT, обнаруженные примерно в 30% HER2-позитивных опухолей, также приводили к резистентности к трастузумабу в культуре клеток, основанной на конститутивной активации нисходящей передачи сигналов [27]. В исследовании небольшой ретроспективной серии также сообщалось, что пациенты с мутацией PIK3CA или низкой экспрессией PTEN плохо реагируют на трастузумаб и имеют более короткую выживаемость без заболеваний. При этом результаты крупных клинических исследований с использованием трастузумаба не показали различий в эффективности трастузумаба в зависимости от мутаций PIK3CA (FinHER, NSABP B-31) или экспрессии PTEN (NCCTG N9831). Стоит отметить, что в данных исследованиях анализировались результаты применения трастузумаба в адъювантном режиме, однако результаты исследований имеют клиническую ценность и для планирования неоадъювантного лечения [28, 29]. В клиническом же исследовании NeoALTTO, в котором сравнивалась эффективность неоадъювантного лапатиниба и паклитаксела в сочетании с трастузумабом и паклитакселом в сравнении с одновременным применением лапатиниба и трастузумаба в сочетании с паклитакселом при HER2-позитивном первичном РМЖ, было обнаружено, что ни статус PTEN, ни активация пути PI3K не могут предсказать частоту pCR, вне зависимости от варианта сочетания препаратов [30].

Двойная анти-HER2-блокада (трастузумаб с пертузумабом или трастузумаб с лапатинибом) улучшила показатели достижения полного патоморфологического ответа, что было продемонстрировано в многоцентровых клинических исследованиях (NeoALTTO, CHER-LOB, TRYPHAENA, NeoSphere) [31]. У пациентов, получавших двойную анти-HER2-блокаду, также были проанализированы биомаркеры, прогнозирующие степень патоморфологического ответа на лечение. Loibl с соавт. сообщили о наличии мутации PI3K в 21% образцов опухолей, взятых у пациентов в ходе неоадъювантных исследований GeparQuattro, GeparQuinto (III фаза неоадъювантного применения доксорубицина в сочетании с циклофосфамидом, а затем доцетаксела с трастузумабом или лапатинибом) и GeparSixto (III фаза неоадъювантного применения паклитаксела в сочетании с доксорубицином, трастузумабом и лапатинибом с карбоплатином или без него). Мутация PIK3CA была достоверно связана с более низкой частотой pCR (р = 0,008), хотя безрецидивная и общая выживаемость существенно не различалась между пациентами с мутантным и диким типом PIK3CA. Эти результаты были подтверждены в исследовании NeoALTTO и в метаанализе, где частота pCR была значительно у пациентов с HER2-позитивными опухолями с мутантным PIK3CA после лечения анти-HER2 препаратами. У пациентов с HER2-позитивной/ER-позитивной/PIK3CA-мутантной опухолью уровень pCR при лечении с двойной блокадой составил всего 5,5%, что требовало рассмотреть варианты для альтернативного лечения [32].

Дальнейшие клинические исследования, нацеленные уже на путь PI3K/mTOR, не дали убедительных данных. Анализ исследования BOLERO3, в котором пациенты с местно-распространенным или метастатическим HER2-позитивным РМЖ, резистентные к трастузумабу и таксанам, были рандомизированы для получения винорельбина и трастузумаба или той же схемы лечения в комбинации с ингибитором AKT/mTOR эверолимусом, что выявило небольшое, но значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при добавлении эверолимуса (5,8 против 7 месяцев; p < 0,01) [33]. В исследовании BOLERO1 лечение первой линии с добавлением эверолимуса к трастузумабу и паклитакселу не привело к улучшению показателей ВБП у 719 пациентов с HER2-позитивным местно-распространенным или метастатическим РМЖ. Однако в обоих исследованиях пациенты с ЭР-негативным статусом получили выигрыш в выживаемости, что свидетельствует о потенциальной роли эверолимуса в этой популяции [34]. Объединенный анализ результатов обоих исследований показал большую пользу от эверолимуса у пациентов с мутациями PIK3CA (HR: 0,69) или низким уровнем PTEN (HR: 0,5). Наблюдалась устойчивая положительная корреляция между гиперактивностью PI3K и большей пользой для ВБП (HR: 0,67 против 1,2 при нормальной активности PI3K), а многофакторный анализ показал значимую взаимосвязь (р = 0,016) между состоянием PI3K и эффектом лечения [35].

Также было изучено влияние иммунной системы на активность трастузумаба. Perez и соавт. разработали геномную сигнатуру в образцах исследования NCCTGN9831, состоящую из 14 генов, связанных с иммунитетом, и классифицирующую опухоли на обогащенные иммунным ответом (IRE) и обогащенные неиммунным ответом (NIRE). Только у пациентов с опухолями IRE, которые были обогащены генами, связанными с реакцией Т- и В-клеток, сигнализацией хемокинов и воспалением, наблюдалось повышение БРВ при лечении трастузумабом [36]. Использование этого фактора в исследовании NeoALTTO положительно сказалось на частоте pCR. Экспрессия иммунных генов и метагенов также коррелировала с частотой pCR в исследованиях NeoSphere и NOAH, в которых, например, метагены STAT1 и MHC-I были связаны с более высоким и более низким уровнем pCR соответственно [37]. Также высокий уровень лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TILs), был последовательно связан с более высокой частотой pCR в исследованиях NeoALTTO, CHER-LOB и NeoSphere. Кроме того, в объединенном анализе исследований GeparQuattrо и GeparQuinto у пациентов с HER2-позитивным РМЖ с преобладанием лимфоцитов (LPBC), с более чем 50% TILs, показатели pCR были значительно выше по сравнению с типами без LPBC [38].

Другие инновационные подходы к получению оптимальных факторов прогнозирования патоморфологического ответа указывают на синергетический вклад множества генов. В этом смысле в исследовании NeoALTTO были идентифицированы признаки экспрессии 41-го гена, названные моделью риска применения трастузумаба (TRAR), что позволило использовать эту модель как предиктор ответа на анти-HER2-терапию у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. Показатель сигнатуры TRAR был связан с pCR (AUC = 0,73) при совместном рассмотрении трех вариантов применения анти-HER2-препаратов: трастузумаб, лапатиниб и трастузумаб плюс лапатиниб. Было выявлено, что в случае монотерапии лапатинибом эта генная сигнатура показала значительную ценность для прогнозирования pCR (AUC = 0,76) [39]. Более того, комбинация сигнатуры TRAR и клинико-патологических переменных в алгоритме прогнозирования обеспечивала большую прогностическую способность, чем алгоритм, объединяющий сигнатуры PAM50 и клинико-патологические характеристики (AUC = 0,78 против 0,74) [40]. Carey и соавт. определили, что высокая экспрессия генов-ампликонов HER2 была связана с pCR при многофакторном анализе в HER2-позитивных РМЖ II и III стадий при лечении паклитакселом + трастузумабом + лапатинибом в когорте из 305 пациентов (OR = 1,35, p < 0,0252). Сигнатура мутации p53 и сигнатура IgG также были связаны с результатами pCR (OR = 2,06, p < 0,0119 и OR = 1,54, p < 0,0024 соответственно) [41].

В продолжении поиска предикторов чувствительности и резистентности к анти-HER2-препаратам были проанализированы такие факторы, как наличие андрогеновых рецепторов (АР) в HER2-позитивных опухолях РМЖ [42]. Исследования влияния АР на выживаемость и эффективность НАПХТ в основном были сосредоточены на подтипе ТНРМЖ и лишь немногие были сосредоточены на HER2-позитивных подтипах [43]. При люминальном раке молочной железы экспрессия АР связана с лучшими показателями выживаемости. В HER2-позитивных клетках рака молочной железы AR стимулирует экспрессию гена HER3, а гетеродимер HER2/HER3 активирует путь PI3K/AKT и ген MYC и способствует пролиферации клеток. HER2 также может активировать транскрипцию AR и ERK, которые, в свою очередь, модулируют HER2 и АР. Однако сигнальный путь АР в ЭР-положительных–HER2-положительных–АР-положительных РМЖ неизвестен, и разница между сигнальными путями АР в подгруппах HER2-позитивных опухолей неясна [44]. В ходе недавних исследований с использованием микрочипов был идентифицирован дополнительный подтип молекулярного апокринного рака молочной железы. Этот подтип характеризуется негативностью ER и позитивностью АР и апокринной дифференцировки, а также связан с амплификацией HER2 [45]. AR высоко экспрессируются при раке молочной железы, обогащенном HER2 (HER2E). И если исходить из предположения, что рак молочной железы HER2E является гормонально зависимой опухолью, то пролиферация его клеток обусловлена либо ER в опухолях ER+ HER2E, либо AR в опухолях ER-HER2E. Установлено, что активность AR-пути и экспрессия AR также положительно коррелируют при HER2-позитивном раке молочной железы и обратно коррелируют при HER2-негативном раке молочной железы. Эти исследования показывают взаимосвязь между АР и HER2 [46]. При метастатическом раке молочной железы, обогащенном HER2, АР-позитивность с пороговым значением 10% была связана как с более длительной выживаемостью без прогрессирования, так и с увеличением общей выживаемости, а также могла быть фактором, прогнозирующим эффективность лечения трастузумабом в первой линии [47]. AР-позитивность также была связана со значительно лучшей ОВ при AР+ нелюминальном HER2-позитивном раке молочной железы у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию. Однако более высокий уровень мРНК АР был связан с худшими исходами заболевания при HER2-позитивных опухолях [48]. Исследования показывают, что уровень экспрессии АР, вероятно, может позволить спрогнозировать результат неоадъювантного лечения, однако в настоящее время небольшое количество проведенных по данной теме исследований еще не позволяют сделать однозначные выводы. Экспрессия АР, по–видимому, связана с более низкой частотой pCR и худшим исходом при ТНРМЖ, но эти результаты также противоречивы [49]. В исследовании Jiayi Li с соавт. при HER2-позитивном раке молочной железы AR+-позитивность была связана с результатами pCR, но в этом исследовании только 57,3% пациенток получали трастузумаб [50].

По данным Momoko Akashi с соавт., которые проанализировали результаты лечения 287 пациентов с HER2-позитивным РМЖ, получивших НАПХТ, экспрессия AR была выявлена у 43 пациентов (52,4%) и не было выявлено различий в показателях экспрессии АР, по сравнению с другими подтипами РМЖ, включая люминальный A и тройной негативный подтипы [51]. В классификации РМЖ предложены три подтипа, основанные на активности стероидных рецепторов, и группа ER–отрицательных-AR-положительных считается молекулярным апокринным типом, который обладает наиболее сильной АР-активностью. Молекулярный апокриновый тип встречается в 8–14% всех инвазивных карцином и часто демонстрирует экспрессию HER2 [52]. Однако в текущем исследовании авторы не обнаружили различий в экспрессии АР, которые не зависят ни от гормональных рецепторов, ни от апокринных особенностей. Хотя в настоящем исследовании была выявлена корреляция между экспрессией АР и GCDFP15, экспрессия АР необязательно может быть связана с иммуногистохимическим окрашиванием, молекулярным апокриновым типом и морфологическими эозинофильными изменениями, что обуславливает необходимость дальнейших исследований для выявления и верификации различий в экспрессии AR между профилированием экспрессии генов и иммуногистохимическим окрашиванием [53]. Проанализировав результаты лечения, Momoko Akashi с соавт. выявили, что положительная экспрессия АР наблюдалась у 43 (52,4%) пациентов (люминальный подтип: 23 [51,1%]; нелюминальный подтип: 20 [54,1%]; p = 0,79), и между подгруппами не было существенной разницы. pCR был выявлен у 31 пациента (72,1%) в АР-позитивной группе, что было достоверно больше, чем в АР-негативной группе (р = <0,001). При многофакторном анализе положительные результаты экспрессии АР (p < 0,001) и нелюминальный HER2-позитивный подтип РМЖ (p = 0,067) были связаны с более высокой частотой достижения pCR [51].

Анти-HER2-препараты хорошо зарекомендовали себя в лечении HER2-позитивного РМЖ и прочно вошли в стандартные схемы лечения пациентов. Однако в клинической практике все равно остается нерешенным вопрос, как выявить пациентов, которым анти-HER2-препараты могут не обеспечить ожидаемый контроль над заболеванием в связи с резистентностью (исходной или приобретенной на фоне лечения). Многочисленные исследования in vitro показали, что альтернативные сигнальные пути, обеспечивающие пролиферацию клеток и/или нарушение связывания анти-HER2 препаратов, могут обойти блокаду роста опухолевых клеток, несущих HER2 этим антителом. Однако ретроспективный анализ образцов опухолей, полученных в ходе основных клинических исследований трастузумаба, не продемонстрировал полезности этих биомаркеров для выявления тех пациентов, которые не получат лечебный эффект от анти-HER2 препаратов. Это с большей вероятностью связано с многогранными механизмами действия анти-HER2 препаратов, с помощью которых они проявляет цитостатическую и цитотоксическую активность, и индивидуальными особенностями пациента, влияющими на эффективность антител. С использованием современных генных технологий в ходе соответствующих клинических исследований анти-HER2 препаратов была выполнена идентификация генов, связанных с HER2/ER и иммунитетом, как наилучших предикторов активности антител. Возможно, это связано с взаимосвязью между активностью HER2/ER в опухолевых клетках и иммунной инфильтрацией опухоли, что объясняет способность обоих признаков предсказывать ответ на лечение и отдаленный исход. Однако все равно еще необходим более углубленный анализ взаимосвязи между HER2 опухолевых клеток, иммунной средой опухоли и реакцией на анти-HER2-препараты с перспективой использования иммуномодуляции. С учетом того, что резистентность к анти-HER2-препаратам выявляется чаще всего у предлеченных пациентов с диссеменированным опухолевым процессом, объяснением этому может служить значительная дополнительная генетическая нагрузка и(или) иммуносупрессия у пациента.

С учетом вышеописанных исследований, понятно, что с расширением возможностей геномных технологий станет возможным получить все более и более новые и информативные предикторы pCR опухоли на проводимое лечение, обладающие более высокой чувствительностью и специфичностью, что будет иметь решающее значение для понимания механизмов резистентности к НАПХТ и для обнаружения новых эффективных мишеней для лекарственной терапии.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2024 году (заболеваемость) / под ред. А.Д. Каприна и др. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2025. — 178 с.
  2. Parker J. et al. Breast cancer molecular subtypes predict response to anthracycline/taxane-based chemotherapy // Cancer Res. — 2009. — V. 69 (24). — P. 2019.
  3. Летягин В.П., Высоцкая И.В., Ким Е.А. Факторы риска развития рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2006. — № 4. — С. 10–12.
  4. Molina M.A., Codony-Servat J., Albanell J. et al. Trastuzumab (Herceptin), a humanized anti-HER2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells // Cancer Res. — 2001. — V. 61. — P. 4744–4749.
  5. Perou C. Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. T7ze // Breast. — 2011. — V. 20 (1). — P. S2–S3.
  6. Коваленко Е.И. и др. Дозоуплотненная неоадъювантная химиотерапия первично-операбельного и местнораспространенного неоперабельного тройного-негативного рака молочной железы: первые результаты проспективного одноцентрового исследования // Медицинский алфавит. — 2023. — № 10. — С. 11–17.
  7. Gentile D. et al. Pathologic response and residual tumor cellularity after neo-adjuvant chemotherapy predict prognosis in breast cancer patients // Breast. — 2023. — V. 69. — С. 323–329.
  8. Rivenbark A.G., O’Connor S.M., Coleman W.B. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine // Am. J. Path. — 2013. — V. 183 (4). — P. 1113–1124.
  9. Поддубная И.В., Колядина И.В. Неоадъювантная химиотерапия HER2-положительного рака молочной железы. — М.: ММА «МедиаМедика», 2016. — 92 с.: ил.
  10. Xiang H. et al. A multicenter study on efficacy of dual-target neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer and a consistent analysis of efficacy evaluation of neoadjuvant therapy by Miller-Payne and RCB pathological evaluation systems (CSBrS-026) // Chinese J. Cancer Res. — 2023. — V. 35 (6). — P. 702.
  11. Asano Y., Kashiwagi S., Goto W., Takada K., Takahashi K., Hatano T. et al. Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden // BMC Cancer. — 2017. — V. 17 (1). — P. 888. DOI: 10.1186/s12885-017-3927-8
  12. Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis // Lancet. — 2014. — V. 384 (9938). — P. 164–172.
  13. Gianni L. et al. Abstract S3-2: Neoadjuvant Pertuzumab (P) and Trastuzumab (H): Antitumor and Safety Analysis of a Randomized Phase II Study (‘NeoSphere’) // Cancer Research. — 2010. — V. 70 (24). — P. S3-2-S3-2.
  14. Schneeweiss A. et al. Long-term efficacy analysis of the randomised, phase II TRYPHAENA cardiac safety study: evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer // Eur. J. Cancer. — 2018. — V. 89. — P. 27–35.
  15. Chumsri S., Li Z., Serie D.J., Mashadi-Hossein A., Colon-Otero G., Song N. et al. Incidence of late relapses in patients with HER2-positive breast cancer receiving adjuvant trastuzumab: combined analysis of NCCTGN9831 (Alliance) and NRG oncology/NSABP B-31 // J. Clin. Oncol. — 2019. — V. 37 (35). — P. 3425–3435.
  16. Prat A., Bianchini G., Thomas M., Belousov A., Cheang M.C.U., Koehler A. et al. Research-Based PAM50 Subtype Predictor Identifies Higher Responses and Improved Survival Outcomes in HER2-Positive Breast Cancer in the NOAH Study // Clin. Cancer Res. — 2014. — V. 20. — P. 511–521. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0239
  17. Fernandez-Martinez A. et al. Survival, Pathologic Response, and Genomics in CALGB 40601 (Alliance), a Neoadjuvant Phase III Trial of Paclitaxel-Trastuzumab with or Without Lapatinib in HER2 Positive Breast Cancer // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38. — P. 4184–4193.
  18. Шабаева М.М. и др. Современные особенности лекарственной терапии рака молочной железы // Актуальные вопросы современной медицины. — 2018. — С. 201–202.
  19. Triulzi T., Bianchi G.V., Tagliabue E. Predictive biomarkers in the treatment of HER2-positive breast cancer: an ongoing challenge // Future Oncology. — 2016. — V. 12 (11). — P. 1413–1428.
  20. Jhaveri K., Dang C. Dual targeting of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in neoadjuvant trials for operable HER2 positive (HER2+) disease // Curr. Breast Cancer Rep. — 2013. — V. 5 (4). — P. 321–330.
  21. Guarneri V. et al. Prospective biomarker analysis of the randomized CHER-LOB study evaluating the dual anti-HER2 treatment with trastuzumab and lapatinib plus chemotherapy as neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer // The Oncologist. — 2015. — V. 20 (9). — P. 1001–1010.
  22. Broglio K.R., Quintana M., Foster M. et al. Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in her2-positive breast cancer with long-term outcomes: A meta-analysis // JAMA Oncol. — 2016. — V. 2. — P. 751–760.
  23. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2012. — V. 13. — P. 25–32.
  24. Ritter C.A., Perez-Torres M., Rinehart C. et al. Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network // Clin. Cancer Res. — 2007. — V. 13 (16). — P. 4909–4919.
  25. Nahta R., Yuan L.X., Du Y., Esteva F.J. Lapatinib induces apoptosis in trastuzumab resistant breast cancer cells: effects on insulin-like growth factor I signaling // Mol. Cancer Ther. — 2007. — V. 6. — P. 667–674.
  26. Gianni L., Eiermann W., Pusztai L. et al. Biomarkers as potential predictors of pathologic complete response (pCR) in the NOAH trial of neoadjuvant trastuzumab in patients (pts) with HER2-positive locally advanced breast cancer (LABC). ASCO Annual Meeting Proceedings // J. Clin. Oncol. — 2015. — V. 26 (Suppl. 15s).
  27. Cescon D.W., Bedard P.L. PIK3CA genotype and treatment decisions in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. — 2015. — 33 (12). — P. 1318–1321.
  28. Pogue-Geile K.L. et al. Intrinsic subtypes, PIK3CA mutation, and the degree of benefit from adjuvant trastuzumab in the NSABP B-31 trial // J. Clin. Oncol. — 2015. — V. 33 (12). — P. 1340–1347.
  29. Carbognin L. et al. Prognostic and predictive implications of PTEN in breast cancer: unfulfilled promises but intriguing perspectives // Cancers. — 2019. — V. 11 (9). — P. 1401.
  30. Dillon M.L., Miller W.T. Therapeutic targeting of cancers with loss of PTEN function // Curr. Drug Targets. — 2014. — V. 15 (1). — P. 65–79.
  31. Baselga J., Bradbury I., Eidtmann H. et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial // Lancet. — 2012. — V. 379. — P. 633–640.
  32. Loibl S. et al. PIK3CA mutations are associated with lower rates of pathologic complete response to anti–human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy in primary HER2-overexpressing breast cancer // J. Clin. Oncol. — 2014. — V. 32 (29). — P. 3212–3220.
  33. Jerusalem G. et al. Evaluation of everolimus (EVE) in HER2+ advanced breast cancer (BC) with activated PI3K/mTOR pathway: exploratory biomarker observations from the BOLERO-3 trial // Eur. J. Cancer. — 2013. — V. 49 (3).
  34. De P. et al. Abstract B107: Targeting PI3K and mTOR with GDC-0980, a dual inhibitor, is efficacious in trastuzumab refractory and HER2+/PIK3CA-mutated breast cancer models // Mol. Cancer Therap. — 2015. — V. 14 (12). — P. B107–B107.
  35. Slamon D.J., Hurvitz S.A., Chen D. et al. Predictive biomarkers of everolimus efficacy in HER2+ advanced breast cancer: combined exploratory analysis from BOLERO-1 and BOLERO-3 // J. Clin. Oncol. — 2015. — V. 33 (512).
  36. Perez E.A. et al. Intrinsic subtype and therapeutic response among HER2-positive breast tumors from the NCCTG (Alliance) N9831 trial // J. Nat. Cancer Institute. — 2017. — V. 109 (2). — P. djw207.
  37. Neville H.N. Characterising the Role of STAT1 in Oestrogen Receptor-Positive Breast Cancer. — University of Otago, 2022.
  38. Ingold Heppner B. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes: a predictive and prognostic biomarker in neoadjuvant-treated HER2-positive breast cancer // Clin. Cancer Res. — 2016. — V. 22 (23). — P. 5747–5754.
  39. Di Cosimo S. et al. The 41-gene classifier TRAR predicts response of HER2 positive breast cancer patients in the NeoALTTO study // Eur. J. Cancer. — 2019. — V. 118. — P. 1–9.
  40. Triulzi T. et al. Whole-transcriptome analysis links trastuzumab sensitivity of breast tumors to both HER2 dependence and immune cell infiltration // Oncotarget. — 2015. — V. 6 (29). — P. 28173.
  41. Carey L.A. et al. Molecular heterogeneity and response to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2 targeting in CALGB 40601, a randomized phase III trial of paclitaxel plus trastuzumab with or without lapatinib // J. Clin. Oncol. — 2016. — V. 34 (6). — P. 542–549.
  42. He L. et al. Targeting androgen receptor in treating HER2 positive breast cancer // Sci. Rep. — 2017. — V. 7 (1). — P. 14584.
  43. Bareche Y., Venet D., Ignatiadis M. et al. Unravelling triple negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis // Ann. Oncol. — 2018. — V. 29. — P. 895–902.
  44. Pietri E., Conteduca V., Andreis D. et al. Androgen receptor signaling pathways as a target for breast cancer treatment // Endoc. Relat. Cancer. — 2016. — V. 23. — P. R485–498. DOI: 10.1530/erc-16-0190
  45. Cha Y.J., Jung W.H., Koo J.S. The clinicopathologic features of molecular apocrine breast cancer // Korean J. Pathol. — 2012. — V. 46 (2). — P. 169.
  46. Venema C.M., Bense R.D., Steenbruggen T.G., Nienhuis H.H., Qiu S.Q., van Kruchten M. et al. Consideration of breast cancer subtype in targeting the androgen receptor // Pharmacol. Ther. — 2019. — V. 200. — P. 135–147.
  47. Kensler K.H., Poole E.M., Heng Y.J., Collins L.C., Glass B., Beck A.H. et al. Androgen Receptor Expression and Breast Cancer Survival: Results from the Nurses’ Health Studies // J. Natl. Cancer Inst. — 2019. — V. 111. — P. 700–708.
  48. Wang X., Bi X., Huang Z., Huang J., Xia W., Shi W. et al. The prognostic value of androgen receptor (AR) in HER2-enriched metastatic breast cancer // Endocr. Relat. Cancer. — 2020. — V. 27. — P. 199–208.
  49. Li J. et al. Androgen receptor: a new marker to predict pathological complete response in HER2-positive breast cancer patients treated with Trastuzumab Plus Pertuzumab Neoadjuvant therapy // J. Person. Med. — 2022. — V. 12 (2). — P. 261.
  50. Akashi M. et al. Androgen receptor expression is useful to predict the therapeutic effect in HER2-positive breast carcinoma // Breast Cancer Res. Treat. — 2020. — V. 184 (2). — P. 277–285.
  51. Niemeier L.A., Dabbs D.J., Beriwal S. et al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen receptor-negative tumors with apocrine differentiation // Mod. Pathol. — 2010. — V. 23. — P. 205–212. DOI: 10.1038/modpathol.2009.159
  52. Kucukzeybek B.B., Bayoglu I.V., Kucukzeybek Y. et al. Prognostic significance of androgen receptor expression in HER2-positive and triple-negative breast cancer // Pol. J. Pathol. — 2018. — V. 69. — P. 157–168. DOI: 10.5114/pjp.2018.76699