ПРОВЕДЕНИЕ БИОПСИИ СИГНАЛЬНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА МЕТОДОМ ДВОЙНОЙ ДЕТЕКЦИИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОДНОЦЕНТРОВОГО ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК 616.65-006

А.А. Измайлов^1, 2, А.Б. Чапрак¹, А.И. Гарифуллин¹, А.Р. Фарганов¹, А.Р. Хазиев¹, Т.Х. Акчулпан¹, Д.А. Ким¹, А.Г. Каримова², Ю.Н. Хризман^1, 2

¹Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Башкортостан, Уфа

²Башкирский государственный медицинский университет МЗ РФ, Уфа

Чапрак А.Б. — врач-онколог отделения онкоурологии

450054 Уфа, Проспект Октября, 73/1, тел.: +7-999-120-26-96, e-mail: chap343@yandex.ru, ORCID ID: 0009-0008-3906-6521

 Реферат. Рак предстательной железы — одна из самых распространенных на сегодняшний день злокачественных опухолей в России и мире. При метастатическом поражении лимфоузлов в 19–35% случаев вовлекаются области за пределами запирательной ямки, поэтому ограниченная тазовая лимфаденэктомия не обеспечивает необходимого объема удаления лимфоузлов. Это обусловило необходимость выполнения расширенной лимфаденэктомии. Риск осложнений при этой процедуре достигает ≥15%. На сегодняшний день активно разрабатываются новые методы диагностики поражения лимфоузлов, например биопсия сигнального лимфатического узла.

Материал и методы. В исследование включены пациенты с локализованным РПЖ группы высокого и крайне высокого рисков, перенесшие радикальную простатэктомию, биопсию сигнального лимфоузла методом двойной детекции (радиофармпрепарат + индоцианин зеленый) и расширенную тазовую лимфаденэктомию в отделении онкоурологии ГАУЗ РКОД МЗ РБ в период с августа 2023 г. по июнь 2025 г. Все сигнальные лимфоузлы исследовались по методике bread-loaf с изготовлением трех последовательных срезов через каждые 750 мкм.

Результаты. В анализ были включены 56 пациентов. Сигнальные лимфоузлы выявлены у 100% пациентов. При интраоперационной оценке методом двойной детекции сигнальные лимфоузлы обнаружены у 53 пациентов (87,7%), у 3 пациентов окраски лимфоузлов выявлено не было, сигнальный лимфоузел обнаружен гамма-детектором. У 48 из 56 пациентов (85,7%) был выявлен pN0, а у 8 (14,3%) — метастазы в лимфоузлы. У 6 из 8 пациентов метастатическое поражение было только в сигнальных лимфоузлах. Таким образом, чувствительность, специфичность, отрицательная прогностическая ценность и положительная прогностическая ценность метода для выявления метастазов в лимфоузлах составили 75, 100, 96 и 100% соответственно.

Заключение. Биопсия сигнального лимфоузла при простатэктомии является перспективным диагностическим методом, способным в будущем сократить необходимость выполнения лимфодиссекции. Однако для объективной оценки диагностической значимости метода и сравнительной эффективности комбинированных методик детекции требуются дальнейшие исследования. Особое значение будет иметь одно- и многофакторный анализы прогностических параметров, которые позволят определить четкие показания к БСЛУ и выделить группы пациентов, которым данный метод может быть наиболее полезен.

Ключевые слова: рак предстательной железы, тазовая лимфаденэктомия, биопсия сигнального лимфатического узла, радиофармпрепарат, индоцианин зеленый.

 Введение

Рак предстательной железы — одна из самых распространенных злокачественных опухолей. Согласно данным за 2022 г., это заболевание занимает четвертое место по частоте среди всех онкологических заболеваний в мире и второе — среди мужчин [1].

При метастатическом поражении лимфоузлов в 19–35% случаев вовлекаются области за пределами запирательной ямки, поэтому ограниченная тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) не обеспечивает необходимого объема удаления лимфоузлов [2]. Это обусловило необходимость выполнения более обширной ТЛАЭ [3]. В пользу расширенной ТЛАЭ свидетельствует и тот факт, что, согласно данным многих исследований, наиболее часто метастазами поражаются лимфоузлы внутренней подвздошной группы [4].

Однако некоторые рандомизированные исследования, в том числе III фазы, показали, что расширенная ТЛАЭ по сравнению с ограниченной не улучшает безрецидивную выживаемость [5, 6]. Кроме того, расширенная ТЛАЭ увеличивает продолжительность операции. Риск осложнений при этой процедуре достигает 15% и возрастает пропорционально объему хирургического вмешательства [7].

В связи с рисками расширенной ТЛАЭ активно разрабатываются новые методы диагностики поражения лимфоузлов. После многолетних исследований биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) стала стандартом при лечении меланомы, рака молочной железы, вульвы, шейки матки и других злокачественных новообразований [8]. Однако применение БСЛУ при раке предстательной железы начали активно изучать лишь в конце XX в. В 1999 г. Wawroschek et al. впервые описали методику проведения БСЛУ при этом заболевании [9].

Материал и методы

В исследование включены пациенты с локализованным раком простаты группы высокого и крайне высокого рисков, перенесшие радикальную простатэктомию с БСЛУ методом двойной детекции (интрапростатическое введение 2 мл радиофармпрепарата (РФП) 99mTc-наноколлоида альбумина + интрапростатическое введение 3 мл 0,25% р-ра индоцианина зеленого (ICG)) и расширенной ТЛАЭ в отделении онкоурологии ГАУЗ Республиканского клинического онкологического диспансера МЗ РБ (г. Уфа, Республика Башкортостан) в период с августа 2023 г. по июнь 2025 г. Критерии включения: возраст старше 18 лет, гистологически подтвержденный диагноз, один и/или более критериев по результатам лабораторно-инструментальных методов исследования: ПСА >20 нг/мл; индекс Глисона 4 + 3 и выше (ISUP 3 и выше); экстрапростатическая экстензия по данным МРТ; предстательная железа хрящевидной или каменистой плотности при пальцевом ректальном исследовании; сТ2с – Т3b по данным пальцевого ректального исследования и/или данных мпМРТ, риск поражения лимфоузлов ≥5% по номограмме MSKCC (Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГАУЗ РКОД МЗ РБ (выписка из протокола № 7 от 21.07.2023). Утвержден протокол № 001 одноцентрового нерандомизированного открытого клинического исследования «Двойная детекция сигнального лимфатического узла при радикальной простатэктомии у пациентов со злокачественным новообразованием предстательной железы группы высокого и крайне высокого рисков». Исследование проводилось с соблюдением норм биомедицинской этики и соответствовало стандартам GCP (Good Clinical Practice). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Из 61 включенного пациента двое были исключены (в одном случае — острый простатит, в другом — прием антикоагулянтов). У 59 пациентов выполнена БСЛУ при помощи двойной детекции (окраска лимфатических узлов индоцианином зеленым и накопление РФП), при этом в 3 случаях (5,1%) сигнальные лимфоузлы не были идентифицированы ни одним из методов. Данные случаи исключены из первичного анализа диагностической точности метода. Окончательная выборка составила 56 пациентов (рис. 1). Набор пациентов в исследование продолжается. Методика проведения БСЛУ и дизайн исследования представлены на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования и методика выполнения биопсии сигнальных лимфоузлов. УЗ-контроль — ультразвуковой контроль; ОФЭКТ/КТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография; РФП — радиофармпрепарат

Патоморфологический анализ

Все СЛУ исследовались по стандартной методике «bread-loaf» с изготовлением трех последовательных срезов через каждые 750 мкм. Каждый образец фиксировался в формалине, заливался парафином и окрашивался гематоксилином-эозином, при необходимости исследование дополнялось иммуногистохимией.

Статистический анализ

Количественные данные представлены как среднее значение со стандартным отклонением (при нормальном распределении) или медиана с межквартильным размахом (при отклонении от нормального распределения). Категориальные переменные выражены в абсолютных и относительных величинах. Анализ выполнялся с использованием программы IBM SPSS Statistics 30.0. Диагностическая точность БСЛУ оценивалась в сравнении с расширенной ТЛАЭ. Ложноотрицательными считались случаи с отрицательными результатами исследования СЛУ при наличии метастазов в других лимфоузлах при ТЛАЭ. Ложноположительными — случаи выявления опухоли в СЛУ вне зоны ТЛАЭ при отсутствии метастазов в удаленных лимфоузлах [9]. Таким образом, в качестве первичных конечных точек были выбраны следующие показатели: чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность.

Результаты

В конечный анализ были включены 56 пациентов. Клинико-патологические характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики пациентов.

Примечание. IQR — межквартильный промежуток, ПСА — простатспецифический антиген, ISUP — International Society of Urological Pathology.

Выявление сигнальных лимфоузлов методом ОФЭКТ-КТ

Внутрипростатическое введение 99mTc-меченного альбуминового наноколлоида в большинстве случаев переносилось хорошо. Лишь у одного пациента (исключенного из анализа) развился острый простатит. Сигнальные лимфоузлы выявлены у всех 56 пациентов (100%) при предоперационной визуализации методом лимфосцинтиграфии (23 двусторонних и 33 односторонних очага).

Выявление сигнальных лимфоузлов методом двойной детекции

При интраоперационной оценке методом двойной детекции (гамма-зонд + интрапростатическая инъекция индоцианина зеленого ICG) сигнальные лимфоузлы обнаружены у 53 пациентов (87,7%), у 3 пациентов (12,3%) интраоперационной окраски лимфатических узлов не выявлено, сигнальные лимфатические узлы были верифицированы только при помощи. Медиана количества удаленных сигнальных узлов составила 2 (межквартильный размах 1) на пациента. Всем пациентам выполнена расширенная ТЛАЭ с медианой удаленных лимфоузлов 16 (межквартильный размах 6) на пациента.

Анализ диагностической точности

Из 56 пациентов у 48 (85,7%) был выявлен pN0, а у 8 (14,3%) — метастазы в лимфатические узлы. Метастазы в лимфатические узлы были ограничены сигнальными лимфоузлами у 6 из 8 пациентов (75%). Таким образом, чувствительность, специфичность, отрицательная прогностическая ценность и положительная прогностическая ценность метода БСЛУ для выявления пациентов с хотя бы одним метастазом в лимфатическом узле составили 75, 100, 96 и 100% соответственно (таблица сопряженности, использованная для расчетов, приведена в табл. 2).

Таблица 2. Таблица сопряженности.

Примечание. ТЛАЭ – тазовая лимфаденэктомия, БСЛУ – биопсия сигнального лимфатического узла.

Обсуждение

В нашем исследовании продемонстрирована достаточно высокая диагностическая значимость БСЛУ при раке простаты, однако чувствительность метода оказалась сравнительно низкой (75%). Это может быть связано с небольшим размером выборки, а также небольшого числа пациентов, у которых выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов, и не соответствует данным ранее опубликованных исследований. Многочисленные ретроспективные исследования подтверждают эффективность БСЛУ при раке простаты. В крупнейшем исследовании (n = 2000, Holl et al., 2009) чувствительность метода составила 94% (ложноотрицательные результаты — 6%). При гистологическом подтверждении метастазов у 16,7% пациентов (187/2000) БСЛУ не выявила поражение лишь в 11 случаях [10]. Систематический обзор 2017 г. (21 исследование, n = 2509) выявил 4,1% (1,5–10,7%) неинформативных процедур. Чувствительность метода составила 95,2% (81,8–100%), специфичность — 100% (95–100%), положительная прогностическая ценность — 100% (87–100%), отрицательная прогностическая ценность — 98% (94,3–100%). Ложноположительные результаты отсутствовали (0–5%), ложноотрицательные встречались в 4,8% (0–18,2%) случаев. В 17 исследованиях риск системной ошибки был низким [11]. В то же время продолжают предлагаться и новые методы исследования СЛУ, в том числе молекулярно-генетические. Исследование на основе RT-LAMP (петлевая изотермическая амплификация с обратной транскрипцией) является перспективной методикой для интраоперационной детекции как микро-, так и макрометастазов рака предстательной железы в СЛУ [12].

В данном исследовании расширенная ТЛАЭ применялась в качестве стандарта. Медиана количества удаленных лимфоузлов составила 16 на пациента, что соответствует общепринятым нормам объема тазовой лимфаденэктомии [13]. Следует отметить безопасность процедуры БСЛУ: лишь у одного пациента (1,6%) из 61 после введения радиофармпрепарата развился острый простатит.

В то же время следует отметить ограничения данного исследования. Во-первых, малый размер выборки не позволяет адекватно оценить диагностическую точность БСЛУ. Во-вторых, дизайн исследования не предусматривал оценку долгосрочных онкологических результатов. В-третьих, хотя предполагается, что морбидность при БСЛУ ниже, чем при ТЛАЭ, наше исследование не позволяет сделать однозначных выводов на этот счет. Вероятно, более масштабные исследования станут возможными по мере более широкого внедрения БСЛУ при хирургическом лечении рака простаты. Необходимо отметить, что в рамках нашего исследования по мере набора пациентов планируется провести одно- и многофакторный анализ показателей, влияющих на появление ложноположительных и ложноотрицательных результатов

Заключение

Биопсия сигнальных лимфоузлов при радикальной простатэктомии является перспективным диагностическим методом, способным в будущем сократить необходимость выполнения расширенной ТЛАЭ и снизить частоту послеоперационных осложнений. Современные комбинированные методики детекции сигнальных лимфоузлов, объединяющие преимущества различных подходов, обеспечивают высокоточную визуализацию сторожевых лимфатических узлов. Однако для объективной оценки диагностической значимости БСЛУ и сравнительной эффективности комбинированных методов детекции требуются дальнейшие масштабные исследования. Наиболее информативными могли бы стать многоцентровые рандомизированные исследования, позволяющие оценить БСЛУ в качестве самостоятельного диагностического метода. Также особое значение будет иметь анализ факторов, влияющих на частоту ложноотрицательных и ложноположительных результатов, включая одно- и многофакторную оценку прогностических параметров. Подобные исследования позволят определить четкие показания к БСЛУ и выделить группы пациентов, которым данный метод может быть наиболее полезен.

Список сокращений:

ICG — индоцианин зеленый

БСЛУ — биопсия сигнального лимфатического узла

ОФЭКТ/КТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография

РПЖ — рак предстательной железы

РФП — радиофармпрепарат

рТЛАЭ — расширенная тазовая лимфаденэктомия

СЛУ — сигнальный лимфатический узел

ТЛАЭ — тазовая лимфаденэктомия

УЗ-контроль — ультразвуковой контроль

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Bray F, Laversanne M, Sung H. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2024. DOI: 10.3322/caac.21834
2. 2. Heidenreich A., Varga Z., Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis // J. Urol. — 2002. — V. 167 (4). — P. 1681–1686.
3. 3. Joniau S., van Den Bergh L., Lerut E. et al. Mapping of pelvic lymph node metastases in prostate cancer // Eur. Urol. — 2013. — V. 63 (3). — P. 450–458. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.06.057
4. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Воробьев Н.В. и др. Частота и локализация метастазов в лимфатических узлах при выполнении радикальной простатэктомии и расширенной тазовой лимфаденэктомии у больных раком предстательной железы // Онкоурология. — 2012. — Т. 8, № 1. — С. 77–81. DOI:10.17650/1726-9776-2012-8-1-77-81
5. Touijer K.A., Sjoberg D.D., Benfante N. et al. Limited versus extended pelvic lymph node dissection for prostate cancer: a randomized clinical trial // Eur. Urol. Oncol. — 2021. — V. 4 (4). — P. 532–539. DOI: 10.1016/j.euo.2021.03.006
6. Lestingi J.F.P., Guglielmetti G.B., Trinh Q.D. et al. Extended versus limited pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy for intermediate- and high-risk prostate cancer: early oncological outcomes from a randomized phase 3 trial // Eur. Urol. — 2021. — V. 79 (5). — P. 595–604. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.11.040
7. Cacciamani G.E., Maas M., Nassiri N. et al. Impact of pelvic lymph node dissection and its extent on perioperative morbidity in patients undergoing radical prostatectomy for prostate cancer: a comprehensive systematic review and meta-analysis // Eur. Urol. Oncol. — 2021. — V. 4 (2). — P. 134–149. DOI:10.1016/j.euo.2021.02.001
8. Dogan N.U., Dogan S., Favero G., Köhler C., Dursun P. The basics of sentinel lymph node biopsy: anatomical and pathophysiological considerations and clinical aspects // J. Oncol. — 2019. — V. 2019. — P. 1–10. DOI: 10.1155/2019/34156309
9. Wawroschek F., Vogt H., Weckermann D., Wagner T., Harzmann R. The sentinel lymph node concept in prostate cancer — first results of gamma probe-guided sentinel lymph node identification // Eur. Urol. — 1999. — V. 36 (6). — P. 595–600. DOI: 10.1159/000020054
10. Holl G., Dorn R., Wengenmair H., Weckermann D., Sciuk J. Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer: experience in more than 2,000 patients // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. — 2009. — V. 36 (9). — P. 1377–1382. DOI: 10.1007/s00259-009-1157-2
11. Wit E.M.K., Acar C., Grivas N. et al. Sentinel node procedure in prostate cancer: a systematic review to assess diagnostic accuracy // Eur. Urol.— 2017. — V. 71 (4). — P. 596–605. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.09.007
12. Измайлов А.А., Шкурников М.Ю., Алексеев Б.Я. Молекулярно-генетические методики выявления метастазов в лимфатических узлах у больных раком предстательной железы // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2023. — Т. 12, № 4. — С. 74–77. DOI: 10.17116/onkolog20231204174
13. Fang A.C., Ahmad A.E., Whitson J.M., Ferrell L.D., Carroll P.R., Konety B.R. Effect of a minimum lymph node policy in radical cystectomy and pelvic lymphadenectomy on lymph node yields, lymph node positivity rates, lymph node density, and survivorship in patients with bladder cancer // Cancer. — 2010. — V. 116 (8). — P. 1901–1908. DOI: 10.1002/cncr.25011