ИССЛЕДОВАНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА ДО И ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК: 616-006.442

Д.А. Джавадов^1, 2, Е.М. Франциянц¹, Ю.Ю. Козель¹, В.А. Бандовкина¹, Н.Д. Черярина¹, В.В. Дмитриева¹, О.В. Козюк¹, С.Н. Димитриади¹, К.С. Асланян³

¹Национальный медицинский исследовательский центр онкологии МЗ РФ, Ростов-на-Дону

²Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ, Ростов-на-Дону

³Областная детская клиническая больница, Ростов-на-Дону

 Джавадов Д.А. — врач детский онколог отделения детской онкологии № 1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» МЗ РФ

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63, тел.: +7-900-130-07-28, e-mail: dda.onco@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-7334-3034

Реферат. Целью исследования было изучить уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S), а также их соотношения у детей пубертатного возраста с лимфомой Ходжкина (ЛХ) до начала и через 14 дней после завершения всех курсов химиотерапии (ХТ).

Материал и методы. Исследование проводилось с 2023 по 2025 г., были включены дети (n = 40) обоих полов (50% (n = 20) — мальчики и 50% (n = 20) — девочки) пубертатного возраста, медиана возраста составила 13,65 лет (от 11 до 17 лет) с ЛХ. Контрольную группу составили условно здоровые дети (n = 40), медиана возраста — 15,25 лет (от 11 до 17 лет), в равном половом соотношении. В образцах крови у детей основной группы до начала и через 14 дней после завершения всех курсов ХТ определяли уровни АКТГ, кортизола и DHEA-S. В качестве нормы использовали средние уровни гормонов условно здоровых детей (n = 40) пубертатного возраста.

Результаты. У пациентов (n = 20) мужского пола с ЛХ до начала ХТ уровни АКТГ, кортизола, DHEA-S и соотношение кортизол/DHEA-S статистически значимо не отличались от нормы (p > 0,05). После завершения всех курсов ХТ уровень АКТГ был в 2 раза (p = 0,0000) выше по сравнению с исходным и в 1,9 раза — с нормой (p = 0,0000). Уровень кортизола у 75% (n = 15) пациентов оставался в пределах нормы, тогда как у 25% (n = 5) пациентов отмечалось его значительное снижение — в 3,9 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой и в 4,1 раза (p = 0,0000) относительно исходного уровня. Уровень DHEA-S был снижен у всех пациентов: в 2,5 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой и в 2,5 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным значением. У пациентов (n = 20) женского пола с ЛХ до начала ХТ уровень АКТГ был снижен в 3,1 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой, уровень кортизола оказался выше нормы в 1,3 раза (p = 0,0152). Концентрация DHEA-S соответствовала норме у 35% (n = 7) пациенток, тогда как у остальных 65% (n = 13) была снижена в 4,2 раза (p = 0,0000). После ХТ уровень АКТГ превышал исходные значения в 6,7 раза (p = 0,0000) и норму — в 2,1 раза (p = 0,0000). Уровень кортизола у 50% (n = 10) пациенток оказался повышен в 1,5 раза (p = 0,0027), тогда как у остальных 50% (n = 10) он был снижен в 6,7 раза (p = 0,0000) относительно нормы и в 8,6 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным уровнем. Концентрация DHEA-S была снижена у 65% (n = 13) пациенток в 4 раза (p = 0,0000).

Заключение. Результаты исследования демонстрируют, что до начала ХТ нарушения гормональной функции надпочечников выявлялись только у девочек. Однако проведение ХТ, включающей глюкокортикостероиды, сопровождалось развитием дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и у мальчиков. В большинстве случаев у пациентов после завершения лечения наблюдались признаки вторичной надпочечниковой недостаточности, что может указывать на снижение чувствительности коры надпочечников к трофической стимуляции и истощение их функционального резерва.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, подростки, гормоны, адренокортикотропный гормон, кортизол, дегидроэпиандростерон-сульфат.

Введение

Стресс как острый, так и хронический оказывает значительное влияние на работу нейроэндокринной и симпатической нервной системы [1]. Хронический стресс рассматривается как важный фактор, влияющий на неблагоприятное течение и прогноз онкологических заболеваний. Особого внимания заслуживают данные, касающиеся пациентов с метастатическим раком молочной железы: у больных с нарушенным суточным ритмом секреции кортизола значительно чаще наблюдалась преждевременная смертность [2]. Аналогичные закономерности выявлены при других злокачественных новообразованиях. В исследовании, включавшем 109 пациентов с гастроинтестинальной аденокарциномой и 42 здоровых добровольца, оценивались уровни кортизола, неоптерина, интерлейкина-6 (interleukin-6, IL-6) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови. У онкологических пациентов уровень кортизола был более чем на 30% выше по сравнению с контрольной группой и увеличивался по мере прогрессирования онкологического заболевания [3]. В то же время в исследовании 64 детей с острым лимфобластным лейкозом, которые получали лечение по протоколу AIEOP ALL 2000, уровни базального кортизола при постановке диагноза оставались в пределах нормы у всех пациентов [4]. Эти работы подчеркивают гетерогенность активации стресс-систем в зависимости от типа и биологических характеристик опухолевого процесса.

Центральным элементом регуляции ответа на стресс является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) система. Ее активация обеспечивает поддержание ключевых физиологических функций: мобилизацию энергетических ресурсов, регуляцию водно-солевого обмена, повышение сердечного выброса и артериального давления, а также модуляцию иммунного ответа [1, 5]. Эффекторными органами в составе ГГН системы являются надпочечники, играющие решающую роль в выработке гормонов, обеспечивающих адаптационные реакции организма на стресс. Активация ГГН системы под действием стрессового фактора начинается с высвобождения кортикотропин-рилизинг-гормона (corticotropin-releasing hormone, CRH) гипоталамусом. Через гипофизарную портальную систему CRH достигает кортикотрофов передней доли гипофиза и стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) — основного регулятора синтеза глюкокортикостероидов (ГКС) в коре надпочечников [6]. АКТГ оказывает влияние не только на глюкокортикостероидогенез, но и на нейроповеденческие параметры: настроение, уровень тревожности, пищевое поведение и двигательную активность, а также регулирует симпатическую активность. Это особенно важно учитывать в педиатрической популяции, где эндокринные и нейропсихологические регуляторные системы находятся в динамичном развитии. Под действием АКТГ кора надпочечников синтезирует основные гормоны: кортизол и дегидроэпиандростерон-сульфат (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S) [7, 8]. Они обладают выраженным противовоспалительным действием, влияя как на врожденный, так и на адаптивные компоненты иммунной системы посредством геномной и негеномной регуляции экспрессии противовоспалительных белков, а также прямого взаимодействия с ключевыми транскрипционными факторами, включая ядерный фактор каппа B (nuclear factor kappa B, NF-κB). Геномный механизм действия ГКС реализуется посредством активации ядерных рецепторов (glucocorticoid receptors, GR). В цитоплазме образуется комплекс ГКС с GR, который затем транслоцируется в ядро клетки и связывается с глюкокортикоидными ответными элементами (glucocorticoid response elements, GRE) на ДНК, регулируя транскрипцию целевых генов. Это взаимодействие индуцирует экспрессию противовоспалительных белков, таких как липокортин-1 (аннексин A1), ингибитор синтазы оксида азота, IL-10 и другие медиаторы, которые подавляют активацию и миграцию иммунных клеток. Негеномный механизм действия ГКС развивается значительно быстрее — в течение нескольких минут. В рамках рецептор-зависимого пути ГКС взаимодействуют с мембраносвязанными формами GR, что приводит к активации вторичных мессенджеров, включая ионные каналы, протеинкиназы, MAPK, PI3K/Akt и другие сигнальные пути, и быстрому подавлению провоспалительных сигналов. Интересно, что данные сигнальные пути играют важную роль в онкогенезе злокачественных новообразований гистиоцитарной природы и лимфом [9, 10]. Рецептор-независимые механизмы реализуются за счет прямого физико-химического воздействия ГКС на липидные рафты — динамические, микроскопические, обогащенные холестерином и сфинголипидами микродомены клеточной мембраны, что приводит к нарушению передачи сигналов, активирующих воспаление [11]. Таким образом, ГКС оказывают комплексное влияние на иммунную систему, реализуя свои эффекты как через медленные геномные, так и через быстрые негеномные механизмы. Однако в контексте стресс-ответа ключевую роль играют не только кортизол, но и другой стероид — DHEA-S, который, несмотря на общность функции, демонстрирует противоположные биологические эффекты [12].

DHEA и DHEA-S — слабоактивные андрогены, обладающие выраженными антиглюкокортикоидными свойствами и участвуют в регуляции ГГН системы. Эти стероиды способны модулировать активность GR, конкурируя с кортизолом за связывание и, таким образом, ограничивая интенсивность стресс-ответа [13]. Высокие концентрации кортизола в биологических жидкостях являются надежными маркерами стрессовой реактивности организма. В то же время DHEA выполняет нейропротекторные функции и модулирует нейровоспаление — реакции в центральной нервной системе, которые сопровождаются активацией микроглии и астроцитов, выделением провоспалительных цитокинов и могут способствовать развитию нейродегенеративных и психоневрологических расстройств. Соотношение кортизол/DHEA-S отражает нейроэндокринный гомеостаз и стрессовый ответ, что важно для оценки пациентов с хроническим стрессом и соматическими заболеваниями [14].

Уровни АКТГ и кортизола претерпевают значимые возрастные изменения, обусловленные развитием и функциональной регуляцией органов ГГН системы. В детском возрасте их концентрации существенно ниже, что связано с незрелостью механизмов гормонального гомеостаза [15]. Пубертатный период сопровождается повышением уровней АКТГ и кортизола, что коррелирует с началом полового созревания и увеличением активности гонадных стероидов. У пожилых людей повышенный базальный уровень кортизола ассоциируется с нарушениями регуляции стрессовой системы и структурными изменениями в головном мозге, влияющими на когнитивные функции, включая гиппокамп и префронтальную кору. Кортизол влияет на исполнительные функции и кратковременную память, опосредуя негативное воздействие на отсроченную память, особенно выраженное у пациентов с когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, что указывает на важную роль дисфункции ГГН системы в возрастных когнитивных расстройствах [16]. Помимо возрастных особенностей, выявлены и половые различия в уровнях гормонов ГГН системы: у женщин репродуктивного возраста концентрации кортизола и АКТГ, как правило, выше, чем у мужчин. Это связывают с модулирующим влиянием половых стероидов — эстрогенов и прогестерона — на чувствительность рецепторов ГГН системы [17]. Также известно, что у женщин активация миндалевидного тела и норадренергическая реакция на стресс выражены сильнее, чем у мужчин [18], а DHEA-S может превращаться в эстрогены, что дополнительно подчеркивает значимость половых различий [5]. Важным компонентом функционального состояния ГГН системы является DHEA-S, обладающий антиглюкокортикоидными свойствами. Он участвует в регуляции стресс-реакции, аллостаза и нейроэндокринного гомеостаза. В отличие от кортизола, DHEA-S тесно связан с фазами полового созревания и демонстрирует более выраженную возрастную и половую зависимость [12]. Также нельзя исключать участие самой опухолевой ткани в регуляции компонентов ГГН системы. Экспериментальные модели продемонстрировали возможность экстранадпочечникового синтеза кортизола, а также продукции гипоталамо-гипофизарных регуляторных пептидов опухолью [19]. Лимфоидная ткань, костный мозг, тимус и селезенка продуцируют ферменты, необходимые для синтеза ГКС de novo [20]. Это может иметь значение при лимфопролиферативных заболеваниях, где опухоль развивается из клеток этих органов.

Одним из наиболее частых злокачественных лимфопролиферативных заболеваний у подростков является лимфома Ходжкина (ЛХ), терапия которой включает применение ГКС в высоких дозах с целью подавления воспалительных и иммунных реакций, индукции апоптоза злокачественных лимфоидных клеток, уменьшения отеков и симптомов заболевания, а также повышения эффективности ХТ [21, 22]. Следует отметить, что начинать противоопухолевое лекарственное лечение ЛХ следует после проведения морфо-иммуногистохимического исследования опухолевой ткани и оценки распространенности опухолевого процесса, поскольку заболевание имеет общие черты с крупноклеточными лимфомами и опухолями гистиоцитарной природы [23].

Длительная терапия ГКС может вызывать гипергликемию, гипертонию, нарушения липидного обмена и остеопороз. Иммунодепрессивное действие ГКС увеличивает риск инфекционных осложнений, включая оппортунистические инфекции. Кроме того, длительное использование ГКС может вызывать миопатии, нарушение функции надпочечников вследствие подавления эндогенной продукции гормонов, а также психоневрологические расстройства. В педиатрической практике особую значимость приобретает влияние ГКС на рост и развитие ребенка, что требует тщательного мониторинга и коррекции терапии.

В проспективном исследовании Salem M.A. и соавт. оценивали функцию ГГН системы у детей с ОЛЛ, получавших ХТ с применением ГКС. Результаты показали, что подавление функции надпочечников является неизбежным последствием терапии, при этом восстановление уровней АКТГ, кортизола и DHEA-S происходит в течение нескольких недель после снижения дозы ГКС [24]. В другом крупном исследовании, включавшем 352 ребенка с ОЛЛ, анализировалось восстановление функции надпочечников после индукционного этапа с применением преднизолона. Полное восстановление функции ГГН системы было зарегистрировано у 62% пациентов уже через 15 дней после снижения дозы. При этом пациенты с изначально низким уровнем кортизола восстанавливали функцию надпочечников дольше [25]. Большое значение в настоящее время уделяется индивидуальным факторам прогноза токсических эффектов терапии, центральное место среди которых занимают генетические полиморфизмы белков-транспортеров и метаболизма лекарственных средств [26, 27].

Таким образом, гормоны надпочечников играют ключевую роль в поддержании стресс-реакции организма. Однако применение ГКС в сочетании с ХТ может стать причиной временной или стойкой надпочечниковой недостаточности у детей пубертатного возраста с ЛХ.

Целью исследования было изучить уровни АКТГ, кортизола, DHEA-S и их соотношения у детей пубертатного возраста с ЛХ до начала и через 14 дней после завершения всех курсов ХТ.

Материал и методы

Исследование проводилось с 2023 по 2025 г., и в него были включены дети (n = 40) пубертатного возраста, медиана — 13,65 лет (от 11 до 17 лет), обоих полов (50% (n = 20) мальчики и 50% (n = 20) девочки) с морфологически и иммуногистохимически подтвержденным диагнозом ЛХ. Для стадирования ЛХ использованы критерии классификации Ann Arbor (модификация Cotswold), и распределение пациентов выглядело следующим образом: стадия II — 18 (45%), стадия III — 8 (20%), стадия IV — 14 (35%). Распределение вариантов классической ЛХ (согласно классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения 2022 г.) было следующим: нодулярный склероз — 55% (n = 22), смешанно-клеточный вариант — 20% (n = 8), лимфоидное преобладание — 12,5% (n = 5), лимфоидное истощение — 12,5% (n = 5). Наличие «B»-симптомов — 65% (n = 26), отсутствие — 35% (n = 14). Все пациенты получали системную ХТ в ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ в отделении детской онкологии № 1 и в отделении детской онкологии и гематологии с ХТ ГБУ РО «ОДКБ». Лечение проводилось в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями Минздрава России «Лимфома Ходжкина» (2024) и со стандартами европейской рабочей группы EuroNet-PHL по лечению педиатрической ЛХ. Терапия включала два индукционных курса OEPA (винкристин, этопозид, преднизолон, доксорубицин), за которыми следовала оценка ответа (early response assessment, ERA) и проведение 4 консолидирующих курсов по схеме COPDAC (циклофосфамид, винкристин, дакарбазин, преднизолон). После курсов ХТ у всех пациентов была достигнута полная метаболическая ремиссия по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ). В контрольную группу были включены условно здоровые дети (n = 40), медиана возраста составила 15,25 лет (от 11 до 17 лет), в равном половом соотношении. Родителями или законными представителями было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

В образцах крови у детей основной группы до и через 14 дней после завершения всех курсов ХТ (до проведения лучевой терапии, если она была предусмотрена) с использованием стандартных наборов, применяемых в радиоиммунном анализе (тест-наборы фирмы Иммунотех, Чехия; анализатор «Ариан», Россия) определяли уровни АКТГ, кортизола, DHEA-S и их соотношения. В качестве нормы использовали средние уровни гормонов и их соотношения, полученные из образцов крови условно здоровых детей (n = 40) пубертатного возраста.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10. Полученные данные подвергали анализу на соответствие нормальному закону распределения с применением критерия Шапиро — Уилка. Сравнение количественных данных в группах проводили с использованием t-критерия Стьюдента и критерия Манна — Уитни. Данные таблиц представлены в виде M ± m, где M — среднее арифметическое значение, m — стандартная ошибка.

Результаты

У пациентов (n = 20) мужского пола с ЛХ до начала ХТ уровни АКТГ, кортизола, DHEA-S и соотношение кортизол/DHEA-S статистически значимо не отличались от нормы (р > 0,05). После завершения всех курсов ХТ уровень АКТГ был в 2 раза (p = 0,0000) выше как по сравнению с исходным уровнем, так и в 1,9 раза с нормой (p = 0,0000). Уровень кортизола у 75% (n = 15) пациентов оставался в пределах нормы, тогда как у 25% (n = 5) пациентов отмечалось его значительное снижение — в 3,9 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой и в 4,1 раза (p = 0,0000) относительно исходного уровня. Уровень DHEA-S был снижен у всех пациентов: в 2,5 раза по сравнению с нормой (p = 0,0000) и в 2,2 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным значением. Соотношение кортизол/DHEA-S повышалось: в 1,6 раза по сравнению с нормой (p = 0,0062) и аналогично — относительно исходного уровня (p = 0,0192) (табл. 1).

Таблица 1. Уровни гормонов ГГН системы в крови у подростков мужского пола с ЛХ до и после завершения всех курсов ХТ

Примечание: статистически достоверно по отношению к: p¹ — норме; p² — показателям до лечения.

Таблица 2. Уровни гормонов ГГН системы в крови у подростков женского пола с ЛХ до и после завершения всех курсов ХТ

Примечание: статистически достоверно по отношению к: p¹ — норме; p² — показателям до лечения.

У пациентов (n = 20) женского пола с ЛХ до начала ХТ уровень АКТГ был снижен в 3,1 раза (p = 0,0000) по сравнению с нормой, тогда как уровень кортизола был достоверно выше нормы в 1,3 раза (p = 0,0152). Концентрация DHEA-S соответствовала норме у 35% (n = 7) пациенток, тогда как у остальных 65% (n = 13) она была снижена в 4,2 раза (p = 0,0000). Соотношение кортизол/DHEA-S не отличалось от нормы у 35% (n = 7) пациенток, а у 65% (n = 13) было повышено в 6,1 раза (p = 0,0000). После завершения всех курсов ХТ уровень АКТГ превышал исходные значения в 6,7 раза (p = 0,0000) и норму — в 2,1 раза (p = 0,0000). Уровень кортизола у 50% (n = 10) пациенток оказался повышен в 1,5 раза (p = 0,0027), тогда как у остальных 50% (n = 10) он был снижен в 6,7 раза (p = 0,0000) относительно нормы и в 8,6 раза (p = 0,0000) по сравнению с исходным уровнем. Концентрация DHEA-S была снижена у 65% (n = 13) пациенток в 4 раза (p = 0,0000), в то время как у 35% (n = 7) пациенток она оставалась в пределах нормы. Соотношение кортизол/DHEA-S после лечения статистически значимо не отличалось от показателей контрольной группы (p > 0,05) (табл. 2).

Обсуждение

Онкологическое заболевание, особенно в детском и подростковом возрасте, представляет собой мощный стрессовый фактор, сочетающий как выраженное соматическое воздействие, так и значительную психоэмоциональную нагрузку. Наибольшее внимание в литературе традиционно уделяется именно психоэмоциональным последствиям — депрессии, постстрессовым реакциям, психосоциальной травматизации и аллостатической перегрузке [28]. Однако в последние годы все больше данных указывает на то, что тяжесть и распространенность опухолевого процесса могут быть критически важными факторами, нарушающими регуляцию ГГН системы и способствующими ее функциональной несостоятельности.

В рамках нашего исследования выявлены половые различия в функционировании ГГН системы у подростков с ЛХ до начала ХТ. У мальчиков все исследованные параметры находились в пределах нормы. У девочек, напротив, наблюдалось снижение уровня АКТГ, и у большинства — снижение DHEA-S и повышение соотношения кортизол/DHEA-S. В то же время в контрольной группе достоверные различия отмечены лишь по уровню DHEA-S и соотношению кортизол/DHEA-S. Это свидетельствует о центральной (вторичной) надпочечниковой недостаточности, когда недостаточная стимуляция надпочечников со стороны аденогипофиза приводит к снижению синтеза ГКС и андрогенов [5].

В нашем исследовании у пациентов с повышенным уровнем кортизола ни в одном случае не отмечалось сопутствующего повышения DHEA-S, что может свидетельствовать о дисбалансе между компонентами ГГН-системы и ее регуляторной несостоятельности. При этом нормальное соотношение кортизол/DHEA-S у некоторых пациентов могло быть обусловлено угнетением синтеза обоих гормонов, а не истинным гормональным равновесием. Полученные данные о дисбалансе между уровнями кортизола и DHEA-S, а также о нарушениях центральной регуляции ГГН системы у подростков с ЛХ, позволяют предположить вовлеченность системных стресс-ассоциированных механизмов, аналогичных тем, что описаны в рамках клинической концепции «Кортикостероидная недостаточность, связанная с критическим состоянием» (critical illness-related corticosteroid insufficiency, CIRCI). Эта концепция объясняет транзиторную или стойкую дисфункцию системы ГГН у пациентов с тяжелыми соматическими или инфекционными заболеваниями [29], в том числе за счет нарушения чувствительности ГКС рецепторов, а также воздействия провоспалительных медиаторов — цитокинов, хемокинов, микробных токсинов — на центральные и периферические звенья регуляции.

Длительное и высокодозное применение синтетических ГКС в большинстве случаев приводит к вторичной (центральной) надпочечниковой недостаточности, при этом, по данным ретроспективных исследований, восстановление функции ГГН системы после прекращения терапии ГКС может занимать от нескольких недель до двух и более лет [21]. В настоящее время разрабатываются препараты — селективные агонисты глюкокортикоидного рецептора (класса производных синефрина), которые действуют более селективно и с менее выраженными побочными эффектами [30].

В настоящем исследовании ни у одного из пациентов не было отмечено полной нормализации всех компонентов ГГН системы после завершения ХТ. У подростков с ЛХ уровень АКТГ был выше нормы, что, возможно, отражает реактивную гиперсекрецию на фоне снижения чувствительности коркового слоя надпочечников или его функциональной недостаточности. При этом нормальный уровень кортизола после завершения ХТ сохранялся лишь у 37,5% пациентов. У остальных наблюдались либо критически низкие, либо, напротив, повышенные значения, что позволяет предположить наличие субклинической или манифестной формы вторичной надпочечниковой недостаточности. Еще более выраженным оказалось угнетение андрогенной функции надпочечников. Так, нормальный уровень DHEA-S после терапии сохранялся только у 35% девочек с ЛХ. Учитывая, что DHEA-S синтезируется в сетчатой зоне коры надпочечников под контролем АКТГ, его дефицит может отражать более тонкие и длительные нарушения, предшествующие снижению уровня кортизола [5]. Таким образом, DHEA-S может рассматриваться как более чувствительный маркер посттерапевтической дисфункции ГГН систем у детей пубертатного возраста. Исследования последних лет показали, что низкий базальный уровень DHEA-S ассоциирован со сниженной стрессоустойчивостью и большей уязвимостью к тревожным и депрессивным расстройствам. Так, у лиц с более высоким уровнем психологической резильентности — способности справляться со сложностями, переживать их и восстанавливаться определяются повышенные уровни DHEA-S в слюне и плазме, независимо от возраста и пола [31]. При острых стрессовых нагрузках (например, в тесте Trier Social Stress Test) у здоровых добровольцев наблюдалось синхронное повышение уровней кортизола и DHEA, отражающее полноценный стресс-ответ [32]. Однако у лиц с хронической психоэмоциональной нагрузкой или травматическим опытом реакция DHEA-S оказывалась сглаженной, что свидетельствует о дезадаптивной регуляции ГГН системы [33].

Заключение

Результаты настоящего исследования демонстрируют, что до начала ХТ нарушения гормональной функции надпочечников выявлялись только у девочек, что может быть связано с большей чувствительностью их нейроэндокринной системы к стрессовым воздействиям опухолевого процесса. Однако проведение ХТ, включающей ГКС, сопровождалось развитием дисфункции ГГН системы и у мальчиков. У большинства пациентов после завершения лечения наблюдались признаки вторичной надпочечниковой недостаточности: снижение уровня DHEA-S, нарушение соотношения кортизол/DHEA-S, что может указывать на снижение чувствительности коры надпочечников к трофической стимуляции и истощение их функционального резерва. Подобные гормональные нарушения сопряжены с рисками метаболической дезадаптации, снижением стресс-реактивности, ухудшением качества жизни. Это подчеркивает необходимость командной работы врача-детского онколога, эндокринолога и психолога как в период лечения, так и в фазе ремиссии ЛХ для своевременного выявления дисфункций эндокринных, адаптационных механизмов и их коррекции.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Исследование одобрено локальным независимым этическим комитетом на базе ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (выписка из протокола № 6 от 20.09.2023). Родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании.

Литература

1. Cui B., Peng F., Lu J., He B., Su Q., Luo H. et al. Cancer and stress: NextGen strategies // Brain Behav. Immun. — 2021. — V. 93. — P. 368–383. DOI: 10.1016/j.bbi.2020.11.005
2. Sephton S.E., Sapolsky R.M., Kraemer H.C., Spiegel D. Diurnal cortisol rhythm as a predictor of breast cancer survival // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — V. 92 (12). — P. 994–1000. DOI: 10.1093/jnci/92.12.994
3. Engin A., Engin A.B., Sepici-Dincel A. Circulating IL-6 and neopterin concentrations link cell-mediated immunity and tumour stage in patients with gastro-intestinal adenocarcinoma: relevance to the pituitary–adrenal axis and pituitary–thyroid axis // Pteridines. — 2016. — V. 27 (1). — P. 1–9. DOI: 10.1515/pterid-2015-0018
4. Einaudi S., Bertorello N., Masera N., Farinasso L., Barisone E., Rizzari C. et al. Adrenal axis function after high-dose steroid therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia // Pediatric blood & cancer. — 2008. — 50 (3). — P. 537–541. DOI: 10.1002/pbc.21339
5. Bitencourt M.R., Batista R.L., Biscotto I., Carvalho L.R. Central adrenal insufficiency: who, when, and how? From the evidence to the controversies — an exploratory review // Arch. Endocrinol. Metab. — 2022. — V. 66 (4). — P. 541–550. DOI: 10.20945/2359-3997000000493
6. Slominski R.M., Tuckey R.C., Manna P.R., Jetten A.M., Postlethwaite A., Raman C., Slominski A.T. Extra-adrenal glucocorticoid biosynthesis: implications for autoimmune and inflammatory disorders // Genes. Immun. — 2020. — V. 21 (3). — P. 150–168. DOI: 10.1038/s41435-020-0096-6
7. Halabicky O.M., Giang C.W., Miller A.L., Peterson K.E. Lead exposure, glucocorticoids, and physiological stress across the life course: A systematic review // Environ. Pollut. — 2024. — V.345. — P. 123329. DOI: 10.1016/j.envpol.2024.123329
8. Mishra P.K., Rasticova M. Role and status of biomarkers in technostress research: a systematic review // Psychol. Res. Behav. Manag. — 2024. — V. 17. — P. 1961–1972. DOI: 10.2147/PRBM.S446782
9. Гурьева О.Д., Валиев Т.Т., Павловская А.И. Гистиоцитарные опухоли: современные аспекты патогенеза, классификации, диагностики и лечения // Онкогематология. — 2022. — Т. 17, № 1. — С. 10–25. DOI:17650/1818-8346-2022-17-1-10-25
10. Валиев Т.Т., Ковригина А.М. Неходжкинские лимфомы у детей и подростков. Руководство для врачей. — М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2024.— 224 с.
11. Landolf K.M., Lemieux S.M., Rose C. et al. Corticosteroid use in ARDS and its application to evolving therapeutics for coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review // Pharmacotherapy. — 2022. — V. 42. — P. 71–90. DOI: 10.1002/phar.2637
12. Handley E.D., Rogosch F.A., Duprey E.B., Russotti J., Cicchetti D. Profiles of diurnal cortisol and DHEA regulation among children: Associations with maltreatment experiences, symptomatology, and positive adaptation // Dev. Psychopathol. — — V. 35 (4). — P. 1614–1626. DOI: 10.1017/S0954579422000335
13. van Zuiden M., Haverkort S.Q., Tan Z., Daams J., Lok A., Olff M. DHEA and DHEA-S levels in posttraumatic stress disorder: A meta-analytic review // Psychoneuroendocrinology. — 2017. — V. 84. — P. 76–82. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2017.06.010
14. Agorastos A., Heinig A., Sommer A., Wiedemann K., Demiralay C. Morning salivary dehydroepiandrosterone (DHEA) qualifies as the only neuroendocrine biomarker separating depressed patients with and without prior history of depression: An HPA axis challenge study // J. Psychiatr. Res. — 2023. — 161. — P. 449–454. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2023.04.003
15. de Weerth C., Zijl R.H., Buitelaar J.K. Development of cortisol circadian rhythm in infancy // Early Hum Dev. — 2003. — V. 73 (1-2). — P. 39–52. DOI: 10.1016/s0378-3782(03)00074-4
16. Antypa D., Basta M., Vgontzas A., Zaganas I., Panagiotakis S., Vogiatzi E., Kokosali E., Simos P. The association of basal cortisol levels with episodic memory in older adults is mediated by executive function // Neurobiol. Learn. Memory. — 2022. — V. 190. — P. 107600. DOI: 10.1016/j.nlm.2022.107600
17. Kajantie E., Phillips D.I. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress // Psychoneuroendocrinology. — 2006. — V. 31 (2). — P. 151–178. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2005.07.002
18. Lithari C., Frantzidis C.A., Papadelis C., Vivas A.B., Klados M.A., Kourtidou-Papadeli C. et al. Are females more responsive to emotional stimuli? A neurophysiological study across arousal and valence dimensions // Brain Topogr. — 2010. — V. 23 (1). — P. 27–40. DOI: 10.1007/s10548-009-0130-5
19. Бандовкина В.А., Франциянц Е.М., Кит О.И. Нейроэндокринные и метаболические аспекты патогенеза меланомы. — М.: Изд-во «Кредо», 2023.
20. Gomez-Sanchez C.E., Gomez-Sanchez E.P. Extra-adrenal glucocorticoid and mineralocorticoid biosynthesis // Endocrinology. — 2022. — V. 163 (4). — P. bqac016. DOI: 10.1210/endocr/bqac016
21. Boekstegers A., Schmidt H., Kurzay M., Vallee T., Jung E., Dubinski I. et al. Cortisol response in children with cancer and fever during chemotherapy: A prospective, observational study using random serum cortisol levels // Cancer Med. — 2023. — V. 12 (8). — P. 9247–9259. DOI: 10.1002/cam4.5667
22. Беляева Е.С., Сусулева Н.А., Валиев Т.Т. Значение интенсивной химиотерапии для лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина // РМЖ. Мать и дитя. — — Т. 3, № 2. — С. 149–153.
23. Валиев Т.Т., Морозова О.В., Ковригина А.М., Махонова Л.А., Шолохова Е.Н., Серебрякова И.Н. и др. Диагностика и лечение анапластических крупноклеточных лимфом у детей // Гематология и трансфузиология. — 2012. — Т. 57, № 1. — С. 3–9.
24. Salem M.A., Tantawy A.A., El Sedfy H.H., El Laboudy M.A., Toaima D.N., Mahmoud N.H., Selim D.M. A prospective study of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis in children with acute lymphoblastic leukemia receiving chemotherapy // Hematology. — 2015. — V. 20. — P. 320. DOI: 10.1179/1607845414Y.0000000208
25. Loimijoki T., Lapatto R., Taskinen M. Adrenal function after induction therapy for acute lymphoblastic leukemia in children short: adrenal function in ALL // Eur. J. Pediatr. — 2020. — V. 179 (9). — P. 1453–1459. DOI: 10.1007/s00431-020-03624-5
26. Гурьева О.Д., Савельева М.И., Валиев Т.Т. Генетические основы клинических вариантов токсичности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом (обзор литературы) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2021. — Т. 8, № 4. — С. 60–70.
27. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002 // Онкогематология. — 2022. — Т. 17, № 3. — С. 137–159.
28. Doan S.N., Davis A.S., Fuller-Rowell T.E. Cortisol and changes in depressive symptoms: The moderating role of DHEA // Psychoneuroendocrinology. — 2024. — V. 161. — P. 106941. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2023.106941
29. Verbeeten K.C., Ahmet A.H. The role of corticosteroid-binding globulin in the evaluation of adrenal insufficiency // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2018. — V. 31 (2). — P. 107–115.
30. Власова О.А., Жидкова Е.М., Лылова Е.С., Демко А.Н., Якубовская М.Г., Валиев Т.Т., Лесовая Е.А. Cелективные агонисты глюкокортикоидного рецептора как альтернатива глюкокортикоидам в терапии острого лимфобластного лейкоза: клинический ответ на глюкокортикоиды в сопоставлении с молекулярными эффектами in vitro // Онкогематология. — 2025. — Т. 20, № 2. — С. 80–86.
31. Petros N., Opacka-Juffry J., Huber J.H. Psychometric and neurobiological assessment of resilience in a non-clinical sample of adults // Psychoneuroendocrinology. — 2013. — V. 38 (10). — P. 2099–2108. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.03.022
32. Lennartsson A.K., Kushnir M.M., Bergquist J., Jonsdottir I.H. DHEA and DHEA-S response to acute psychosocial stress in healthy men and women // Biol. Psychol. — 2012. — V. 90 (2). — P. 143–149. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2012.03.003
33. Lennartsson A.K., Theorell T., Kushnir M.M., Bergquist J., Jonsdottir I.H. Perceived stress at work is associated with attenuated DHEA-S response during acute psychosocial stress // Psychoneuroendocrinology. — 2013. — V. 38 (9). — P. 1650–1657. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.01.010