МЕТАСТАЗЫ РАКА ПОЧКИ В ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ: ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.Г. Котельников1, В.И. Егоров2, 3, М.Д. Тер-Ованесов4

1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва

2ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Казань

3ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ им. проф. М.З. Сигала», Казань

4ГАУЗ НО «НИИКО» Нижегородский областной онкологический диспансер, Нижний Новгород

 Егоров В.И. — к.м.н., доцент кафедры онкологии, лучевой терапии и диагностической визуализации, врач-онколог

420000, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, e-mail: drvasiliy21@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-6603-1390

Реферат. Метастатические опухоли поджелудочной железы составляют приблизительно 2% всех ее злокачественных новообразований, причем на долю метастазов рака почки приходится до 70% в структуре вторичных поражений данного органа. Рак почки с метастазами в поджелудочной железе ассоциирован с более благоприятным прогнозом по сравнению с диссеминацией в другие органы, что свидетельствует о специфических биологических особенностях данной опухолевой субпопуляции. В настоящее время не существует единого консенсусного подхода к лечению таких пациентов. В настоящем обзоре проанализированы данные, посвященные биологическим характеристикам рака почки с панкреатическими метастазами, а также роли хирургического и лекарственного методов лечения. На основании анализа литературы можно заключить, что данный клинический феномен обладает уникальным биологическим профилем, определяющим относительно благоприятное течение заболевания. Роль медикаментозной терапии в качестве самостоятельного метода изучена недостаточно. Несмотря на успехи современной иммуно- и таргетной терапии, хирургический подход сохраняет значимые позиции ввиду достижения приемлемых показателей общей выживаемости после резекции.

Ключевые слова: рак почки, метастаз в поджелудочной железе, таргетное лечение, резекция поджелудочной железы, общая выживаемость

Введение

Рак почки (РП) характеризуется способностью метастазировать в широкий спектр органов и тканей [1–3]. Относительно редкой, но клинически значимой локализацией отдаленных метастазов РП является поджелудочная железа (ПЖ) [4, 5]. Метастазы в ПЖ могут быть как изолированными, так и сочетаться с поражением других органов [6, 7]. На долю метастатических опухолей приходится около 2% всех злокачественных новообразований ПЖ [8, 9], и примерно 5% всех панкреатических резекций выполняются по поводу вторичных опухолевых поражений [10]. В структуре метастатических поражений ПЖ на РП приходится до 70% случаев, тогда как метастазы меланомы, колоректального рака, рака молочной железы и легкого составляют оставшиеся 30% [1, 4, 7, 8]. Синхронные метастазы РП в ПЖ встречаются в 20–30% случаев [1, 6, 9]. Согласно данным систематического анализа, метастазы РП распределяются в отделах ПЖ следующим образом: изолированное поражение головки — 31%, тела — 23%, хвоста — 21%. В 25% случаев отмечается поражение двух и более отделов. Солитарные метастазы выявляются в 25,4–42,6% наблюдений, в остальных случаях метастазы являются единичными или множественными [11]. Вопросы оптимального лечения пациентов с метастазами РП в ПЖ, включая выбор между хирургическим и лекарственным подходом, остаются предметом дискуссий [12–14]. Более благоприятный прогноз у данной категории пациентов по сравнению с больными РП с метастазами в другие органы [15, 16] позволяет предположить существование особых биологических свойств опухоли, предопределяющих панкреатотропный характер метастазирования.

Цель работы — проанализировать биологические особенности рака почки с метастазами в поджелудочной железе и определить роль хирургического и лекарственного методов в лечении данного состояния.

Биологически обусловленные особенности рака почки с метастазами в поджелудочной железе и роль лекарственного лечения

Путь метастазирования РП в ПЖ может рассматриваться как лимфогенный (вследствие забрюшинного расположения органов) и гематогенный (учитывая возможное сочетание с внепанкреатическими очагами) [17–19]. Однако отсутствие корреляции между стороной первичной опухоли и пораженным отделом ПЖ, относительно равномерное распределение метастазов в паренхиме железы и крайне редкое вовлечение парапанкреатических лимфоузлов свидетельствуют в пользу преимущественно гематогенного пути диссеминации [7, 20]. Предполагается, что определенные гистологические подтипы РП обладают тропностью к микроокружению ПЖ, что создает условия для их роста и объясняет относительно высокую частоту изолированного панкреатического поражения [21].

Установлено, что пациенты с метастазами РП в ПЖ имеют более благоприятный прогноз [19, 22]. Систематический анализ, включивший более 10 тыс. пациентов с метастатическим РП, подтвердил, что панкреатическая локализация метастазов является независимым фактором благоприятного прогноза [15].

В двухцентровом когортном исследовании продемонстрированы высокая чувствительность таких опухолей к антиангиогенной терапии и резистентность к ингибиторам иммунных контрольных точек [16]. Исследование N. Singla и соавт. (2020) показало значительное преимущество в выживаемости: медиана общей выживаемости в группе с метастазами в ПЖ составила 101 против 35 месяцев в группе с экстрапанкреатическими метастазами (p < 0,001), а 5-летняя выживаемость — 88 против 31% (p < 0,001). Авторы предположили, что РП с метастазами в ПЖ представляет собой биологически уникальный вариант заболевания [16]. Морфологические исследования выявили, что первичные опухоли у таких пациентов характеризуются обильной васкуляризацией, высокой экспрессией ангиогенных факторов и минимальным воспалительным компонентом, что объясняет хороший ответ на антиангиогенные препараты и резистентность к иммунотерапии [16, 23].

На основании профиля провоспалительных цитокинов выделены воспалительный и невоспалительный подтипы РП. Опухоли с метастазами в ПЖ, даже при наличии сочетанных поражений других органов относятся к невоспалительному подтипу с низким уровнем воспалительной инфильтрации [24].

Прогностическая модель IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) имеет ограниченную применимость у данной категории пациентов, поскольку ее переменные (такие как тромбоцитоз, анемия, нейтрофилез) отражают системное воспаление, более характерное для воспалительного подтипа [24, 25].

Для агрессивных форм РП характерны мутации гена BAP1, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом [26–28]. При РП с метастазами в ПЖ эти мутации встречаются редко, что подтверждает индолентный характер заболевания. В то же время чаще отмечаются изменения гена PBRM1, также указывающие на менее агрессивный фенотип [29, 30].

«Холодные» опухоли (с низким уровнем воспалительных маркеров) устойчивы к ингибиторам иммунных контрольных точек [31–33].

Turajlic S. et al. (2018) установили, что для РП с метастазами в ПЖ не характерна делеция в локусе 9p21.3 (p = 0.0026). Пациенты с диким типом этого локуса в метастатических клонах имели достоверно лучшую выживаемость. Также для этих опухолей характерна более низкая геномная нестабильность, что обусловливает благоприятный прогноз [34].

Роль системной терапии при метастазах РП в ПЖ изучена в меньшей степени, чем хирургического лечения, что связано с редкостью данной патологии и относительно недавним внедрением современных таргетных и иммунных препаратов [16, 23].

Многоцентровое исследование Santoni M. et al. (2015) сравнило результаты у 44 пациентов после резекции ПЖ и 59 пациентов, получавших терапию ингибиторами тирозинкиназ. Медиана общей выживаемости составила 103 и 86 месяцев соответственно (p = 0,201), что не выявило статистически значимых преимуществ хирургического метода. При этом использовался вариант таргетной терапии, к которой данный подтип опухолей менее чувствителен [14].

Duarte C. et al. (2023) в многоцентровом исследовании сравнили две когорты: пациенты с изолированными метастазами в ПЖ (n = 87) и пациенты с сочетанными панкреатическими и экстрапанкреатическими метастазами (n = 208). В первой когорте медиана общей выживаемости при хирургическом лечении составила 100 месяцев, в группе системной терапии не была достигнута при среднем сроке наблюдения 42 месяца. Во второй когорте медиана общей выживаемости составила 90,7 месяца (95% ДИ, 74.9–114). Наилучшие результаты были отмечены при применении антиангиогенной терапии, что авторы связывают с биологическими особенностями опухоли, при таком виде рака более выражены факторы ангиогенеза и менее выражен иммуногенный фенотип [13].

Shaya J.A. et al. (2021) в анализе проспективных исследований подтвердили статистически значимое преимущество анти-VEGF терапии по сравнению с цитокиновой терапией у пациентов с метастазами РП в ПЖ, особенно при назначении в первой линии. Различий с терапией ингибиторами mTOR выявлено не было [35].

Роль хирургического метода в лечении по поводу метастазов рака почки в поджелудочной железе

Резекция метастазов РП в ПЖ считается относительно безопасной процедурой с приемлемой послеоперационной летальностью, особенно в специализированных центрах [36, 37].

Jaen-Torrejimeno I. et al. (2020) был проведен наиболее крупный систематический обзор результатов лечения 354 пациентов с метастазами рака почки в ПЖ [12]. У 84,7% больных были метахронные метастазы (300 пациентов), у остальных — синхронные. У 151 (42,6%) пациента метастазы были солитарными. Структура видов оперативных вмешательств выглядела следующим образом: панкреатодоуденальная резекция — 119 наблюдений, дистальная резекция ПЖ — 122, панкреатэктомия — 65, атипичная резекция или энуклеация — 23. Послеоперационные осложнения описаны были только в 13 исследованиях с общим количеством больных 147. Из них у 27 (18,4%) зафиксированы послеоперационные осложнения с уровнем более 3А ст. по Clavien–Dindo. Послеоперационная летальность составила 5,4%. За время наблюдения у 11,8% больных диагностированы рецидивы в поджелудочной железе, у 44,8% диагностированы внепанкреатические очаги опухоли. Трехлетняя выживаемость составила 69,3% (40–81,8), а пятилетняя — 53,9% (26–75) [12].

Blanco-Fernandez et al. (2022) представили результаты многоцентрового исследования хирургического лечения больных метастазами рака почки в ПЖ [11]. По классификации авторов множественными назывались метастазы в количестве более одного, мультифокальными — при локализации в двух и более отделах поджелудочной железы. В исследование включены 116 пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу метастазов рака почки в ПЖ. У 2 из них была одномоментная операция на почке и поджелудочной железе, у 19 ранее были выполнены иные операции по поводу метастазов внепанкреатических локализаций. В 50% случаев была выполнена дистальная резекция (половинная или субтотальная) поджелудочной железы, ПДР — у 24,1%, энуклеация — у 4,3%, панкреатэктомия — у 19,1%. Послеоперационные осложнения зафиксированы у 60,9% оперированных, а в 14% случаев соответствовали или превышали 3А ст. по Clavien–Dindo. Панкреатические свищи типов B и C выявлены у 12,9 и 1,7% пациентов соответственно. Послеоперационная летальность составила 3,5%. В 96,6% случаев не было выявлено метастазов в парапанкреатических лимфатических узлах. За время наблюдения рецидивы в поджелудочной железе выявлены у 27,4% оперированных, а метастазы в других органах — у 46,8%. Показатели 1, 3 и 5-летней общей выживаемости составили 96, 88 и 83% соответственно. Показатель 1, 3 и 5-летней безрецидивной выживаемости — 73, 49 и 35% соответственно. Значимыми факторами общей выживаемости были: длительность интервала между лечением по поводу первичной опухоли и появлением метастазов в поджелудочной железе (p = 0,03) и тип (атипичная или стандартная резекция) выполненной операции (р = 0,02). Значимыми прогностическими факторами рецидива оказались: интервал между удалением первичной опухоли и появлением метастаза менее 10 лет (р = 0,02), наличие в анамнезе ранее удаленных панкреатических метастазов (р = 0,01). При этом ни у одного пациента с множественными и мультифокальными метастазами после органосохранной операции рецидивов в поджелудочной железе не наблюдалось [11].

Были представлены отечественные данные результатов сравнительной оценки хирургического и лекарственного (таргентное или иммуноонкологическое) лечения больных резектабельными метастазами светлоклеточного РП в ПЖ. Общая выживаемость в группе больных хирургического лечения (n = 56) была достоверно выше, чем в группе лекарственного лечения (n = 28) (p = 0,01). Медиана общей выживаемости составила 82 и 43 месяца соответственно. Сочетание с экстрапанкреатическими метастазами было достоверным негативным фактором, влияющим на выживаемость без прогрессирования. Авторы отметили достаточно высокую частоту послеоперационных панкреатогенных осложнений по сравнению с панкреатодоуденальной резекцией, выполняемой по поводу протокового рака поджелудочной железы, так как в группе метастатического рака ПЖ почти всегда наблюдался узкий панкреатический проток и мягкая текстура паренхимы поджелудочной железы — основных факторов развития несостоятельности панкреатодигестивного анастомоза и панкреатического свища [36].

Shin T.J. et al. (2021) проанализировали данные результатов лечения 300 больных раком почки с метастазами в ПЖ. В сравнительный анализ были добавлены результаты лечения 2807 больных раком почки с отдаленными метастазами иных локализаций — контрольная группа [37]. Медиана общей выживаемости больных РП с метастазами в ПЖ была значительно выше по сравнению с контрольной группой. Хирургическое лечение по поводу метахронных метастазов значимо увеличило медиану общей выживаемости до 53,7 против 45,1 месяца (р = 0,001) по сравнению с пациентами, которым не проводилась операция по поводу метастазов в ПЖ. Удаление метастазов рака почки в поджелудочной железе остается значимым позитивным прогностическим фактором общей выживаемости (p = 0,027) [38].

Sellner F. et al. (2023) в одном из последних и крупных метаанализов привели следующие результаты выживаемости после хирургического лечения по поводу изолированных метастазов РП в ПЖ: общая 5-летняя выживаемость — 75,7%, 10-летняя — 48,4%. Было показано, что нет статистически достоверных различий в общей выживаемости среди групп пациентов с солитарными и множественными метастазами: 70,4 и 79,6% соответственно (р = 0,162). Также не было выявлено различий в 5-летней выживаемости пациентов с синхронными и метахронными метастазами: 64,9 и 75,7% соответственно (р = 0,757). При сравнении стандартных резекций (n = 394) и атипичных экономных резекций поджелудочной железы (n = 36) при метастазах в ПЖ общая 5-летняя выживаемость составила 74,8 против 80,4% (p = 0,252). Однако следует отметить крайне малое количество пациентов второй группы и отсутствие сопоставления характеристик самих метастазов (наличие сочетанных внепанкреатических метастазов, количество метастазов и т. д.), что не позволяет экстраполировать данные результаты на всех пациентов [29].

Swartz el al. (2014) обнаружили, что частота поражения парапанкреатических лимфатических узлов отмечена у 27% больных с метастазами РП в ПЖ, что противоречит всем другим исследованиям метастатических проявлений при раке почки. Поражение лимфатических узлов было независимым негативным фактором, влияющим на общую выживаемость. Для пациентов в группах без метастазов и с метастазами в парапанкреатических лимфоузлах 5-летняя выживаемость — 70 и 33%, а 10-летняя выживаемость — 48% и отсутствовала в группе с метастазами соответственно (р = 0,009) [39].

Markinez I. et al. (2013) пришли к выводу, что хирургическое лечение по поводу метастазов РП в ПЖ должно выполнятся тогда, когда метастазы являются резектабельными, нет декомпенсированных сопутствующих заболеваний и нерезектабельных экстрапанкреатических метастазов [40].

Заключение

Проведенный анализ позволяет заключить, что метастатическое поражение поджелудочной железы при раке почки представляет собой клинико-биологический феномен, характеризующийся относительно благоприятным прогнозом. Биологические особенности таких опухолей, включая высокую ангиогенную активность, низкий уровень воспалительного компонента («холодный» фенотип), генетическую стабильность и редкое наличие мутаций BAP1, определяют их вялотекущее течение и повышенную чувствительность к антиангиогенной терапии, одновременно обусловливая резистентность к ингибиторам иммунных контрольных точек.

Хирургическая резекция метастазов в ПЖ демонстрирует хорошие показатели отдаленной выживаемости и может рассматриваться как метод выбора для пациентов с изолированными и резектабельными поражениями. Однако накопленные данные свидетельствуют, что системная терапия, в первую очередь препаратами анти-VEGF-направления, может обеспечивать сопоставимые результаты выживаемости, представляя собой альтернативу операции, особенно в случаях невозможности радикального вмешательства или при наличии сопутствующих экстрапанкреатических метастазов.

Таким образом, оптимальная лечебная тактика при метастазах РП в ПЖ требует индивидуального подхода, основанного на оценке резектабельности, биологических характеристик опухоли и общего статуса пациента. Для формирования окончательных клинических рекомендаций необходимы дальнейшие проспективные сравнительные исследования.

Литература

  1. Алексеева Г.Н., Гурина Л.И., Писарева Л.Ф. и др. Персонализированный подход к лечению метастатического рака почки // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2020. — Т. 4, № 82. — С. 63–67. DOI: 10.34215/1609-1175-2020-4-63-67
  2. Ji L., Zhang W., Huang J., Tian J., Zhong X., Luo J. et al. Bone metastasis risk and prognosis assessment models for kidney cancer based on machine learning // Front. Public Health. — 2022. — V. 10. 1015952. DOI: 10.3389/fpubh.2022.1015952
  3. Psutka S.P., Master V.A. Role of metastasis-directed treatment in kidney cancer // Cancer. — 2018. — V. 124 (18). — P. 3641–3655. DOI: 10.1002/cncr.31341
  4. Sperti C., Moletta L., Patanè G. Metastatic tumors to the pancreas: The role of surgery // World J. Gastrointest. Oncol. — 2014. — V. 6 (10). — P. 381–392. DOI: 10.4251/wjgo.v6.i10.381
  5. Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease // Urol. Clin. North Am. — 2003. — V. 30 (4). — P. 843–852. DOI: 10.1016/s0094-0143(03)00056-9
  6. Medioni J., Choueiri T.K., Zinzindohoué F., Cho D., Fournier L., Oudard S. Response of renal cell carcinoma pancreatic metastasis to sunitinib treatment: a retrospective analysis // J. Urol. — 2009. — V. 181 (6). — P. 2470–2475. DOI: 10.1016/j.juro.2009.02.020
  7. Ohashi Y., Iwata K., Mukai T., Iwasa Y., Okuno M., Sugiyama A. et al. Pancreatic metastases from renal cell carcinoma showing atypical imaging findings // Intern. Med. — 2024. — V. 63 (1). — P. 77–81. DOI: 10.2169/internalmedicine.1783-23
  8. Sperti C., Pozza G., Brazzale A.R., Buratin A., Moletta L., Beltrame V., Valmasoni M. Metastatic tumors to the pancreas: a systematic review and meta-analysis // Minerva Chir. — 2016. — V. 71 (5). — P. 337–344.
  9. Yagi T., Hashimoto D., Taki K. Surgery for metastatic tumors of the pancreas // Surg. Case Rep. — 2017. — V. 3. — P. 31. DOI: 10.1186/s40792-017-0308-0
  10. Hasselgren K., Bencherki A., Short J., Bendler A., Mehriban Y., Fredrikson M. et al. Survival outcomes and risk factors for liver and pancreatic metastases in renal cell carcinoma after curative nephrectomy // BMC Urol. — 2025. — V. 25 (1). — P. 123. DOI: 10.1186/s12894-025-01802-x
  11. Blanco-Fernández G., Fondevila-Campo C., Sanjuanbenito A., Fabregat-Prous J., Secanella-Medayo L., Rotellar-Sastre F. et al. Pancreatic metastases from renal cell carcinoma. Postoperative outcome after surgical treatment in a Spanish multicenter study (PANMEKID) // Eur. J. Surg. Oncol. — 2022. — V. 48 (1). — P. 133–141. DOI: 10.1016/j.ejso.2021.08.011
  12. Jaen-Torrejimeno I., Rojas-Holguín A., López-Guerra D., Ramia J.M., Blanco-Fernández G. Pancreatic resection for metastatic renal cell carcinoma. A systematic review // HPB (Oxford). — 2020. — V. 22 (4). — P. 479–486. DOI: 10.1016/j.hpb.2019.10.017
  13. Duarte C., Hu J., Beuselinck B., Panian J., Weise N., Dizman N. et al. Metastatic renal cell carcinoma to the pancreas and other sites-a multicenter retrospective study // EClinicalMedicine. — 2023. — V. 60. 102018. DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102018
  14. Santoni M., Conti A., Partelli S., Porta C., Sternberg C.N., Procopio G. et al. Surgical resection does not improve survival in patients with renal metastases to the pancreas in the era of tyrosine kinase inhibitors // Ann. Surg. Oncol. — 2015. — V. 22 (6). — P. 2094–2100. DOI: 10.1245/s10434-014-4256-7
  15. Dudani S., de Velasco G., Wells J.C., Gan C.L., Donskov F., Porta C. et al. Evaluation of clear cell, papillary, and chromophobe renal cell carcinoma metastasis sites and association with survival // JAMA Netw Open. — 2021. — V. 4 (1). e2021869. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.21869
  16. Singla N., Xie Z., Zhang Z., Gao M., Yousuf Q., Onabolu O. et al. Pancreatic tropism of metastatic renal cell carcinoma // JCI Insight. — 2020. — V. 5 (7). e134564. DOI: 10.1172/jci.insight.134564
  17. Benhaim R., Oussoultzoglou E., Saeedi Y., Mouracade P., Bachellier P., Lang H. Pancreatic metastasis from clear cell renal cell carcinoma: outcome of an aggressive approach // Urology. — 2015. — V. 85 (1). — P. 135–140. DOI: 10.1016/j.urology.2014.09.034
  18. Tanis P.J., van der Gaag N.A., Busch O.R., van Gulik T.M., Gouma D.J. Systematic review of pancreatic surgery for metastatic renal cell carcinoma // Br. J. Surg. — 2009. — V. 96 (6). — P. 579–92. DOI: 10.1002/bjs.6606
  19. Tosoian J.J., Cameron J.L., Allaf M.E., Hruban R.H., Nahime C.B., Pawlik T.M. et al. Resection of isolated renal cell carcinoma metastases of the pancreas: outcomes from the Johns Hopkins Hospital // J. Gastrointest. Surg. — 2014. — V. 18 (3). — P. 542–548. DOI: 10.1007/s11605-013-2278-2
  20. Stouvenot M., Koch S., Frontzcak A., D’Engremont C., Boinette A., Doussot A. et al. Effectiveness and safety of endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation for pancreatic metastases of renal cell carcinoma // Endosc. Int. Open. — 2025. — V. 13. a25667350. DOI: 10.1055/a-2566-7350
  21. Sellner F., Tykalsky N., De Santis M., Pont J., Klimpfinger M. Solitary and multiple isolated metastases of clear cell renal carcinoma to the pancreas: an indication for pancreatic surgery // Ann. Surg. Oncol. — 2006. — V. 13 (1). — P. 75–85. DOI: 10.1245/ASO.2006.03.064
  22. Alzahrani M.A., Schmulewitz N., Grewal S., Lucas F.V., Turner K.O., McKenzie J.T. et al. Metastases to the pancreas: the experience of a high-volume center and a review of the literature // J. Surg. Oncol. — 2012. — V. 105 (2). — P. 156–161. DOI: 10.1002/jso.22009
  23. Измайлов А.А., Рахимов Р.Р., Султанбаев А.В. и др. Резистентность к ингибиторам контрольных точек иммунитета в лечении метастатического рака почки // Сибирский онкологический журнал.— 2023. Т. 22, № 4. — С. 109–117. DOI: 10.21294/1814-4861-2023-22-4-109-117
  24. Wang T., Lu R., Kapur P., Jaiswal B.S., Hannan R., Zhang Z. et al. An empirical approach leveraging tumorgrafts to dissect the tumor microenvironment in renal cell carcinoma identifies missing link to prognostic inflammatory factors // Cancer Discov. — 2018. — V. 8 (9). — P. 1142–1155. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1246
  25. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M., Warren M.A., Golshayan A.R., Sahi C. et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study // J. Clin. Oncol. — 2009. — V. 27 (34). — P. 5794–5799. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.4809
  26. Gu Y.F., Cohn S., Christie A., McKenzie T., Wolff N., Do Q.N. et al. Modeling renal cell carcinoma in mice: Bap1 and Pbrm1 inactivation drive tumor grade // Cancer Discov. — 2017. — V. 7 (8). — P. 900–917. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0292
  27. Kadariya Y., Cheung M., Xu J., Pei J., Sementino E., Menges C.W. et al. Bap1 is a bona fide tumor suppressor: genetic evidence from mouse models carrying heterozygous germline Bap1 mutations // Cancer Res. — 2016. — V. 76 (9). — P. 2836–2844. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3371
  28. Wang S.S., Gu Y.F., Wolff N., Stefanius K., Christie A., Dey A. et al. Bap1 is essential for kidney function and cooperates with Vhl in renal tumorigenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — V. 111 (46). — P. 16538–16543. DOI: 10.1073/pnas.1414789111
  29. Sellner F., Thalhammer S., Klimpfinger M. Isolated pancreatic metastases of renal cell carcinoma-clinical particularities and seed and soil hypothesis // Cancers (Basel). — 2023. — V. 15 (2). — P. 339. DOI: 10.3390/cancers15020339
  30. Kouba E.J., Eble J.N., Simper N., Grignon D.J., Wang M., Zhang S. et al. High fidelity of driver chromosomal alterations among primary and metastatic renal cell carcinomas: implications for tumor clonal evolution and treatment // Mod. Pathol. — 2016. — V. 29 (11). — P. 1347–1357. DOI: 10.1038/modpathol.2016.133
  31. Bonaventura P., Shekarian T., Alcazer V., Valladeau-Guilemond J., Valsesia-Wittmann S., Amigorena S. et al. Cold tumors: a therapeutic challenge for immunotherapy // Front. Immunol. — 2019. — V. 10. — P. 168. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00168
  32. Maleki Vareki S. High and low mutational burden tumors versus immunologically hot and cold tumors and response to immune checkpoint inhibitors // J. Immunother. Cancer. — 2018. — V. 6 (1). — P. 157. DOI: 10.1186/s40425-018-0479-7
  33. Gajewski T.F., Corrales L., Williams J., Horton B., Sivan A., Spranger S. Cancer immunotherapy targets based on understanding the t cell-inflamed versus non-t cell-inflamed tumor microenvironment // Adv. Exp. Med. Biol. — 2017. — V. 1036. — P. 19–31. DOI: 10.1007/978-3-319-67577-0_2
  34. Turajlic S., Xu H., Litchfield K., Rowan A., Chambers T., Lopez J.I. et al.; PEACE; TRACERx Renal Consortium. Tracking cancer evolution reveals constrained routes to metastases: TRACERx Renal // Cell. — 2018. — V. 173 (3). — P. 581–594.e12. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.057
  35. Shaya J.A., Lin X., Weise N. et al. Prognostic significance of pancreatic metastases in patients with advanced renal cell carcinoma treated with systemic therapy // Clin. Genitourin. Cancer. — 2021. — V. 19 (6). — P. e367–e373. DOI: 10.1016/j.clgc.2021.04.006.
  36. Søreide K., Hauge E.M., Vigmostad M.N. Renal cell carcinoma with metastasis to the pancreas: a model for oligometastasis, oligoprogression and metastatic organotropism // Clin. Exp. Metastasis. — 2025. — V. 42 (4). — P. 38. DOI: 10.1007/s10585-025-10359-w
  37. Matei E., Ciurea S., Herlea V., Dorobantu B.M., Vasilescu C. Pancreatic resection for non-renal pancreatic metastases — experience of a single surgical center // Chirurgia (Bucur). — 2025. — V. 120 (2). — P. 169–177. DOI: 10.21614/chirurgia.3119
  38. Shin T.J., Song C., Jeong C.W., Kwak C., Seo S., Kang M. et al. Metastatic renal cell carcinoma to the pancreas: Clinical features and treatment outcome // J. Surg. Oncol. — 2021. — V. 123 (1). — P. 204–213. DOI: 10.1002/jso.26251
  39. Schwarz L., Sauvanet A., Regenet N., Mabrut J.Y., Gigot J.F., Housseau E. et al. Long-term survival after pancreatic resection for renal cell carcinoma metastasis // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — V. 21 (12). — P. 4007–4013. DOI: 10.1245/s10434-014-3821-4
  40. Markinez I., Jiménez R., Ruiz I. Metástasis Pancreátic carcinoma renal. Nuestra Casuística y Revisión de La Literatura // Cir. Esp. — 2023. — V. 91. — P. 90–95. DOI: 10.1016/ j.ciresp.2012.07.007