МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПРОФИЛЬ ПАЦИЕНТОВ С МЕДУЛЛЯРНЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.А. Степанова1, З.А. Афанасьева2, 3

1Кафедра онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Казань

2Кафедра онкологии, радиологии и паллиативной медицины, Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБУ ДО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, Казань

3Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Казань

Степанова А.А. — ординатор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-927-868-71-30, е-mail: anastasiya23s@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-9610-5234

 Реферат. Цель обзора — изучение геномных исследований молекулярных прогностических факторов при медуллярном раке щитовидной железы.

Материал и методы. Для написания систематического обзора проводился анализ соответствующих литературных источников в базе данных PubMed по ключевым словам, вынесенным в заголовок. Из 113 найденных исследований 33 были использованы для написания представленного обзора.

Результаты. По данным исследований, медуллярный рак щитовидной железы — относительно редкий нейроэндокринный рак, происходящий из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, ответственных за выработку кальцитонина. На долю этого злокачественного новообразования приходится около 1–5% всех случаев рака щитовидной железы. Он встречается в наследственной или спорадической форме. Наследственный тип является следствием активации протоонкогена RET герминальными мутациями, тогда как около 80% спорадических опухолей медуллярного рака щитовидной железы содержат соматические мутации, в основном RET или реже RAS. Помимо мутаций гена RET в настоящее время нет других надежных молекулярных прогностических маркеров.

Заключение. Для популяционных исследований по медуллярному раку щитовидной железы требуется огромное количество пациентов. Из-за редкости заболевания это настоящая проблема для данного рака. Это также может быть причиной несоответствия результатов исследований. Однако молекулярная стратификация — шаг к персонализации лечения медуллярного рака щитовидной железы и требует дальнейших исследований.

Ключевые слова: медуллярный рак, щитовидная железа, молекулярный профиль, прогноз

 Введение

В настоящее время в соответствии с новейшими рекомендациями Американской ассоциации по изучению заболеваний щитовидной железы стратификация риска послеоперационных метастазов и долгосрочное наблюдение при медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ) в основном основаны на гистопатологических данных и концентрации в сыворотке крови двух биомаркеров: кальцитонина и ракового эмбрионального антигена (РЭА). Следует подчеркнуть, что еще более важным прогностическим фактором является не только абсолютное значение кальцитонина, но и его динамика. Согласно опубликованным данным, более короткое время удвоения кальцитонина, менее 6–24 месяцев, отрицательно влияло на безрецидивную и общую выживаемость. Время удвоения ракового эмбрионального антигена имело аналогичную прогностическую ценность [1].

Итальянскими эндокринологами в 2015 г. в Европейском журнале эндокринологии была продемонстрирована потенциальная роль сывороточного углеводного антигена 19.9 (CА 19.9) в прогнозировании летального исхода при распространенном метастатическом МРЩЖ. Авторы в своей работе показали, что повышенное значение сывороточного CА 19.9, по-видимому, является прогностическим фактором неблагоприятного исхода у пациентов с запущенной медуллярной карциномой щитовидной железы и позволяет выявить случаи с более высоким риском летального исхода в краткосрочной перспективе [2].

Другие итальянские ученые объединили соматический анализ показателя гена RET при МРЩЖ с оценкой Ki 67 и показали, что пациенты с соматической мутацией RET и уровнем экспрессии Ki 67 > 50 клеток/мм2 имеют высокий риск смерти, связанный с метастазами [3].

Таким образом, можно сделать вывод, что вышеперечисленные маркеры позволяют прогнозировать долгосрочный исход, однако их недостаточно для пациентов с агрессивным течением МРЩЖ, которым требуется немедленное лечение, или для пациентов, невосприимчивых к различным методам терапии. Клиническое течение МРЩЖ может быть непредсказуемым, поскольку некоторые пациенты могут жить годами, несмотря на отдаленные метастазы. Таким образом, поиск дополнительных маркеров оправдан. Стремительное развитие различных технологий, наблюдаемое в последние два десятилетия, позволяет анализировать транскриптомы целых опухолевых клеток (метод на основе микрочипов), целые экзомы или геномы (секвенирование нового поколения; NGS) для выявления потенциальных молекулярных маркеров.

В настоящее время, помимо мутации RET M918T, не существует других надежных молекулярных прогностических маркеров.

Цель обзора — изучение геномных исследований молекулярных прогностических факторов при медуллярном раке щитовидной железы.

Материал и методы

Для написания систематического обзора проводился анализ соответствующих литературных источников в базе данных PubMed по ключевым словам, вынесенным в заголовок. Из 113 найденных исследований 36 были использованы для написания представленного обзора.

Результаты

За последние десятилетия была детально изучена молекулярная биология МРЩЖ, который может проявляться как в наследственной, так и в спорадической форме. В большинстве случаев (75%) МРЩЖ развивается спорадически, и только около 25% случаев являются наследственными. Наследственные формы МРЩЖ являются следствием мутаций в зародышевой линии протоонкогена RET, который наследуется как аутосомно-доминантный признак [4]. Также следует отметить, что наследственная форма МРЩЖ является преобладающей частью синдрома множественной эндокринной неоплазии второго типа (МЭН2), который можно разделить на два клинически различных подтипа: МЭН2А и МЭН2В, причем первый встречается чаще (95% случаев) [5].

Американские ученые в своем исследовании по МРЩЖ впервые показали, что мутация гена TP53 может представлять собой новое прогностическое молекулярное изменение при медуллярной карциноме. Данный тип мутации встречается редко: в литературе они описаны в 9% случаев [6] и в 4,2% случаев в когорте пациентов, которых исследовали американские ученые. В их серии мутация гена TP53 почти всегда сопровождалась драйверными мутациями гена RET или RAS. В своем исследовании они показали, что мутация TP53 связана с уменьшением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, независимо от степени злокачественности по шкале IMTCGS и стадии по классификации AJCC [7].

Испанская группа исследователей продемонстрировала высокую экспрессию VEGFR2 и VEGFR3 в 57 и 43% проанализированных образцов МРЩЖ. VEGFR1, PDGFRB, VEGF, KIT и MET присутствовали в 20–34% образцов, тогда как EGFR был сверхэкспрессирован только в 10% образцов. В образцах с мутацией RET C634 наблюдалась более высокая экспрессия VEGRF3 и KIT по сравнению с образцами опухолей с мутацией RET M918T и без мутации RET [8].

Итальянская группа исследователей сообщила о прогностической ценности полиморфизма V109G гена CDKN1B. Авторы отметили, что при обнаружении полиморфизма V109G прогноз при МРЩЖ лучше, чем при наличии аллеля дикого типа. Это может свидетельствовать о влиянии варианта CDKN1B V109G на клиническое течение спорадического МРЩЖ, отрицательного по мутациям RET [9, 10].

Недавние исследования показали, что RAS-мутации являются альтернативными генетическими событиями по сравнению с RET-мутациями при спорадических формах МРЩЖ. Их частота варьирует от 0 до 43,3% во всех образцах спорадических форм МРЩЖ [11–18]. Наиболее частой, по мнению авторов, мутация была в кодоне 61 гена HRAS. При этом случаи с RAS-мутациями характеризовались лучшим прогнозом, более низкой стадией МРЩЖ и более низкой категорией T [19].

Гены, такие как ESM1, COL1A1, COL1A2, CDH11, FAP и CEACAM6, сверхэкспрессируемые при агрессивном МРЩЖ, кодируют факторы, участвующие в ремоделировании матрикса и клеточной адгезии, причем последний, как сообщается авторами статьи, потенциально связан с инвазией раковых клеток и метастазированием. Авторы также подчеркнули, что ген KAZALD1, играющий роль в пролиферации остеобластов во время формирования костной ткани, был также обнаружен в ходе других транскриптомных исследований как один из наиболее активируемых генов при МЭН 2В [20].

Jain S. и соавт. предложили рассматривать ген хондромодулина-1 (CHM1) как ген-кандидат, связанный с аномалиями скелета, наблюдаемыми у пациентов с МЭН 2В. Высокая экспрессия CHM1 в этой статье была обнаружена во всех образцах опухолей у пациентов с MEN2B с аномалиями скелета и в 2 образцах опухолей MEN2B у пациентов без марфаноидного фенотипа [21].

В исследовании, опубликованном Tiedje V. с соавт., был проанализирован профиль экспрессии 33 тирозинкиназ опухолевых и эндотелиальных клеток при МРЩЖ. Четыре гена показали различную экспрессию между образцами, полученными от пациентов с метастазами в лимфатические узлы и отдаленными метастазами, и образцами от пациентов, у которых метастазы не развились. Более того, экспрессия 3 генов (FLT1, FLT4 и VEGFB) была связана с лучшим ответом на вандетаниб [22].

Musholt T. и соавт. проанализировали восемь спорадических образцов МРЩЖ. Гены, связанные с пролиферацией клеток или прогрессированием опухоли, такие как аннексин А2, RAB11A, трефоильные белки, супероксиддисмутаза (SOD1), петля смещения митохондрий (D-петля), субъединица гамма 1 G-белка и хромогранин (CHGH), были дезорганизованы при МРЩЖ по сравнению с нормальной щитовидной железой [23].

В другом исследовании авторы описывают экспрессию панели генов, известных как эпигенетические регуляторы, с помощью низкоплотных микрочипов TaqMan в серии из 54 образцов МРЩЖ. Значительное увеличение экспрессии гистоновых метилтрансфераз EZH2 и SMYD3 было отмечено в более агрессивных случаях МРЩЖ (т. е. у пациентов с метастазами в лимфатические узлы и отдаленные органы, персистирующим заболеванием после первичного лечения или смертью, связанной с заболеванием) и были предложены в качестве прогностических маркеров агрессивного заболевания. Экспрессия генов EZH2 и SMYD3 не коррелировала значимо со статусом мутаций RET или RAS [24].

В анализе, опубликованном в 2019 г., оценивалась экспрессия двух генов, участвующих в клеточной трансформации и канцерогенезе, которые также были повышенно экспрессированы среди прочих при МРЩЖ: PTTG1 (гипофизарно-опухолевый трансформирующий белок 1) и AURKA (аурора-киназа А). Оба гена показали более высокую экспрессию в опухолевых клетках МРЩЖ по сравнению с нормальной щитовидной железой. Более того, были обнаружены значительные различия в экспрессии PTTG1 между стадиями МРЩЖ: I или II и III или IV, а также между пациентами с ремиссией МРЩЖ и персистирующим заболеванием. Была обнаружена значительная корреляция между экспрессией обоих генов [25].

Kelly D. и соавт. провели экзомный анализ образца МРЩЖ, метастазировавшего в костный мозг. Они обнаружили несинонимичную миссенс-мутацию в гене CDKN2C в первичной опухоли, а также потерю гетерозиготности, которая была выявлена в генах ALK, ATM, CSF1R, GNAS, SMARCB1 и NOTCH1 [26].

Sponziello M. и соавт. обнаружили герминальную мутацию p.Arg417Gln в гене MET у братьев и сестер с диагнозом МРЩЖ. После наблюдения в течение 4 и 5 лет ни у одного из братьев и сестер не было выявлено признаков рецидива, отдаленных метастазов или новых первичных опухолей. Мутация гена MET ранее не была обнаружена ни при наследственной, ни при спорадической форме МРЩЖ. Однако это известный ген-драйвер рака, связанный с другим семейным неопластическим синдромом (наследственная папиллярная почечная карцинома, тип 1). В остальных 13 спорадических случаях МРЩЖ без мутаций RET и RAS альтерации гена MET обнаружены не были [24].

Анализируя данные NGS при спорадической форме МРЩЖ, итальянская группа ученых оценили частоту вариантных аллелей (VAF) мутированного аллеля в образце. Они сообщили о корреляции значения VAF с размером опухоли и исходами заболевания. Более крупные опухоли содержали мутации со значительно более высоким значением VAF. Однако в зависимости от типа мутации анализ подгрупп показал эту зависимость только в случаях мутации RET, но не в случаях мутации RAS [19].

Недавно микроРНК (miRNA), эндогенные некодирующие малые РНК длиной от 19 до 25 нуклеотидов, были идентифицированы как важные факторы развития опухолей и прогрессирования рака щитовидной железы. Они играют значительную роль в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов посредством расщепления мРНК или подавления трансляции. Значительным преимуществом тестирования miRNA является возможность работы с материалом низкого качества, таким как фиксированные формалином парафинированные блоки тканей. Крупномасштабный анализ miRNA при МРЩЖ впервые был проведен в 2008 г. группой под руководством Никифоровой М.Н. Однако это исследование было в основном связано с фолликулярными опухолями щитовидной железы и включало только 2 случая МРЩЖ [27].

Другие исследования, основанные на более крупной когорте пациентов с МРЩЖ, определили miRNA, связанные с метастатическим МРЩЖ, и предложили их в качестве молекулярных прогностических маркеров. Интересно, что выбранные классификаторы miRNA в этих исследованиях различаются, что может быть связано либо с использованием различных методов, либо с критериями отбора пациентов. Romeo P. с соавт. предложили miR-375 в качестве сильного прогностического фактора плохого прогноза при МРЩЖ [28], тогда как группа Santarpia L. продемонстрировала потенциальную роль miR-200 в качестве маркера метастатических и лекарственно-устойчивых форм МРЩЖ [29]. Другое исследование показало значительное снижение экспрессии miR-224 у пациентов с высоким уровнем кальцитонина в сыворотке крови при диагностике МРЩЖ, на поздней стадии МРЩЖ, при персистирующем или прогрессирующем заболевании или у тех, кто умер от МРЩЖ. Интересно, что наблюдалась значительная положительная корреляция между экспрессией miR-224 и соматическими мутациями RAS в опухолевых клетках [30]. Однако для подтверждения этих результатов необходимо использование более крупных когорт.

На сегодняшний день существует лишь несколько работ, посвященных обширному протеомному анализу МРЩЖ. Аналогично анализу всего транскриптома протеомные исследования сосредоточены на биологии МРЩЖ [31].

Китайские ученые в ходе своего исследования обнаружили, что экспрессия FN1 (фибронектин 1 — гликопротеин, который находится во внеклеточном матриксе) была значительно повышена в опухолевых тканях при спорадической форме МРЩЖ. Они отметили статистически значимую положительную линейную зависимость между экспрессией FN1 и CALCA, а также слабоположительную линейную зависимость с CEACAM5, в то время как окрашивание FN1 в опухолевых клетках обратно коррелировало с окрашиванием CEACAM5 у некоторых пациентов с агрессивным вариантом спорадической формы МРЩЖ. Результаты иммуногистохимического исследования FN1 показали обратную зависимость от нескольких клинико-патологических характеристик, включая классификацию опухоли, классификацию лимфатических узлов и стадию по классификации AJCC. Низкая экспрессия FN1 в опухолевых тканях является независимым фактором неблагоприятного прогноза при спорадической форме МРЩЖ. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что все эти дифференциально экспрессируемые белки, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса, играют важную роль в злокачественном потенциале спорадической формы МРЩЖ и, что наиболее важно, низкий уровень FN1 в опухолевых тканях может служить новым неблагоприятным прогностическим биомаркером для спорадической формы МРЩЖ [32].

Интересно, что Oczko-Wojciechowska M. и соавт. также обнаружили значительные различия в экспрессии гена FN1 в своем предварительном исследовании, в котором сравнивали транскрипт в образцах МРЩЖ с паттерном экспрессии генов в нормальных образцах щитовидной железы. Тем не менее следует подчеркнуть, что экспрессия всех белков при спорадической форме МРЩЖ сравнивалась с нормальными образцами щитовидной железы. Таким образом, нельзя исключить, что обнаруженные изменения связаны с различиями между раковыми C-клетками и нормальными фолликулярными клетками [33].

Заключение

Для популяционных исследований по медуллярному раку щитовидной железы требуется огромное количество пациентов. Из-за редкости медуллярной карциномы это настоящая проблема для данного заболевания. Это также может быть причиной несоответствия результатов исследований. Однако молекулярная стратификация — шаг к персонализации лечения медуллярного рака щитовидной железы, поэтому требует дальнейших исследований.

Литература

  1. Wells S.A., Asa S.L., Dralle H., Elisei R., Evans D.B., Gagel R.F. et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma // Thyroid. — 2015. — V. 25. — P. 567–610.
  2. Elisei R., Lorusso L., Piaggi P., Torregrossa L., Pellegrini G., Molinaro E. et al. Elevated level of serum carbohydrate antigen 19.9 as predictor of mortality in patients with advanced medullary thyroid cancer // Eur. J. Endocrinol. — 2015. — V. 173. — P. 297–304.
  3. Mian C., Pennelli G., Barollo S., Cavedon E., Nacamulli D., Vianello F. et al. Combined RET and Ki-67 assessment in sporadic medullary thyroid carcinoma: a useful tool for patient risk stratification // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — V. 164. — P. 971–976.
  4. Fugazzola L. Medullary thyroid cancer — An update // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2023. — V. 37. — P. 101.
  5. Li S.Y., Ding Y.Q., Si Y.L., Ye M.J., Xu C.M., Qi X.P. 5P Strategies for Management of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2: a paradigm of precision medicine // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2020. — V. 11. — P. 543.
  6. Minna E., Romeo P., Dugo M. Medullary thyroid carcinoma mutational spectrum update and signaling-type inference by transcriptional profiles: Literature meta-analysis and study of tumor samples // Cancers (Basel). — 2022. — V. 14. — P. 1951.
  7. Xu B., Viswanathan K., Ahadi M.S., Ahmadi S., Alzumaili B. Association of the genomic profile of medullary thyroid carcinoma with tumor characteristics and clinical outcomes in an International Multicenter Study // Thyroid. — 2024. — V. 34. — P. 167–176.
  8. Rodriguez-Antona C., Muñoz-Repeto I., Inglada-Perez L., de Cubas A.A., Mancikova V., Cañamero M. et al. Influence of RET mutations on the expression of tyrosine kinases in medullary thyroid carcinoma // Endocrine-Related Cancer. — 2013. — V. 20. — P. 611.
  9. Pasquali D., Circelli L., Faggiano A., Pancione M., Renzullo A., Elisei R. et al. CDKN1B V109G polymorphism a new prognostic factor in sporadic medullary thyroid carcinoma // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — V. 164. — P. 397–404.
  10. Circelli L., Ramundo V., Marotta V., Sciammarella C., Marciello F., Del Prete M. et al. Prognostic role of the CDNK1B V109G polymorphism in multiple endocrine neoplasia type 1 // J. Cell. Mol. Med. — 2015. — V. 19. — P. 1735.
  11. Ciampi R., Mian C., Fugazzola L., Cosci B., Romei C., Barollo S. et al. Evidence of a low prevalence of RAS mutations in a large medullary thyroid cancer series // Thyroid. — 2013. — V. 23. — P. 50–55.
  12. Agrawal N., Jiao Y., Sausen M., Leary R., Bettegowda C., Roberts N.J. et al. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2013. — V. 98. — P. 364.
  13. Boichard A., Croux L., Al Ghuzlan A., Broutin S., Dupuy C., Leboulleux S. et al. Somatic RAS mutations occur in a large proportion of sporadic RET-negative medullary thyroid carcinomas and extend to a previously unidentified exon // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — V. 97. — P. 2031.
  14. Puppin C., Durante C., Sponziello M., Verrienti A., Pecce V., Lavarone E. et al. Overexpression of genes involved in miRNA biogenesis in medullary thyroid carcinomas with RET mutation // Endocrine. — 2014. — V. 47. — P. 528.
  15. Mancikova V., Inglada-Perez L., Curras-Freixes M., de Cubas A.A., Gomez A., Leton R. et al. VEGF, VEGFR3, and PDGFRB protein expression is influenced by RAS mutations in medullary thyroid carcinoma // Thyroid. — 2014. — V. 24. — P. 1251.
  16. Lyra J., Vinagre J., Batista R., Pinto V., Prazeres H., Rodrigues F. et al. mTOR activation in medullary thyroid carcinoma with RAS mutation // Eur. J. Endocrinol. — 2014. — V. 171. — P. 633–636.
  17. Simbolo M., Mian C., Barollo S., Fassan M., Mafficini A., Neves D. et al. High-throughput mutation profiling improves diagnostic stratification of sporadic medullary thyroid carcinomas // Virchows Archiv. — 2014. — V. 7. — P. 465.
  18. Moura M.M., Cavaco B.M., Pinto A.E., Leite V. High prevalence of RAS mutations in RET-Negative sporadic medullary thyroid carcinomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — V. 96. — P. 863–868.
  19. Ciampi R., Romei C., Ramone T., Prete A., Tacito A., Cappagli V. et al. Genetic landscape of somatic mutations in a large cohort of sporadic medullary thyroid carcinomas studied by next-generation targeted sequencing // iScience. — 2019. — V. 20. — P. 324–336.
  20. Ameur N., Lacroix L., Roucan S., Roux V., Broutin S., Talbot M. et al. Aggressive inherited and sporadic medullary thyroid carcinomas display similar oncogenic pathways // Endocrine-Related Cancer. — 2009. — V. 16. — P. 1261.
  21. Jain S., Watson M.A., De Benedetti M.K., Hiraki Y., Moley J.F., Milbrandt J. Expression profiles provide insights into early malignant potential and skeletal abnormalities in multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome tumors // Cancer Res. — 2004. — V. 64. — P. 3907.
  22. Tiedje V., Ting S., Walter R.F., Herold T., Worm K., Badziong J. et al. Prognostic markers and response to vandetanib therapy in sporadic medullary thyroid cancer patients // Eur. J. Endocrinol. — 2016. — V. 1. — P. 173.
  23. Musholt T.J., Hanack J., Brehm C., von Wasielewski R., Musholt P.B. Searching for non-RET molecular alterations in medullary thyroid carcinoma: expression analysis by mRNA differential display // World J. Surg. — 2005. — V. 29. — P. 472–482.
  24. Sponziello M., Durante C., Boichard A., Dima M., Puppin C., Verrienti A. et al. Epigenetic-related gene expression profile in medullary thyroid cancer revealed the overexpression of the histone methyltransferases EZH2 and SMYD3 in aggressive tumours // Mol. Cell. Endocrinol. — 2014. — V. 8. — P. 392.
  25. Pezzani R., Bertazza L., Cavedon E., Censi S., Manso J., Watutantrige-Fernando S. et al. Novel prognostic factors associated with cell cycle control in sporadic medullary thyroid cancer patients // Int. J. Endocrinol. — 2019. — V. 1. — P. 1–7.
  26. Kelly D., Das S., Moran B., Han K., Watson G.A., Harrold E. et al. Exome sequencing of metastatic medullary thyroid cancer // J. Clin. Oncol. — 2016. — V. 34. — P. 23.
  27. Nikiforova M.N., Tseng G.C., Steward D., Diorio D., Nikiforov YE. MicroRNA expression profiling of thyroid tumors: biological significance and diagnostic utility // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — V. 93. — P. 1600.
  28. Romeo P., Colombo C., Granata R., Calareso G., Gualeni A.V., Dugo M. et al. Circulating miR-375 as a novel prognostic marker for metastatic medullary thyroid cancer patients // Endocrine-Related Cancer. — 2018. — V. 25. — P. 217–231.
  29. Santarpia L., Calin G.A., Adam L., Fusco A., Giunti S., Thaller C. et al. miRNA signature associated with human metastatic medullary thyroid carcinoma // Endocrine-Related Cancer. — 2013. — V. 20. — P. 809.
  30. Cavedon E., Barollo S., Bertazza L., Pennelli G., Galuppini F., Watutantrige-Fernando S. et al. Prognostic impact of miR-224 and RAS mutations in medullary thyroid carcinoma // Int. J. Endocrinol. — 2017. — V. 1. — P. 1–9.
  31. Gorla L., Mondellini P., Cuccuru G., Micciche F., Cassinelli G., Cremona M. et al. Proteomics study of medullary thyroid carcinomas expressing RET germ-line mutations: identification of new signaling elements // Mol. Carcinogenesis. — 2009. — V. 48. — P. 220–231.
  32. Zhan S., Li J., Wang T., Ge W. Quantitative proteomics analysis of sporadic medullary thyroid cancer reveals FN1 as a potential novel candidate prognostic biomarker // Oncologist. — 2018. — V. 23. — P. 1415–1425.
  33. Oczko-Wojciechowska M., Włoch J., Wiench M., Fujarewicz K., Simek K., Gala G. et al. Gene expression profile of medullary thyroid carcinoma – preliminary results // Endokrynologia Polska. — 2006. — V. 57. — P. 420–442.