РОЛЬ ВАКЦИН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: ОТ БЦЖ ДО ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫХ СТРАТЕГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

И.В. Асфандиярова1, Л.М. Кутлияров1, В.С. Щекин1, А.О.Власова1

1ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава РФ, Уфа

Асфандиярова И.В. – научный ординатор, врач-ординатор кафедры сестринского дела и паллиативной помощи

450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел.: +7-951-898-99-93, e-mail: i.asfan@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2760-7454

Реферат. В статье представлен обзор актуальных литературных данных, посвященных применению вакцин в лечении рака мочевого пузыря (РМП). Рассматриваются современные представления об эпидемиологии и факторах риска РМП, а также механизмы действия противоопухолевых вакцин, направленных на активацию специфического иммунного ответа против опухолевых клеток. Проанализированы результаты доклинических и клинических исследований различных типов вакцин, включая БЦЖ, пептидные и клеточные платформы. Обсуждаются преимущества и ограничения вакцинной терапии, ее место в существующих схемах лечения, а также перспективы интеграции в персонализированную онкологическую практику. Полученные данные указывают на высокий потенциал развития применения вакцин в лечении РМП для повышения эффективности терапии и улучшения прогноза, повышения качества жизни пациентов.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, противораковая вакцина, вакцина на основе пептидов, вакцина на основе дендритных клеток, вакцина на основе вирусов, вакцина на основе РНК, вакцина на основе ДНК.

 Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований мочевыводящих путей и является одним из самых часто встречающихся видов рака в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно регистрируется более 600 тыс. новых случаев рака мочевого пузыря, что делает его одной из ведущих причин заболеваемости и смертности от рака среди мужчин и женщин. Рост заболеваемости раком мочевого пузыря за 2013–2023 г. составил 23,8%, смертность в этом же периоде снизилась с 5,9 до 3,9%, но остается значимой [1]. В 2023 г. В структуре онкологических заболеваний РМП занимает 9 место среди мужчин и 18 среди женщин. Среди мужчин заболеваемость за 2023 г. регистрируется на уровне 12,08 на 100 тыс., среди женщин – 2,17 на 100 тыс. населения [2]. Современный стандарт лечения рака мочевого пузыря включает хирургическое вмешательство (трансуретральные резекции, цистэктомию), системную химиотерапию и лучевую терапию (тримодальный / мультимодальный подход) [3]. Традиционные методы лечения, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, имеют свои ограничения, такие как высокий риск рецидива и значительные побочные эффекты [4]. В этом контексте возникает необходимость разработки новых, более эффективных и безопасных методов лечения.

Этиология рака мочевого пузыря (РМП) многофакторна: основными причинами признаны курение, воздействие химических веществ, радиация, лекарственные препараты и инфекции [5]. До 18% онкологических заболеваний в мире связаны с инфекционными агентами [5], при этом хронические воспаления и вирусные инфекции могут способствовать канцерогенезу [6–8].

Вирусная природа некоторых форм РМП обсуждается в контексте разработки таргетных вакцин. Наиболее изучены вирус папилломы человека (ВПЧ), полиомавирусы, вирус простого герпеса, ЦМВ и Эпштейна – Барра [9–20]. ВПЧ и другие вирусы могут участвовать в опухолевой трансформации уротелия, особенно у пациентов с иммунодефицитом [16–18]. Некоторые из них рассматриваются как потенциальные цели для онколитических и профилактических вакцин [14, 19].

Развитие молекулярных технологий и иммунобиологических подходов открывает путь к созданию новых персонализированных стратегий, направленных как на предотвращение вирусной инфекции, так и на непосредственную противоопухолевую активность.

Для подготовки статьи проведен целенаправленный поиск литературы в базах PubMed, Scopus, Web of Science, ClinicalTrials.gov и eLIBRARY.ru за 2010–2025 гг. Поисковые запросы включали термины, связанные с раком мочевого пузыря и вакцинами. В обзор включались оригинальные исследования, систематические обзоры, клинические рекомендации и доклинические работы, соответствующие критериям релевантности, научной новизны и доказательной значимости. Отбор проводился вручную с учетом принципов PRISMA.

Применение вакцин в лечении рака мочевого пузыря

Понимание этиологии рака мочевого пузыря (РМП), включая вирусные факторы, открывает перспективы для профилактики и лечения, в том числе с использованием вакцинной терапии [5–20]. Вакцины стимулируют иммунную систему к уничтожению опухолевых клеток и предупреждению рецидива. Они классифицируются по механизму действия: БЦЖ-вакцина (Bacillus Calmette-Guérin), пептидные, мРНК-, ДНК-вакцины, вакцины на основе дендритных клеток и вирусных векторов.

БЦЖ-терапия

БЦЖ остается «золотым стандартом» терапии немышечно-инвазивного РМП (НМИРМП), снижая риск рецидива и прогрессии после трансуретральной резекции [21, 22]. Ее действие основано на активации иммунных клеток – Т-лимфоцитов, макрофагов, NK-клеток и развитии локального воспалительного ответа [22]. Сравнительные исследования показали преимущество БЦЖ перед химиотерапией (митомицин С) в снижении рецидивов [23], при этом оптимизированные схемы (снижение дозировки и частоты введения) улучшают переносимость [24].

Перспективным направлением является разработка рекомбинантных штаммов, таких как rBCG-S1PT, обладающих усиленной иммуногенностью [25, 26]. Выявлена роль γδ-Т-клеток (особенно Vδ2-подмножества), коррелирующих с лучшими клиническими исходами. Их активация может усиливаться с помощью золедроновой кислоты, а уровень циркулирующих γδ-Т-клеток рассматривается как потенциальный биомаркер эффективности лечения [27, 28].

Комбинация БЦЖ с ингибиторами контрольных точек (анти-PD-1/PD-L1) демонстрирует эффективность при НМИРМП и мышечно-инвазивном РМП [29]. Также антиандрогенная терапия потенцирует иммунный ответ БЦЖ и PD-1-блокаторов [30]. Для пациентов, резистентных к БЦЖ, изучается внутрипузырное введение гемцитабина и доцетаксела (Gem/Doce), показавшее эффективность, сопоставимую с БЦЖ + интерферон. Дополнительно применяется математическое моделирование для персонализации терапии [31].

Несмотря на высокую эффективность, БЦЖ-терапия может вызывать побочные эффекты, включая инфекции и дизурию. Для повышения безопасности разрабатываются новые схемы введения и штаммы [24, 28]. Главной задачей остается преодоление устойчивости опухоли и подбор индивидуального подхода с учетом прогностических биомаркеров [28, 29]. Продолжается исследование таргетных и антитело-конъюгированных препаратов, а также комбинированных стратегий [29].

Клеточные вакцины

Клеточная вакцина – метод доставки опухолеассоциированных антигенов (ТАА) с использованием опухолевых клеток или иммунных клеток пациента, нагруженных специфическими антигенами [32, 33]. Особенно перспективна иммунотерапия на основе дендритных клеток (ДК), которые способны захватывать экзогенные антигены, мигрировать в лимфатические узлы, созревать и презентовать антигены Т-клеткам вместе с ко-стимулирующими сигналами, что активирует адаптивный иммунный ответ. В 2001 г. Nishiyama и соавт. разработали аутологичные дендритные клетки, нагруженные опухолевым антигеном MAGE-3, экспрессируемым при прогрессирующем раке молочной железы и некоторых формах рака мочевого пузыря. Эти клетки вызвали специфический цитотоксический Т-клеточный ответ против опухолевой линии, экспрессирующей MAGE-3 [34].

Естественные киллерные (NK) клетки как элементы врожденного иммунитета способны непосредственно распознавать и уничтожать опухолевые клетки с помощью гранзимов, перфорина и индукции апоптоза. При изменении баланса сигналов на опухолевых клетках NK-клетки активируются и вызывают их лизис [35]. Основными проблемами применения аутологичных NK-клеток являются ограниченное количество функциональных клеток и низкая эффективность из-за сниженной экспрессии активирующего рецептора NKG2D. Для решения этих проблем создаются аллогенные NK-клетки с усиленной активностью – так называемые t-haNK. Эти клетки, полученные из линии NK-92 и модифицированные для экспрессии высокоаффинного CD16, IL-2 и химерного антигенного рецептора (CAR), специфичного к PD-L1, успешно лизировали различные линии раковых клеток, включая урогенитальные, и подавляли рост опухолей мочевого пузыря у мышей [36]. Данные результаты открывают перспективы для дальнейшего клинического развития аллогенной NK-иммунотерапии.

Генетическая модификация Т-клеток с помощью Т-клеточных рецепторов (TCR) или химерных антигенных рецепторов (CAR) позволяет направлять эффекторные клетки на специфические опухолевые антигены [37]. Для этого Т-клетки выделяют из крови пациента, активируют в культуре и трансфицируют вирусными векторами, создавая устойчивые популяции для последующего введения пациенту после лимфодепрессивной химиотерапии [33]. В клинических испытаниях CAR-T-клетки, направленные против фолатного рецептора альфа (FRα) и простат-специфического мембранного антигена (PSMA), показали потенциал при лечении рака мочевого пузыря. PSMA и FRα значимо сверхэкспрессированы в опухолевой ткани, что делает их перспективными мишенями [38, 39]. CAR-T терапия может стать эффективным решением для пациентов с тяжелыми и метастатическими формами рака мочевого пузыря, несмотря на существующие вызовы, требующие дальнейших исследований.

Пептидные вакцины

Пептидные вакцины стимулируют иммунный ответ против опухолевых антигенов, полученных из мутировавших или сверхэкспрессирующих белков раковых клеток, что позволяет цитотоксическим Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать опухолевые клетки [40]. В работе Liu D. и соавт. отмечается, что, несмотря на перспективность пептидных вакцин в онкоиммунотерапии, лишь одна из них – Sipuleucel-T для рака предстательной железы получила одобрение FDA, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований [40].

Рандомизированное исследование II фазы оценивало эффективность персонализированной пептидной вакцины у 80 пациентов с прогрессирующим раком мочевого пузыря после химиотерапии на основе платины. Пациенты получали либо пептидную вакцину с поддерживающей терапией, либо только поддерживающую терапию. Результаты показали значительное улучшение общей выживаемости (7,9 против 4,1 мес.) у группы с вакциной при хорошей переносимости и низкой токсичности, что важно для сохранения качества жизни во время лечения [41].

Jahangirian E. и соавт. описали мультиэпитопную пептидную вакцину, разработанную с помощью иммуноинформатики и включающую антигены BLCAP, PRAM и BAGE4. Вакцина вызывала одновременно гуморальный и клеточный иммунный ответ за счет активации как цитотоксических Т-клеток (через MHC I), так и Т-хелперов (через MHC II), что важно для эффективного противоопухолевого иммунитета [42].

Dang Y. и соавт. разработали моно- и полипептидную вакцину BLADVAC на основе антигенов CDC20, TOPO2A, CCNB2, CDK1 и CEP55, выявленных при раке мочевого пузыря. В экспериментах на мышах эти вакцины вызывали сильные антиген-специфические Th1-реакции и значительно замедляли рост опухолей, подтверждая их потенциал в стимулировании иммунитета против опухоли [43].

Систематический анализ научных данных также указывает на ограничения пептидных вакцин из-за механизмов иммунного уклонения опухолей, таких как подавление презентации антигенов и повышение иммунной толерантности, что снижает эффективность данной терапии [40–43].

мРНК- и ДНК-вакцины

Пептидные вакцины содержат синтетические эпитопы опухолевых антигенов, что позволяет индуцировать МНС-I/II-зависимый иммунный ответ и направлять цитотоксические CD8⁺ и вспомогательные CD4⁺ Т-лимфоциты на распознавание и уничтожение опухолевых клеток [40]. По обзору Liu D. и соавт., несмотря на обширные доклинические данные, на сегодняшний день FDA одобрила лишь одну пептидную вакцину (Sipuleucel T) для рака предстательной железы, что подчеркивает необходимость дальнейших клинических исследований [40].

В открытом рандомизированном исследовании II фазы 80 пациентов с прогрессирующим РМП после платиновой химиотерапии получали либо персонализированную пептидную вакцину в сочетании с поддерживающей терапией, либо только поддержку. Медиана общей выживаемости составила 7,9 мес. в группе с вакциной против 4,1 мес. в контроле при хорошей переносимости и отсутствии серьезных АЭ [41].

Jahangirian E. и соавт. разработали мультиэпитопную вакцину, включающую антигены BLCAP, PRAM и BAGE4. В доклинических моделях она вызывала одновременно гуморальный (Th2) и клеточный (Th1/CTL) ответы, что критично для устойчивого противоопухолевого эффекта [42].

Dang Y. И соавт. описали моно- и полипептидные вакцины BLADVAC на основе CDC20, TOPO2A, CCNB2, CDK1 и CEP55. У мышей эти вакцины индуцировали сильные Th1-реакции и значимо замедляли рост опухолей [43].

Вместе с тем опухоли могут уклоняться от распознавания путем подавления презентации антигенов и повышения иммунной толерантности, что остается серьезным ограничением пептидных вакцин [40–43].

Вакцины на основе ДНК способны активировать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, а также являются высоко селективными и безопасными. Основное беспокойство вызывает редкий, но потенциальный риск встраивания ДНК в геном с последующей активацией онкогенов [32, 48].

Вакцины, использующие вирусные векторы для доставки антигенов

В качестве многообещающего инструмента для доставки генов при лечении онкологии, в том числе и рака мочевого пузыря, были разработаны вирусные векторы, обеспечивающие безопасность и эффективность доставки в опухолевые клетки. Поскольку мочевой пузырь является закрытым органом, введение вирусных векторов может привести к таргетному лечению нужной мишени, чего невозможно добиться при системном применении различных препаратов [48, 49].

Основным препятствием для вирусной генной терапии в контексте рака мочевого пузыря был слой гликозаминогликанов (GAG), который защищает поверхность уротелиальных клеток от вирусной инфекции и препятствует эффективной трансдукции [50]. Для решения данной проблемы Connor R.J. с соавт. определили полиамиды, которые обеспечивают эффективную вирусную трансдукцию in vivo [51]. Различные последующие модификации привели к созданию Syn-3, который обеспечивал повышенную эффективность in vivo трансдукции в мочевом пузыре и обладал благоприятным профилем безопасности [50].

В 2004 г. Benedict W.F. с соавт. объединили аденовирусный интерферон с Syn3 и провели внутрипузырную инстилляцию у мышей, что привело к повышению уровня интерферона в моче как минимум на семь дней, в то время как при внутрипузырной инстилляции только белка рекомбинантного человеческого интерферона (rIFN) интерферон сохранялся в моче только 12 ч. Регрессия меченых GFP опухолевых клеток была обнаружена после 1-часовой обработки rAd-IFN/Syn-3, при этом цитотоксического воздействия на нормальные ткани не наблюдалось. Даже клеточные линии опухоли мочевого пузыря, ранее не реагировавшие на лечение rIFNα, продемонстрировали цитотоксический эффект in vitro и in vivo [52].

Заключение

Различные типы противоопухолевых вакцин отличаются механизмами действия, степенью иммуногенности, безопасностью и технологическими ограничениями. Наиболее перспективными в настоящее время считаются мРНК- и вирусные векторные вакцины благодаря высокой специфичности, способности вызывать мощный клеточный и гуморальный иммунный ответы, а также возможностям для модификации и доставки персонализированной информации. Однако их клиническое применение требует решения задач, связанных с безопасной доставкой и контролем побочных эффектов. Пептидные вакцины обладают высоким потенциалом для персонализации, что позволяет адаптировать терапию под иммунный профиль пациента, но при этом они часто уступают в иммуногенности. ДНК-вакцины и БЦЖ продемонстрировали эффективность в отдельных клинических сценариях, отличаясь стабильностью и простотой производства, однако связаны с рисками генетической интеграции или выраженной токсичностью.

Выбор оптимального типа вакцины должен основываться на соотношении между биологическими характеристиками опухоли, стадией заболевания и индивидуальными особенностями иммунного ответа пациента. Таким образом, стратегия иммунотерапии требует комплексного и персонализированного подхода.

За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в области иммунотерапии злокачественных опухолей. Противораковые вакцины рассматриваются как перспективный терапевтический инструмент, обеспечивающий не только специфическую стимуляцию иммунного ответа, но и формирование иммунной памяти, способной обеспечивать долговременный контроль над опухолью. Разработка эффективных вакцин требует учета предыдущих неудач, выбора оптимальных опухолевых антигенов, совершенствования систем доставки и адъювантов, а также преодоления иммуносупрессивной микросреды опухоли. Эти подходы в совокупности способны повысить клиническую эффективность вакцин.

В оптимальной клинической модели противоопухолевые вакцины должны способствовать полной элиминации остаточных опухолевых клеток после хирургического вмешательства, тормозить прогрессирование злокачественного процесса, обеспечивать сохранение удовлетворительного качества жизни пациента и предотвращать развитие рецидивов за счет индукции стойкой и функционально активной иммунной памяти.

 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ. – 2024. – 262с.
  2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). –М.: МНИОИ им ПА Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ. – 2024. – 276 с.
  3. Chang S.S., Bochner B.H., Chou R. et al. Treatment of non-metastatic muscle-invasive bladder cancer: AUA/ASCO/ASTRO/SUO guideline // J. Urol. – 2017. – V. 198 (3). – P. 552–559. DOI: 10.1016/j.juro.2017.09.002
  4. Compérat E., Amin M.B., Cathomas R. et al. Current best practice for bladder cancer: a narrative review of diagnostics and treatments // Lancet. – 2022. – V. 400 (10364). – P. 1712–1721. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01188-6
  5. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. – 2002. – V. 420 (6917). – P. 860–867. DOI: 10.1038/nature01322
  6. Kawanishi S., Hiraku Y. Oxidative and nitrative DNA damage as biomarker for carcinogenesis with special reference to inflammation // Antioxid Redox Signal. – 2006. – V. 8 (5–6). – P. 1047–1058. DOI: 10.1089/ars. 2006.8.1047
  7. Murata M., Thanan R., Ma N. et al. Role of nitrative and oxidative DNA damage in inflammation-related carcinogenesis // J. Biomed. Biotechnol. – 2012. – V. 2012 (1). 623019. DOI: 10.1155/2012/623019
  8. De Martel C., Georges D., Bray F. et al. Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis // Lancet Glob. Health. – 2020. – V. 8 (2). – P. e180–e190. DOI: 10.1016/S2214-109X(19)30488-7
  9. Косова И.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А. и др. Иммуногистохимические аспекты рака мочевого пузыря на фоне вирусной инфекции // Онкоурология. – 2018. – № 2. – С. 142–154. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154
  10. Panagiotakis G.I., Papadogianni D., Chatziioannou M.N. et al. Association of human herpes, papilloma and polyoma virus families with bladder cancer // Tumor Biology. – 2013. – V. 34 (1). – P. 71–79. DOI: 10.1007/s13277-012-0512-2
  11. Saeed Na-Haah, Shakir I.W., Sabah R. Cytomegalovirus correlation with bladder cancer patients by using insitu hybridization technique in Baghdad city // Int. J. Pharm. Tech. Res. – 2016. – V. 9 (7). – P. 218–225.
  12. Michaelis M., Doerr H.W., Cinatl J.Jr. The story of human cytomegalovirus and cancer increasing evidence and open questions // Neoplasia. –2009. – V. 11 (1). – P. 1–9. DOI: 10.1593/neo.81178
  13. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Роль некоторых вирусов в канцерогенезе рака мочевого пузыря // Экспериментальная и клиническая урология. – 2015. – № 3. – С. 32–37.
  14. Rangsitratkul C., Lawson C., Bernier-Godon F. et al. Intravesical immunotherapy with a GM-CSF armed oncolytic vesicular stomatitis virus improves outcome in bladder cancer // Mol. Ther. Oncol. – 2022. – V. 24. – P. 507–521.
  15. Yao X., Xu Z., Duan C. et al. Role of human papillomavirus and associated viruses in bladder cancer: An updated review // J. Med. Virol. – 2023. – V. 95 (9). e29088. DOI: 10.1002/jmv.29088
  16. Golovina D.A., Ermilova V.D., Khachaturyan V.A. et al. HPV-status of bladder cancer, morphological characteristics of tumor and clinical features of the disease // Oncourology. – 2014. – V. 1. – P. 35–38.
  17. Griffiths T.R., Mellon J.K. Human papillomavirus and urological tumours: II. Role in bladder, prostate, renal and testicular cancer // BJU international. – 2000. – V. 85 (2). – P. 211–217.
  18. Sun J.X., Xu J.Z., Liu C.Q. et al. The association between human papillomavirus and bladder cancer: Evidence from meta-analysis and two-sample mendelian randomization // J. Med. Virol. – 2023. – V. 95 (1). e28208. DOI: 10.1002/jmv.28208
  19. Joo K.J., Li H., Zhang X. et al. Therapeutic effect on bladder cancer with a conditionally replicating oncolytic virus derived from type II herpes simplex virus // Bladder Cancer. – 2015. – V. 1 (1). – P. 81–90. DOI: 10.3233/BLC-150013
  20. Starrett G.J., Yu K., Golubeva Y. et al. Evidence for virus-mediated oncogenesis in bladder cancers arising in solid organ transplant recipients // Elife. – 2023. – V. 12. e82690. DOI: 10.7554/elife.82690
  21. Alexandroff A.B., Nicholson S., Patel P.M. et al. Recent advances in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy in bladder cancer // Immunotherapy. – 2010. – V. 2 (4). – P. 551–560. DOI: 10.2217/imt.10.32
  22. Sayour E., Mendez-Gomez H., Mitchell D. Cancer vaccine immunotherapy with rna-loaded liposomes // Int. J. Mol. Sci. – 2018. – V. 19 (10). – P. 2890. DOI: 10.3390/ijms19102890
  23. Shelley M.D., Wilt T.J., Court J. et al. Intravesical bacillus Calmette – Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high‐risk superficial bladder cancer: a meta‐analysis of randomized trials // BJU International. – 2004. – V. 93 (4). – P. 485–490.
  24. Nouhaud F.X., Rigaud J., Saint F. et al. Final results of the phase III URO-BCG 4 multicenter study: efficacy and tolerance of one-third dose BCG maintenance in nonmuscle invasive bladder cancer // Anti-Cancer Drugs. – 2017. – V. 28 (3). – P. 335–340. DOI: 10.1097/CAD.000
  25. Rodriguez D., Goulart C., Pagliarone A.C. et al. In vitro evidence of human immune responsiveness shows the improved potential of a recombinant BCG strain for bladder cancer treatment // Front. Immunol. – 2019. V. 10. – P. 1460. DOI: https://doi.org/10.3389/fi
  26. Andrade P.M., Chade D.C., Borra R.C. et al. The therapeutic potential of recombinant BCG expressing the antigen S1PT in the intravesical treatment of bladder cancer // Urol. Oncol.: Semin. Original Invest. – 2010. – V. 28 (5). – P. 520–525.
  27. Nguyen S., Chevalier M.F., Benmerzoug S. et al. Vδ2 T cells are associated with favorable clinical outcomes in patients with bladder cancer and their tumor reactivity can be boosted by BCG and zoledronate treatments // J. Immunother. Cancer. – 2022.
  28. Larsen E.S., Joensen U.N., Poulsen A.M. et al. Bacillus Calmette – Guérin immunotherapy for bladder cancer: a review of immunological aspects, clinical effects and BCG infections // Apmis. – 2020. – V. 128 (2). – P. 92–103.
  29. Khalili N., Khalili N., Rezaei N. Immunotherapy in bladder and renal cancers. Cancer Immunology: Cancer Immunotherapy for Organ-Specific Tumors. – 2020. – P. 451–474.
  30. Besançon M., Gris T., Joncas F.H. et al. Combining antiandrogens with immunotherapy for bladder cancer treatment // Eur. Urol. Open Sci. – 2022. – V. 43. – P. 35–44. DOI: 10.1016/j.euros.2022.06.007
  31. Guzev E., Halachmi S., Bunimovich-Mendrazitsky S. Additional extension of the mathematical model for BCG immunotherapy of bladder cancer and its validation by auxiliary tool // Int. J. Nonlinear Sci. Num. Simul. – 2019. – V. 20 (6).
  32. Giudice G.C., Sonpavde G.P. Vaccine approaches to treat urothelial cancer // Hum. Vac. Immunother. – 2024. – V. 20 (1). 2379086.
  33. Morales L., Paramio J.M. Cell therapies in bladder cancer management // Int. J. Mol. Scinces. – 2021. – V. 22 (6). – P. 2818. DOI: 10.3390/ijms22062818
  34. Nishiyama T., Tachibana M., Horiguchi Y. et al. Immunotherapy of bladder cancer using autologous dendritic cells pulsed with human lymphocyte antigen-A24-specific MAGE-3 peptide // Clin. Cancer Res. – 2001. – V. 7. – P. 23–31.
  35. Wong Y.N.S., Joshi K., Pule M. et al. Evolving adoptive cellular therapies in urological malignancies // Lancet Oncol. – 2017. – V. 18. – P. e341–e353. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30327-3
  36. Fabian K.P., Padget M.R., Donahue R.N. et al. PD-L1 targeting high-affinity NK (t-HaNK) cells induce direct antitumor effects and target suppressive MDSC populations // J. Immunother. Cancer. – 2020. – V. 8. e000450. DOI: 10.1136/jitc-2019-000450
  37. Pantuck M., Palaskas N., Drakaki A. Next generation T-cell therapy for genitourinary malignancies, Part A: introduction and current state of the art // Cancer Treat. Res. Commun. – 2018. – V. 17. – P. 8–12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctarc.2018.08
  38. Schreiber H., Hänze J., Nimphius W. et al. Prostate specific membrane antigen (PSMA) in urothelial cell carcinoma (UCC) is associated with tumor grading and staging // J. Cancer Res. Clin. Oncol. – 2020. – V. 146. – P. 305–313. DOI: 10.1007/s00432-01
  39. Yu D.-S., Yan H.-Y., Wu C.-L. Folate receptor expression in bladder cancer and its correlation with tumor behaviors and clinical outcome // J. Cancer Res. Pract. – 2017. – V. 4. – P. 130–133. DOI: 10.1016/j.jcrpr.2017.05.001
  40. Gulley J.L., Arlen P.M., Tsang K.Y. et al. Pilot study of vaccination with recombinant cea-Muc-1-Tricom poxviral-based vaccines in patients with metastatic carcinoma // Clin. Cancer Res. – 2008. – V. 14 (10). – P. 3060–3069. DOI: 10.1158/1078-0432.Ccr-08-0126
  41. Liu D., Liu L., Li X. et al. Advancements and challenges in peptide-based cancer vaccination: a multidisciplinary perspective // Vaccines (Basel). – 2024. – V. 12 (8). – P. 950. DOI: 10.3390/vaccines12080950
  42. Noguchi M., Matsumoto K., Uemura H. et al. An open-label, randomized phase II trial of personalized peptide vaccination in patients with bladder cancer that progressed after platinum-based chemotherapy // Clin. Cancer Res. – 2016. – V. 22 (1). – P. 54–60.
  43. Jahangirian E., Jamal G.A., Nouroozi M. et al. Novel multiepitope vaccine against bladder cancer based on CTL and HTL epitopes for induction of strong immune using immunoinformatics approaches // Int. J. Peptide Res. Ther. – 2022.
  44. Dang Y., Corulli L., Rodmaker E. et al. 1177 Identification of and vaccination with antigen specific Th1 selective epitopes in bladder cancer: a step towards a multi-antigen vaccine for bladder cancer prevention. – 2022. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-202
  45. Wang G., Gao Y., Chen Y. et al. Identification of novel tumor antigens and the immune landscapes of bladder cancer patients for mRNA vaccine development // Front. Oncol. – 2022. – V. 12. 921711. DOI: 10.3389/fonc.2022.921711
  46. Zhang X., Zhang Y., Zhao L. et al. Exploitation of tumor antigens and construction of immune subtype classifier for mRNA vaccine development in bladder cancer // Front. Immunol. – 2022. – V. 13. 1014638. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1014638
  47. Kong N., Zhang R., Wu G. et al. Intravesical delivery of KDM6A-mRNA via mucoadhesive nanoparticles inhibits the metastasis of bladder cancer // Proc. Nat. Acad. Sci. – 2022. – V. 119 (7). e2112696119. DOI: 10.1073/pnas.2112696119
  48. Sarangi R.L., Mishra S., Mahapatra S. Cancer vaccines: a novel revolutionized approach to cancer therapy // Indian J. Clin. Biochem. – 2025. – V. 40 (2). – P. 191–200.
  49. Bogen J.P., Grzeschik J., Jakobsen J. et al. Treating bladder cancer: engineering of current and next generation antibody-, fusion protein-, mRNA-, cell-and viral-based therapeutics // Front. Oncol. – 2021. – V. 11. – P. 672262. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc
  50. Duplisea J.J., Mokkapati S., Plote D. et al. The development of interferon-based gene therapy for BCG unresponsive bladder cancer: from bench to bedside // World J. Urol. – 2019. – V. 37. – P. 2041–2049. DOI: 10.1007/s00345-018-2553-7
  51. Connor R.J., Engler H., Machemer T. et al. Identification of polyamides that enhance adenovirus-mediated gene expression in the urothelium // Gene Ther. – 2001. – V. 8. – P. 41–48. DOI: 10.1038/sj.gt.3301348
  52. Benedict W.F., Tao Z., Kim C.-S. et al. Intravesical Ad-Ifnα causes marked regression of human bladder cancer growing orthotopically in nude mice and overcomes resistance to IFN-α protein // Mol. Ther. – 2004. – V. 10. – P. 525–532.