ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ УРОВНЯ ИНВАЗИИ ПО КЛАРКУ ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСИХ ПАРАМЕТРОВ

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК: 616-006.699

И.С. Панченко^1, 2, Ю.Н. Ромашкина², С.В. Панченко^1, 2, М.Г. Шарафутдинов²

¹Областной клинический онкологический диспансер, Ульяновск

²Ульяновский государственный университет», Ульяновск

 Панченко И.С. — к.м.н., зам. главного врача, доцент кафедры онкологии и лучевой диагностики им. О.П. Модникова

432017, г. Ульяновск, ул. 12 Сентября, 90, тел.: +7 (8422) 32-39-05, e-mail: pan91ch@yandex.ru

Реферат. Меланома в последнее время демонстрирует устойчивый рост заболеваемости, при этом данная опухоль обладает агрессивным течением, обусловленным опухолевой гетерогенностью. Поэтому крайне актуален поиск прогностических маркеров прогрессирования меланомы. С этой целью было проведено настоящее исследование на базе ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска, на клинической базе кафедры онкологии и лучевой диагностики им. О.П. Модникова медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова, Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» за период с февраля 2023 г. по июнь 2025 г. В исследование были включены 88 человек с диагнозом «Меланома кожи различных локализаций». Все пациенты получали лечение на базе хирургического отделения опухолей молочной железы и кожи ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска. Критерии включения в исследование: пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом «Меланома кожи различных локализаций». Проводился анализ клинических (возраст, клиническая стадия, характер проведенного лечения, данные по прогрессированию), морфологических (клиническая форма, локализация первичной опухоли, толщина по Бреслоу в мм, уровень инвазии по Кларку, изъязвление, митотический индекс, лимфоваскулярная инвазия, лимфоцитарная инфильтрация, регрессия, края резекции, транзиторные, сателлитные метастазы, BRAF-статус) параметров. Статистическая обработка данных производилась с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010, Статистика 20 (StatSoft Inc., USA), MedCalc (версия 20). Взаимосвязь между факторами и прогрессированием оценивалась с помощью построения таблиц сопряженности и определения критерия χ2 Пирсона. Описывалась зависимость между клинико-морфологическими параметрами и прогрессированием с помощью дискриминантного анализа и логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. В результате с высокой статистической значимостью (р = 0,001) и диагностической точностью 95,7% продемонстрировано, что с прогрессированием заболевания взаимосвязан только один фактор из исследуемых — инвазия меланомы по Кларку. Чем выше уровень инвазии, тем больше число случаев прогрессирования. Полученные данные согласуются с результатами многочисленных исследований, проведенных в разных странах.

Ключевые слова: меланома, прогностические маркеры прогрессирования меланомы, инвазия опухоли по Кларку.

Введение. Меланома — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, демонстрирующая устойчивый рост заболеваемости в мировом масштабе и представляющая серьезную проблему для систем здравоохранения [1]. Эта тенденция актуализирует поиск надежных прогностических маркеров, особенно с учетом значительной гетерогенности заболевания.

В клинической практике общепринято классифицировать меланому по клинико-морфологическим формам:

• поверхностно-распространяющаяся меланома (ПРМ) — около 70% случаев заболевания, относительно благоприятный прогноз;
• узловая меланома (УМ) — 15–30% впервые выявленных случаев, агрессивное течение;
• акрально-лентигинозная меланома (АЛМ) — 2–8% случаев, неблагоприятный прогноз;
• меланома по типу злокачественного лентиго (ЛМ) — 4–15% случаев, медленное прогрессирование [2].

В патогенезе данных форм присутствуют 2 фазы развития: горизонтального и вертикального роста. В зависимости от скорости роста и локализации первичного очага клинические формы отличаются друг от друга. Относительно благоприятный прогноз ПРМ обусловлен тем, что фаза горизонтального роста может существовать годами, при УМ фаза вертикального роста является первичной, и потому процесс диссеминации происходит стремительнее, а неблагоприятный прогноз АРМ объясняется локализацией первичного очага (кисти, стопы, ногтевое ложе, проксимальный околоногтевой валик) и обращением пациента к врачу уже при возникновении симптомов (наличие длительно незаживающей язвы, болевой синдром), то есть когда опухоль переходит в фазу вертикального роста.

Современные исследования выявили молекулярно-генетические особенности вышеуказанных клинических форм:

• ПРМ/УМ: BRAF > NRAS > KIT мутации;
• АЛМ: KIT > BRAF > NRAS [3].

Дальнейший анализ данных литературы в вопросах мутационных особенностей меланомы дает понять, что, помимо известных мутаций (BRAF и c-KIT), при меланоме выявляются мутации других генов, имеющие прогностическое значение: CDKN2A, CDK4, MITF, BAP1 [4].

С позиций молекулярно-генетического строения опухоли учеными предпринимаются попытки классификации меланомы в зависимости от генетических особенностей. Выделяют 4 основных ее подтипа: BRAF+, RAS+, NF1+, тройной дикий тип [5]. Для BRAF-позитивной меланомы характерна высокая амплификация генов MITF и PD-L1; для RAS-позитивной — ТР53, для NF1-позитивной — мутация генов CDKN2A, RB1, TP53, а для тройного дикого типа — MDM2 и CCND1 [6].

Агрессивное течение меланомы во многом обусловлено выраженной опухолевой гетерогенностью, проявляющейся наличием множественных клонов клеток с различным мутационным профилем. Ключевыми молекулярными детерминантами прогрессирования являются генетические изменения (мутации в генах BRCA1, EGFR4, амплификация MITF или MET, потеря супрессора PTEN) и генные сигнатуры (гиперэкспрессия EGFR4 ассоциируется с неблагоприятным прогнозом, в то время как гиперэкспрессия ALDH1 — с благоприятным прогнозом) [7, 8]. Доказала свою прогностическую значимость панель из 31 гена, включающая в себя различные гены: BAP1, MGP, SPP1, CXCL14, CLCA2, S100A8, S100A9, BTG1, SAP130, ARG1, KRT6B, KRT14, GJA1, ID2, EIF1B, CRABP1, ROBO1, RBM23, TACSTD2, DSC1, SPRR1B, TRIM29, AQP3, TYRP1, PPL, LTA4H, CST6 [9].

Вполне закономерным является вопрос: а могут ли в качестве диагностических маркеров при меланоме использоваться более доступные в рутинной практике иммуногистохимические маркеры. На этот вопрос мы находим ответ в исследовании Deacon D.C. и соавт., где для этой цели были предложены белки р16 и PRAME [10].

Общепризнанными прогностическими маркерами меланомы кожи являются иммунологические параметры, а именно опухоль-инфильтрирующие лимфоциты. По мнению Ladanyi A., высокая чувствительность меланомы к иммунотерапии с использованием ингибиторов контрольных точек объясняется ее иммуногенностью, а также высокой мутационной нагрузкой [11].

Нельзя забывать о традиционном сывороточном биомаркере меланомы — лактатдегидрогеназе (ЛДГ). Ее повышенные уровни являются маркером опухолевой нагрузки. Непрерывный мониторинг уровня ЛДГ на фоне таргетной или иммунотерапии рекомендуется для оценки эффективности лечения [12].

Цель исследования — выявить зависимость прогрессирования меланомы от различных клинико-морфологических параметров опухоли.

Материал и методы

Настоящее исследование было выполнено на базе ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска, на клинической базе кафедры онкологии и лучевой диагностики им. О.П. Модникова медицинского факультета им. Т.З. Биктимирова, Института медицины, экологии и физической культуры ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет» за период с февраля 2023 г. по июнь 2025 г.

В исследование были включены 88 человек с диагнозом «Меланома кожи различных локализаций». Все пациенты получали лечение на базе хирургического отделения опухолей молочной железы и кожи ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер» г. Ульяновска. Критерии включения в исследование: пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом «Меланома кожи различных локализаций».

Проводился анализ клинических (возраст, клиническая стадия, характер проведенного лечения, данные по прогрессированию), морфологических (клиническая форма, локализация первичной опухоли, толщина по Бреслоу в мм, уровень инвазии по Кларку, изъязвление, митотический индекс, лимфоваскулярная инвазия, лимфоцитарная инфильтрация, регрессия, края резекции, транзиторные, сателлитные метастазы, BRAF-статус) параметров.

Возраст пациентов варьировал от 21 года до 86 лет, средний возраст — 61,25 лет. Преобладали женщины (54-60,7%), мужчины встречались реже (34–38,2%). Данные по клинико-морфологическим параметрам пациентов приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-морфологические данные пациентов

 Статистическая обработка данных производилась с помощью персонального компьютера с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2010, Статистика 20 (StatSoft Inc., USA), MedCalc (версия 20). Взаимосвязь между факторами и прогрессированием оценивалась с помощью построения таблиц сопряженности и определения критерия χ2 Пирсона. Описывались зависимость между клинико-морфологическими параметрами и прогрессированием с помощью дискриминантного анализа и логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

1. Дискриминантный анализ. В результате дискриминантного анализа была получена следующая модель (1): Y_{прогрессирование} = -4,237 + 1,249*X_{инвазия}, где Y_{прогрессирование} — дискриминантная функция, характеризующая вероятность развития прогрессирования заболевания, X_{инвазия} — уровень инвазии по Кларку первичной опухоли. Константа дискриминации, разделяющая исследуемых на две группы, определялась как значение функции, равноудаленное от центроидов, которые составили в группе с отсутствием прогрессирования 1,009, а при наличии прогрессирования –0,146. Соответственно, константа дискриминации была равна 0,863. При сравнении средних значений дискриминантной функции в обеих группах с помощью коэффициента λ Уилкса были установлены статистически значимые различия (p = 0,001). Принадлежность пациентов к группе высокого или низкого риска прогрессирования определялась исходя из рассчитанных значений прогностической дискриминантной функции (1): при значении функции более 0,863 пациент относился к группе высокого риска прогрессирования, при значении функции менее 0,863 — к группе низкого риска. Чувствительность модели составила 67,1%, специфичность — 80,0%.
2. Логистическая регрессия. Анализировалась взаимосвязь между исходом (наличие / отсутствие прогрессирования) с клинико-морфологическими факторами исследования (возраст, пол, клиническая форма, локализация первичной опухоли, толщина по Бреслоу в мм, уровень инвазии по Кларку, изъязвление, митотический индекс, лимфоваскулярная инвазия, лимфоцитарная инфильтрация, регрессия, края резекции, транзиторные, сателлитные метастазы, BRAF-статус). Методом пошагового исключения по Вальду (18 шагов) была получена модель, согласно которой статистически значимым фактором, ассоциированным с прогрессированием при меланоме, оказался уровень инвазии опухоли по Кларку. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (2): p = 1 / (1 + e–z) * 100%; z = –8,06 + 1,64*X_{инвазия}, где p — вероятность наличия прогрессирования, X_{инвазия} — уровень инвазии опухоли по Кларку. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, фактор инвазии имеет прямую связь с вероятностью прогрессирования заболевания: чем выше уровень инвазии опухоли, тем выше вероятность прогрессирования меланомы. Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p = 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) учитывает 26,4% факторов, определяющих вероятность прогрессирования. Чувствительность составила 95,7% (соответствует проценту верных прогнозов о наличии исхода-прогрессирования). Специфичность составила 40,0% (соответствует проценту верных прогнозов об отсутствии исхода-прогрессирования).
3. Таблицы сопряженности. При поочередном анализе всех клинико-морфологических факторов, перечисленных выше, с прогрессированием заболевания только один фактор — инвазия опухоли по Кларку — продемонстрировал статистически значимую взаимосвязь с исходом. Результат продемонстрирован в табл. 2, из которой видно, что уровень инвазии опухоли по Кларку имеет высоко значимое различие (р = 0,001) и ассоциируется с развитием прогрессирования заболевания. Чем выше уровень инвазии, тем больше число случаев прогрессирования.

Таблица 2. Взаимосвязь уровня инвазии опухоли по Кларку с прогрессированием

 Обсуждение

Полученные нами данные о статистической взаимосвязи уровня инвазии по Кларку с прогрессированием меланомы согласуются с результатами многочисленных исследований, проведенных в разных странах. В 1969 г. Кларк и его коллеги обнаружили взаимосвязь между уровнем инвазии опухоли и прогнозом. Классификация инвазии меланомы по Кларку включает 5 уровней инвазии:

• I — поражен только эпидермис (меланома in situ);
• II — инвазия на уровне сосочкового слоя дермы;
• III — инвазия на уровне границы сосочкового и сетчатого слоя дермы;
• IV — инвазия на уровне сетчатого слоя дермы;
• V — инвазия на уровне подкожно-жировой клетчатки.

Кларком и соавт. было продемонстрировано, что пациенты со II уровнем инвазии имеют большую продолжительность жизни по сравнению с пациентами с V уровнем инвазии (медиана продолжительности жизни 6,83 и 3,5 года соответственно) [13].

Уровень инвазии опухоли по Кларку является важным прогностическим признаком по данным Wanebo H.J. и соавт., так как коррелирует с поражением регионарных лимфатических узлов: чем выше уровень инвазии, тем большее количество регионарных лимфатических узлов вовлекается в опухолевый процесс [14].

Некоторыми исследователями было показано, что прогностическое значение уровня инвазии по Кларку не столь значимо по сравнению с толщиной опухоли по Бреслоу [15]. Вероятно, поэтому в современной классификации меланомы кожи наиболее важными предикторами выживаемости и исхода по-прежнему являются толщина опухоли по Бреслоу и изъязвление первичной опухоли, в то время как и уровень инвазии по Кларку, и митотический индекс не включены в текущую систему стадирования AJCC, но являются важными прогностическими факторами для меланомы [16]. По мнению ряда исследователей, уровень инвазии по Кларку является эффективным предиктором при тонких меланомах толщиной менее 1 мм [17].

Согласно современным исследованиям, уровень инвазии меланомы коррелирует с IgSF11-RAP1-сигнальным путем, который связан с клеточной адгезией и сигнальными молекулами, способствующими развитию злокачественных фенотипов меланомы, и может служить перспективной терапевтической мишенью для лечения этого злокачественного заболевания [18].

Безусловно, настоящее исследование имело определенные ограничения в виде небольшой группы пациентов (88 человек), отсутствия данных по общей и безрецидивной выживаемости. Однако данные вопросы заставляют нас проводить дальнейшие исследования на расширенных выборках пациентов, использовать интеграцию клинико-морфологических параметров опухоли с молекулярными маркерами, используя статистические инструменты, разрабатывать алгоритмы диагностики и стратификации риска.

Заключение

Таким образом, мы можем сделать вывод о том, что из различных клинико-морфологических факторов по данным различных методов статистического анализа (таблица сопряженности, логистическая регрессия, дискриминантный анализ) на риск прогрессирования меланомы статистически значимо влияет уровень инвазии опухоли по Кларку.

 Финансирование. Исследование выполнено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Список сокращений

AJCC (The American Joint Committee on Cancer) — Американский объединенный комитет по борьбе с раком

ALDH1 (aldehyde dehydrogenase 1 family, member A1) — альдегиддегидрогеназа человека, семейство 1, член 1

AQP3 (aquaporin 3) — аквапорин 3

ARG1 (arginase 1) — ген, кодирующий аргиназу 1

BAP1 (BRCA1 associated protein-1) — BRCA1-ассоциированный белок 1

BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) — человеческий ген (протоонкоген), который кодирует серин-треониновую протеинкиназу B-Raf

BRAF-WT (BRAF-WT (wild-type)) — серин/треониновая протеинкиназа B-Raf дикого типа

BRCA1 (breast cancer 1) — ген рака груди 1

BTG1 (B-cell translocation gene 1) — антипролиферативный ген B-клеточной транслокации 1

CCND1 (cyclin D1) — циклин Д1

CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) — циклинзависимая киназа 4

CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) — ингибитор циклинзависимой киназы 2А

c-KIT (Cell Growth Factor Receptor Kit) — рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR) или белковая тирозинкиназа Kit (CD117) — рецепторная тирозинкиназа, продукт гена KIT

CLCA2 (chloride channel accessory 2) — канал хлорида 2

CRABP1 (cellular retinoic acid-binding protein 1) — клеточный белок 1, связывающий ретиноевую кислоту

CST6 (cystatin-M) — цистатин-М

CXCL14 (chemokine (C-X-C motif) ligand 14) — лиганд 14 хемокина

DSC1 (desmocollin-1) — десмоколлин-1

EGFR4 (epidermal growth factor receptor 4) — рецептор эпидермального фактора роста 4

EIF1B (eukaryotic translation initiation factor 1b) — фактор инициации трансляции у эукариот 1b

GJA1 (gap junction alpha-1 protein) — белок щелевого контакта альфа-1

ID2 (DNA-binding protein inhibitor ID-2) — ингибитор ДНК-связывающего белка ID-2

IgSF11-RAP1 (Immunoglobulin superfamily, member 11 — Ras-related protein 1) — сигнальный путь, способствующий миграции и инвазии клеток меланомы

KIT (proto-oncogene receptor tyrosine kinase) — протоонкоген рецепторной тирозинкиназы (CD117)

KRT14 (keratin 14) — кератин 14

KRT6B (keratin 6В) — кератин 6В

LTA4H (leukotriene-A4 hydrolase) — гидролаза лейкотриена А4

MDM2 (mouse double minute 2 homolog) — мышиный гомолог двойной минуты 2 (MDM2), также известный как E3-убиквитин-протеинлигаза

MET (mesenchymal epithelial transition) — ген, кодирующий тирозин-протеинкиназу c-Met, известную также как рецептор фактора роста гепатоцитов

MGP (matrix Gla protein) — матриксный Gla-белок

MITF (microphthalmia-associated transcription factor) — белок 32 основной спирали-петли-спирали класса E

NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) — гомолог вирусного онкогена RAS нейробластомы

NF1 (neurofibromin 1) — нейрофибромин 1

p16 (protein 16) — белок 16

PD-L1 (CD274 molecule) — молекула CD274

PPL (periplakin) — периплакин

PRAME (Preferentially expressed Antigen in Melanoma) — преимущественно экспрессируемый антиген меланомы

PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) — гомолог фосфатазы и тензина

RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences) — последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом

RB1 (retinoblastoma protein) — белок ретинобластомы 1

RBM23 (probable RNA-binding protein 23) — вероятно РНК-связывающий белок 23

ROBO1 (roundabout homolog 1) — кольцевой гомолог 1

S100A8 (S100 calcium-binding protein A8) — S100 кальцийсвязывающий белок A8

S100A9 (S100 calcium-binding protein A9) — S100 кальцийсвязывающий белок A9

SAP130 (Histone deacetylase complex subunit SAP130) — субъединица комплекса гистонодеацетилазы SAP130

SPP1 (secreted phosphoprotein 1) — секретируемый фосфопротеин 1

SPRR1B (Small Proline Rich Protein 1B) — малый белок, богатый пролином, 1B

TACSTD2 (Tumor-associated calcium signal transducer 2) — опухоль ассоциированный преобразователь кальциевого сигнала 2

TNM (tumor, nodus, metastasis) — международная классификация злокачественных новообразований

TP53 (tumor protein p53) — опухолевый белок р53

TRIM29 (tripartite motif-containing protein 29) — белок 29, содержащий трехкомпонентный мотив

TYRP1 (Tyrosinase-related protein 1) — тирозинсвязывающий белок 1

USA (The United States of America) — Соединенные Штаты Америки

АЛМ — акрально-лентигинозная меланома

ГУЗ — государственное учреждение здравоохранения

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛМ — меланома по типу злокачественного лентиго

ПРМ — поверхностно-распространяющаяся меланома

УМ — узловая меланома

Литература

1. Ahmed B., Qadir M.I., Ghafoor S. Malignant melanoma: skin cancer-diagnosis, prevention, and treatment // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. — 2020. — V. 30 (4). — P. 291–297. DOI: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2020028454
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. — М.: МНИОИ им.П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024.
3. Rabbie R., Ferguson P., Molina-Aguilar C., Adams D.J. Melanoma subtypes: Genomic profiles, prognostic molecular markers and therapeutic possibilities // J. Pathol. — 2019. — V. 247. — P. 539–551. DOI: 10.1002/path.5213
4. Law M.H., MacGregor S., Hayward N.K. Melanoma genetics: Recent findings take us beyond well-travelled pathways // J. Investig. Dermatol. — 2012. — V. 132. — P. 1763–1774. DOI: 10.1038/jid.2012.75
5. The Cancer Genome Atlas Network Genomic classification of cutaneous melanoma // Cell. — 2015. — V. 161. — P. 1681–1696. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044
6. Chin L., Garraway L.A., Fisher D.E. Malignant melanoma: Genetics and therapeutics in the genomic era // Genes. Dev. — 2006. — V. 20. — P. 2149–2182. DOI: 10.1101/gad.143720
7. Tímár J., Vízkeleti L., Doma V., Barbai T., Rásó E. Genetic progression of malignant melanoma // Cancer Metastasis Rev. — 2016. — V. 35. — P. 93–107. DOI: 10.1007/s10555-016-9613-5
8. Safai B., Wu A.G., Hamby C.Y. Prognostic biomarkers in melanoma: Tailoring treatments to patient // J. Clin. Aenest. Dermatol. — 2021. — V. 14. — P. 44–48.
9. Hsueh E.C., DeBloom J.R., Lee J.H., Sussman J.J., Covington K.R., Caruso H.G. et al. Long-term outcomes in a multicenter prospective cohort evaluating the prognostic 31-gene expression profile for cutaneous melanoma // JCO Precis. Oncol. — 2021. — V. 5. — P. 589–601. DOI: 10.1200/PO.20.00119
10. Deacon D.C., Smith E.A., Judson-Torres R.L. Molecular biomarkers for melanoma screening, diagnosis and prognosis: Current state and future directions // Front. Med. — 2021. — V. 8. 642380. DOI: 10.3389/fmed.2021.642380
11. Ladányi A., Tímár J. Immunologic and immunogenomic aspects of tumor progression // Semin. Cancer Biol. — 2020. — V. 60. — P. 249–261. DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.08.011
12. Valenti F., Falcone I., Ungania S., Desiderio F., Giacomini P., Bazzichetto C. et al. Precision medicine and melanoma: Multi-omics approaches to monitoring the immunotherapy response // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V. 22. — P. 3837. DOI: 10.3390/ijms22083837
13. Clark W.H.Jr., From L., Bernardino E.A., Mihm M.C. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin // Cancer Res. — 1969. — V. 29. — P. 705–727.
14. Wanebo H.J., Woodruff J., Fortner J.G. Malignant melanoma of the extremities: a clinicopathologic study using levels of invasion (microstage) // Cancer. — 1975. — V. 35 (3). — P. 666–676. DOI: 10.1002/1097-0142(197503)35:3<666::aid-cncr2820350320>3.0.co;2-4
15. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma // Ann. Surg. — 1970. — V. 172 (5). — P. 902–908. DOI: 10.1097/00000658-197011000-00017
16. Bunnell A.M., Nedrud S.M., Fernandes R.P. Classification and staging of melanoma in the head and neck // Oral Maxillofac. Surg. Clin. North Am. — 2022. — V. 34 (2). — P. 221–234. DOI: 10.1016/j.coms.2021.12.001
17. Payette M.J., Katz M. 3rd, Grant-Kels J.M. Melanoma prognostic factors found in the dermatopathology report // Clin. Dermatol. — 2009. — V. 27 (1). — P. 53–74. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2008.09.006
18. Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E., Thompson J.F., Reintgen D.S., Cascinelli N., Urist M. et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system // J. Clin. Oncol. — 2001. — V. 19 (16). — P. 3622–3634. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.16.3622
19. Kobayashi Y., Sugimoto K., Ishibashi M., Kobayashi M., Igari S., Kitamura S. et al. IgSF11-RAP1 signaling promotes cell migration and invasion of cutaneous melanoma // Cell. Commun Signal. — 2025. — V. 23 (1). — P. 330. DOI: 10.1186/s12964-025-02245-5