ЗНАЧИМОСТЬ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ ТАДЖИКИСТАН

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК 616.441-006.6-085

Д.Р. Сангинов¹, Ф.И. Салимов^1, 2, Ш.З. Хабибулаев³, А.А. Исмаилова³

¹ГОУ «Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибн Сино», Душанбе, Республика Таджикистан

²ГУ «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан

³Институт иммунологии и гномики человека Академии наук Республики Узбекистан, Ташкент

 Салимов Ф.И. — врач-онколог отделения общей онкологии ГУ «РОНЦ» Министерство здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан

734026, г. Душанбе, проспект Сомони, 59А, тел: +992-937-90-86-84, е-mail: furkat.salimov.84@mail.ru, ORCID ID: 0009-0001-8562-6461

Реферат. Рак щитовидной железы остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей эндокринной системы, при этом в Республике Таджикистан данные о его эпидемиологических и иммунологических особенностях остаются ограниченными. Высокая доля пациентов, выявляемых на поздних стадиях заболевания, подчеркивает необходимость углубленного анализа клинико-морфологических характеристик и поиска дополнительных прогностических маркеров. Изучение цитокинового статуса может способствовать более точной оценке иммунных нарушений и оптимизации тактики ведения пациентов с РЩЖ.

Цель исследования — изучение распространенности рака щитовидной железы (РЩЖ) в Республике Таджикистан, анализ клинических и морфологических особенностей, а также оценка цитокинового статуса у пациентов с данным заболеванием.

Материал и методы. В исследование были включены данные о пациентах, лечившихся в Республиканском онкологическом центре Таджикистана за период с 2014 по 2023 г. Применялись методы дескриптивной статистики для анализа заболеваемости, клинических характеристик и результатов лечения. Оценка цитокинового статуса проводилась у 52 пациентов, включавших определение уровней IL-4, IL-6 и ФНО-α в сыворотке крови.

Результаты. В Таджикистане за последние 10 лет не наблюдается значительного роста заболеваемости РЩЖ, однако выявляется преобладание поздних стадий (T3–T4). Преобладание заболевших среди женщин составило 75,5%, а значительная часть пациентов (60,9%) обращалась на поздних стадиях (T3–T4). Наиболее часто встречались папиллярная и фолликулярная карцинома — 63,5%. Хирургическое лечение в виде тиреоидэктомии и субтотальной резекции оставалось основным методом терапии, в то время как гормонотерапия и химиотерапия использовались как адъювантные методы. Цитокиновый мониторинг выявил повышенные уровня IL-4, IL-6 и ФНО-α, что может свидетельствовать о нарушении иммунной регуляции, особенно в более старших возрастных группах.

Заключение. Результаты работы подчеркивают необходимость ранней диагностики РЩЖ, эффективного хирургического вмешательства, а также применения комплексного подхода в лечении, включая иммунологическое мониторирование.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, иммунитет, цитокины, интерлейкины, биологические маркеры, прогнозирование

Введение

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее распространенным эндокринным злокачественным новообразованием [1, 2, 5, 8]. Среди всех подтипов папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) характеризуется низким потенциалом опухолевой агрессии и составляет приблизительно 90%, а у большинства пациентов возможно проведение радикального лечения и достижение долгосрочной выживаемости [3, 4, 9, 11]. И наоборот, анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) является малодифференцированной опухолью, которая встречается относительно редко, но характеризуется высоко-агрессивным течением и низкой выживаемостью [6, 7, 10, 13]. Все это характеризует АРЩЖ как существенную клиническую проблему [1, 8]. Известно, что важной отличительной чертой АРЩЖ является недостаточная экспрессия маркеров дифференцировки щитовидной железы, что часто приводит к диагностическим ошибкам и неэффективности терапии [13, 17].

В структуре заболеваемости РЩЖ папиллярная форма составляет от 76 до 85%, фолликулярная — 12–15% и медуллярная карцинома — до 5% [5]. Дифференцированный рак щитовидной железы, составляя абсолютное большинство в гистотипах опухоли, имеет невысокий потенциал агрессивности и высокие показатели 5-летней (98%) и 10-летней (90%) выживаемости [13]. Последние годы характеризуются стремительным ростом показателей заболеваемости и смертности РЩЖ, преимущественно за счет папиллярной формы. Это обусловлено ростом промышленного сектора и негативным воздействием производственных канцерогенных веществ, а также повышенным контактом людей с ионизирующими и электромагнитными излучениями, что и делает данную проблему крайне актуальной [14, 18].

Также установлено, что РЩЖ может встречаться в любом возрасте, однако чаще диагностируется в двух возрастных пиках [12, 24]. Первый пик приходится на возраст от 7 до 19 лет, когда РЩЖ составляет около 15% среди всех форм гиперплазии щитовидной железы. Второй пик заболеваемости приходится на возраст от 40 до 60 лет, и в этой группе встречаемость РЩЖ составляет около 17% [7, 12, 16, 22].

Установлено, что женщины по статистике болеют чаще, чем мужчины. Так, среди трудоспособных женщин, особенно в возрасте до 55 лет, заболеваемость раком выше в 3 раза, чем у мужчин той же возрастной группы, что связано, скорее всего, с нарушением баланса гормонов. Главной причиной этого, по-видимому, является роль эстрогенов. Данный факт также подтверждается более агрессивным течением рака у молодых мужчин [5, 9, 23, 25].

Также установлена связь между клиническим течением РЩЖ и выраженностью иммунологических проявлений, в частности поведением цитокинов [11, 19]. Иммунная система активно поддерживает опухолевый рост в большей степени из-за дисбаланса цитокинов. Отмечается постепенный рост содержания в крови провоспалительных цитокинов, обеспечивающих снижение противоопухолевого иммунитета, стимуляцию синтеза новых лимфатических и кровеносных сосудов, провоцирующий прогрессирование опухолевого процесса [3, 7, 18, 20].

Цель исследования — изучить некоторые иммунологические факторы (основные цитокины) у пациентов РЩЖ в зависимости от клинико-морфологических аспектов течения заболевания.

Материал и методы исследования. Исследование проведено в Республиканском онкологическом научном центре МЗ и СЗН Республики Таджикистан за последние 3 года. Обследованы 52 пациентов с диагнозом РЩЖ T_3-4 стадий. Из общей когорты мужчин было 17 (32,7%), женщин — 35 (67,3%). Возраст пациентов была от 18 до 80 лет, средний возраст когорты составил 52 лет. Пик заболеваемости приходилось на среднюю возрастную категорию (45–59 лет) — 34,6%.

Cтадирование заболевания было проведено по Международной системе ТNM 8‑е издание с дополнением (2018). Стадия T1N0M0 выявлена у 6 (11,52%) больных, Т2-T3N1M0 — у 15 (28,84%), T3N1а-bM0 — у 14 (26,61%) и T4bN1а-bM0-1 — у 17 (32,69%).

По морфологическим вариантам папиллярная карцинома выявлена у 20 (36,53%) больных, фолликулярная карцинома — у 13 (30,76%), низкодифференцированная карцинома — у 16 (26,92%), медуллярная карцинома — у 1 (1,92%), плоскоклеточная карцинома — у 2 (3,84%).

Статистическую обработку данных проводили на основании средних значений и стандартной ошибки среднего (M ± m) с учетом численности исследуемых групп. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли t-критерий Уэлча, не требующий предположения о равенстве дисперсий. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Всем пациентам проведен комплекс клинико-лабораторных и морфологических исследований. Наиболее часто встречались папиллярная и фолликулярная аденокарцинома — 33 (63,46%) случая. Согласно морфологическим результатам исследования и в зависимости от пола все пациенты разделены на следующие группы: женщины и мужчины, а также две группы женщин с высокодифференцированным и низкодифференцированным РЩЖ. Критериями включения пациентов были: возраст от 18 и старше с морфологически установленным РЩЖ. Критериями исключения пациентов из исследования были: ВИЧ/СПИД, рак других локализаций, обострения аутоиммунных, аллергических и других инфекционных заболеваний, в том числе вирусные гепатиты В и С, беременные, пожилые люди старше 70 лет. Сравнение результатов исследования от морфологической принадлежности опухоли у мужчин не проводилось из-за малочисленности наблюдений.

Иммунологические исследования проведены всем пациентам в сыворотке периферической крови до начала терапии. Цитокиновый мониторинг включал изучение интерлейкина-4, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α традиционным методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Вектор-Бест (РФ). Контрольная группа представлена практически здоровыми людьми аналогичного возраста и пола.

Результаты и их обсуждение

Многообразие биологических эффектов цитокинов, их ключевая роль как медиаторов взаимодействий в поддержании гомеостаза предполагают участие их во многих патологических процессах, в том числе и при злокачественных новообразованиях [14, 23]. Эти исследования особенно важны для понимания механизма развития и течения РЩЖ. В данной работе представлены результаты исследования основных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-альфа в периферической крови больных РЩЖ.

Известно, что цитокины являются продуктами иммунокомпетентных клеток и играют немаловажную роль в воспалительных и противовоспалительных реакциях организма, а также оказывают влияние на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, способствуя развитию злокачественных новообразований. В этой связи в последнее время в практике широко используется определение цитокинов для диагностики и прогнозирования течения онкологического заболевания.

Нами изучены сывороточные концентрации ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-альфа у женщин и мужчин, страдающих РЩЖ. Так, в табл. 1 представлены результаты определения этих цитокинов в зависимости от пола больных.

Таблица 1. Анализ основных цитокинов при РЩЖ в зависимости от пола пациентов, М ± m

Table 1. Analysis of the key cytokines in thyroid cancer depending on the patient’s gender, М ± m

Примечание: * — достоверность различий с контрольными данными; ^ — достоверность различий между группами, р < 0,001.

Note: * — significance of differences with control data; ^ — significance of differences between the groups, р < 0.001.

Исследование уровней цитокинов показало достоверное повышение всех изучаемых цитокинов у мужчин при сравнении с таковыми значениями у женщин. Так, у мужчин наблюдается достоверное повышение ИЛ-4 в 1,8 раза и ИЛ-6 в 1,5 раза, тогда как уровень ФНО-альфа в группе мужчин был достоверно снижен почти в 2 раза. Это свидетельствует о выраженности системной воспалительной реакции на онкологический процесс (показатели ИЛ-4 и ИЛ-6 у мужчин), что может неблагоприятно отразиться на клиническом течении заболевания. Полученные результаты достоверно различимы (р < 0,001). Следует также отметить, что, по данным литературы, снижение продукции ФНО-α трактуется как иммунологический маркер злокачественности и прогрессирования онкологического процесса и почти всегда коррелирует с клиническим прогрессированием злокачественных опухолей [13, 24].

Наряду с этим известно, что ФНО-альфа является ключевым провоспалительным цитокином, а его концентрация способствует развитию воспалительного процесса и стимуляции выработки других провоспалительных цитокинов, которые при онкологических процессах играют важную роль в отграничении злокачественного процесса и вовлечении в процесс так называемых правильных цитокинов. Что касается цитокина ИЛ-6, очевидно он является важным диагностическим критерием злокачественности онкологического процесса.

Следовательно, сывороточные концентрации ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-альфа у женщин и мужчин, страдающих РЩЖ, отличались. Выявлено, что для женщин, больных РЩЖ, характерно достоверное повышение уровня ИЛ-6 в 9,5 раз по сравнению с нормой, а разность показателей ИЛ-4 и ФНО-альфа оказалась несущественной. Наряду с этим для мужчин, страдающих РЩЖ, характерно статистически достоверное повышение ИЛ-4 в 1,6 раз, ИЛ-6 в 16 раз и снижение ФНО-альфа в 1,5 раза по сравнению с нормой. При сравнении между группами оказалось, что все три цитокина имели достоверную разницу. Из данных таблицы следует, что ФНО-альфа при соотношении мужчин и женщин достоверно снижен в 1,9 раз, а уровни ИЛ-4 и ИЛ-6 повышены в группе мужчин в 1,8 и 1,5 раза соответственно.

ФНО-альфа представляет собой цитокин, который по свойствам и спектру биологического действия является продуктом макрофагов самих же Т-лимфоцитов. Повышенные значения ФНО-альфа способствуют подавлению клеточных параметров иммунитета и поддержанию длительного воспалительного процесса.

Отсюда следует, что выявленные нами изменения в продукции цитокинов в двух исследуемых группах носят не только диагностический характер, но и прогностический, указывая на разницу в клиническом течении и агрессивности РЩЖ. Причем более неблагоприятное течение отмечено у мужчин.

Наряду с вышесказанным немаловажный интерес представляет определение разницы значений цитокинов в зависимости от морфологической структуры опухоли. Нами обследованы 2 группы женщин, страдающих РЩЖ, в зависимости от степени дифференцировки опухолей. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2. Анализ основных цитокинов при РЩЖ в зависимости от степени дифференцировки опухолей, М ± m

Table 2. Analysis of the key cytokines in thyroid cancer depending on the tumor differentiation, М ± m

Примечание: * — достоверность различий с контрольными данными; ^ — достоверность различий между группами.

Note: * — significance of differences with control data; ^ — significance of differences between the groups.

Из таблицы следует, что наблюдается статистически достоверная разница в продукции цитокинов в зависимости от степени дифференцировки ухоли. Так, в группе низко- и высокодифференцированных РЩЖ мы видим достоверное повышение показателей всех трех цитокинов при сравнении с данными контрольной группы. Наряду с этим отмечена статистически значимая разницу при сравнении цитокинов между собой. Так, при низкодифференцированном РЩЖ наблюдается значительное повышение всех изучаемых цитокинов: в сравнении с нормой наблюдается достоверное повышение ФНО-альфа в 5,7 раз, ИЛ-4 — в 2,8 раз, ИЛ-6 — в 24 раза, тогда как при высокодифференцированном РЩЖ при сравнении с нормой наблюдается достоверное повышение ФНО-альфа в 3 раза, ИЛ-4 — в 2,1 раза, ИЛ-6 — в 11 раз. Следовательно, полученные нами результаты показывают, что максимальные значения цитокинов были характерны больше для низкодифференцированного РЩЖ.

При сравнении двух групп между собой отмечается статистически существенное повышение всех трех цитокинов при низкодифференцированном РЩЖ. Так, уровень ФНО-альфа был достоверно повышен в 1,9 раз, ИЛ-4 — в 1,4 раза и ИЛ-6 — в 2,4 раза. Значительное повышение всех трех цитокинов указывает на неблагоприятное течение низкодифференцированного РЩЖ, что имеет важное диагностическое значение.

Выявленные нами иммунологические результаты показали, что наблюдаемое системное хроническое воспаление может отразиться на клиническом течении заболевания и трактоваться как диагностический маркер неблагоприятного прогноза.

Известно, что цитокинам отводится важная роль в регуляции опухолевого роста, а опухолевые клетки могут продуцировать цитокины в качестве аутокринных ростовых факторов. Так, ИЛ-6 может продуцироваться злокачественными клетками опухолей, при этом высокий уровень ИЛ-6 препятствует эффективной иммунотерапии, стимулируя запуск транскрипционных механизмов, которые и ускоряют пролиферацию и рост злокачественных клеток [3, 7, 17, 20].

Наши результаты указывают на потенциальную ценность определения продукции цитокинов для оценки и прогноза тяжести клинического течения карциномы щитовидной железы, оказывающих непосредственное влияние на выживаемость. Определение и правильная трактовка исследуемых факторов иммунитета может быть использована в качестве достоверного диагностического биомаркера дифференцировки и прогноза у пациентов с карциномой щитовидной железы.

Заключение

Выявлены статистически достоверные различия в сывороточных концентрациях ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-альфа у женщин и мужчин, страдающих РЩЖ. Для женщин характерно достоверное повышение ИЛ-6 в 9,5 раз по сравнению с нормой, для мужчин — ИЛ-4 в 1,6 раз, ИЛ-6 в 16 раз и снижение ФНО-альфа в 1,5 раза. При сравнении между группами оказалось, что все три цитокина имели достоверную статистическую разницу. ФНО-альфа в группе мужчин, болеющих РЩЖ, достоверно снижен в 1,9 раз по сравнению с таковыми значениями у женщин, тогда как ИЛ-4 повышен в 1,8 раз, а ИЛ-6 — в 1,5 раза.

При низкодифференцированном РЩЖ наблюдается значительное повышение всех изучаемых цитокинов. Наблюдается достоверное повышение ФНО-альфа в 5,7 раз, ИЛ-4 — в 2,8 раз, ИЛ-6 — в 24 раза по сравнению с нормой. При высокодифференцированном РЩЖ наблюдается достоверное повышение ФНО-альфа в 3 раза, ИЛ-4 — в 2,1 раза, ИЛ-6 — в 11 раз. При сравнении двух групп между собой видно, что при низкодифференцированном РЩЖ наблюдается достоверное повышение всех трех цитокинов. Так, при низкодифференцированном РЩЖ уровень ФНО-альфа достоверно повышен в 1,9 раз, ИЛ-4 — в 1,4 раза и ИЛ-6 — в 2,4 раза. Полученные результаты при РЩЖ указывает на менее благоприятное течение онкологического процесса при низкодифференцированном РЩЖ, что на практике имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

1. Авдеева Ж.И. Цитокины как иммунобиологические препараты // Биопрепараты. — 2018. — № 4. — С. 2–6.
2. Бартолацци А., Шиаккитано С., Д’Алессандриа К. Галектин-3: влияние на клиническое ведение пациентов с узлами щитовидной железы и перспективы на будущее // Int. J. Mol. Sci. — 2018. — № 2.
3. Григорян Т.Т., Эльгакаева М.А., Абдрашитова А.Т. Медико-социальные аспекты рака щитовидной железы // Лучшая молодежная научная статья-2018. — Киров: МЦИТО, 2018.
4. Иванов В.К., Горский А.И., Полькин В.В. и др. Динамика заболеваемости раком щитовидной железы населения России: основные факторы риска // Радиация и риск. — 2022. — 4.
5. Квиткова Л.В., Халимова А.С. Факторы риска онкогенеза щитовидной железы. В генетических мутациях, онкогенов, дисэлементозов и ростовых факторах в условиях фолликулярных новообразований железы у лиц с висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнение, обучение. — 2021. — № 1.
6. Пузин С.Н., Погосян Г.Э., Шургая М.А. и др. Гендерные и возрастные особенности заболеваемости раком щитовидной железы // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2020. — № 5.
7. Capdevila J., Wirth L., Ernst T., Ponce Aix S., Lin C., Ramlau R. et al. PD-1 blockade in anaplastic thyroid carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38 (23). — P. 2620–2627.
8. Giannini R., Moretti S., Ugolini C., Macerola E., Menicali E., Nucci N. et al. Immune profiling of thyroid carcinomas suggests the existence of two major phenotypes: an ATC-like and a PDTC-like // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2019. — V. 104 (8). — P. 3557–3575.
9. Haddad R.I., Nasr C., Bischoff L., Busaidy N.L., Byrd D., Callender G. et al. NCCN guidelines insights: thyroid carcinoma, version 2.2018 // J. Natl. Compr. Cancer Netw. — 2018. — V. 16 (12). — P. 1429–1440.
10. Lim A., Solomon B. Immunotherapy for anaplastic thyroid carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38 (23). — P. 2603–2604.
11. Landa I., Ibrahimpasic T., Boucai L., Sinha R., Knauf J., Shah R. et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers // J. Clin. Invest. — 2016. — V. 126 (3). — P. 1052–1066.
12. Maniakas A., Dadu R., Busaidy N.L., Wang J.R., Ferrarotto R., Lu C. et al. Evaluation of overall survival in patients with anaplastic thyroid carcinoma, 2000–2019 // JAMA Oncol. — 2020. — V. 6 (9). — P. 1397–1404.
13. Saini S., Tulla K., Maker A., Burman K., Prabhakar B. Therapeutic advances in anaplastic thyroid cancer: a current perspective // Mol. Cancer. — 2018. — V. 17 (1). — P. 154.
14. Taniguchi S., Elhance A., van Duzer A., Kumar S., Leitenberger J., Oshimori N. Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-β niche signaling loop to promote cancer progression // Science. — 2020. — V. 369 (6501). eaay1813.
15. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer // Nat. Rev. Cancer. — 2013. — V. 13 (3). — P. 184–199.