СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ В ЛЕЧЕНИИ ТРОЙНОГО НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Распечатать / Сохранить в PDF

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

УДК 616.994.63–615.33

 А.А. Исимбаева¹, С.В. Зинченко², Н.А. Шаназаров³, Р.К. Кумисбекова¹, Б.Т. Жусупова¹, Б.А. Мусабеков¹

¹ГКП на ПХВ «Многопрофильный медицинский центр» акимата г. Астаны, Республика Казахстан

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, Казань

³РГП на ПХВ «Больница Управления делами президента Республики Казахстан», Астана, Республика Казахстан

Исимбаева А.А. – онколог-химиотерапевт отделения химиотерапии

010000, г. Астана, ул. Манаса, 17, e-mail: aselisimbaeva@yandex.ru, ORCID ID: 0009-0000-8305-2268

Реферат. Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) представляет собой агрессивный и биологически гетерогенный подтип РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. В обзоре рассмотрены современные представления о молекулярных особенностях ТНРМЖ, включая классификацию Lehmann и Burstein, выделяющую биологически обоснованные подтипы заболевания, отличающиеся по прогнозу и чувствительности к терапии. Обобщены данные ведущих клинических исследований (GeparSixto, KEYNOTE-522, ASCENT, OlympiAD и др.), показавших эффективность современных подходов – химиотерапии, иммунотерапии (ингибиторы PD-1/PD-L1), таргетной терапии (ингибиторы PARP, VEGF) и антитело-лекарственных конъюгатов.

Цель настоящего обзора – представить современные представления о биологических и клинических особенностях трижды негативного рака молочной железы, оценить его молекулярную гетерогенность, терапевтические варианты противоопухолевой терапии, а также представить последние достижения в лечении.

Материал и методы Поиск литературы был проведен в базах данных PubMed, Elibrary, Cochrane Library, NCBI, по ключевым словам: тройной негативный рак молочной железы, биологические типы рака молочной железы, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия рака молочной железы, вынесенным в заголовок. Включены статьи с 2010 по 2025 г.: метаанализы, клинические исследования, систематические обзоры. Тип статей: систематический обзор, рандомизированное контролируемое исследование, обзор, метаанализ, клиническое исследование. Всего найдено более 50 источников, посвященных изучению противоопухолевой терапии тройного негативного рака молочной железы. В написании обзора использованы данные 31 статей.

Ключевые слова: тройной негативный рак молочной железы, молекулярная классификация, пембролизумаб, PARP-ингибиторы, сацитузумаб говитекан, иммунотерапия, персонализированное лечение.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире выявляется более 2 млн новых случаев рака молочной железы (РМЖ), что делает его наиболее распространенной онкологической патологией среди женщин [1]. Основные молекулярно-биологические подтипы РМЖ включают HR-положительный/HER2-отрицательный, HER2-положительный и тройной негативный [2]. Последний подтип, ТНРМЖ, диагностируется примерно в 15–20% всех случаев и считается наиболее агрессивным и прогностически неблагоприятным вариантом заболевания. Отличительной чертой ТНРМЖ является отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2/neu, что делает невозможным применение гормональной и анти-HER2 терапии. Кроме того, этот подтип часто характеризуется высокой степенью злокачественности (Grade 3), наличием плохо дифференцированных клеток с высоким митотическим индексом и выраженным клеточным атипизмом [3, 4]. На гистологическом уровне ТНРМЖ демонстрирует значительное разнообразие: помимо классической низкодифференцированной протоковой карциномы, встречаются и менее типичные формы, включая дольковый рак, атипичные медуллярные опухоли и редкие морфологические варианты [5]. Заболевание преимущественно поражает женщин молодого возраста и нередко манифестирует стремительным прогрессированием, ранним метастазированием и высоким риском рецидивов в первые три года после лечения [6, 7]. Наиболее частым является метастазирование в головной мозг и легкие. Продолжительность жизни при метастатическом поражении ЦНС составляет в среднем 26 месяцев – значительно меньше по сравнению с другими подтипами РМЖ [8, 9].

Молекулярная гетерогенность и подтипы ТНРМЖ

Тройной негативный рак молочной железы отличается выраженной биологической и генетической гетерогенностью, что затрудняет как диагностику, так и подбор эффективного лечения. С целью систематизации этого многообразия были предложены различные классификационные подходы, основанные на молекулярном профилировании опухолей.

Одним из первых и наиболее известных подходов является классификация, предложенная Lehmann и соавт., которая выделяет семь молекулярных подтипов ТНРМЖ (табл. 1) [10, 11].

BL1 и BL2 (базальноподобные) – наиболее распространенные формы, встречаются у 50–75% пациентов [11].

IM (иммуномодулирующий) – выраженная иммунная инфильтрация делает данный подтип перспективным для применения иммунотерапии, в частности ингибиторов контрольных точек [12].

M и MSL (мезенхимальные) – характеризуются экспрессией генов, ассоциированных с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), ангиогенезом и сигнальными путями Rho, Wnt, Notch [13].

LAR (рецепторный) – наблюдается у 10–16% пациентов. Характеризуется активной экспрессией андрогеновых рецепторов и мутациями в гене PIK3CA, встречающимися до 55% случаев [13].

Ретроспективные данные показали, что наилучшие результаты химиотерапии достигаются у пациенток с подтипом BL1, в то время как формы BL2, LAR и M демонстрируют значительно более низкий уровень полного патоморфологического ответа (pCR) [14, 15].

Таблица 1. Классификация Lehmann и соавт.

Table 1. Classification by Lehmann et al.

В таблице представлены 7 подтипов ТНРМЖ.

Впоследствии Burstein и соавт. предложили разделить ТНРМЖ на четыре подгруппы на основе биологических признаков (табл. 2) [16, 17].

Таблица 2. Классификация Burstein и соавт.

Table 1. Classification by Burstein et al.

Все подтипы значительно различаются не только по прогнозу и ответу на химиотерапию, но и по начальным проявлениям и срокам рецидивирования [17].

Авторы исследования, проведенного на опухолевых образцах от шести пациенток с первичным неметастатическим ТНРМЖ до начала какого-либо локального или системного лечения, показали, что внутриопухолевая гетерогенность формируется в результате геномной эволюции. Это приводит к появлению функционально различных субклонов, среди которых идентифицирована консервативная субпопуляция с агрессивным транскриптомным профилем, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом заболевания. Согласно полученным данным, разработка улучшенных классификаций ТНРМЖ, которые бы основывались на количественных показателях внутриопухолевой гетерогенности, может привести к более точным клинически значимым подтипам [18].

Определение подтипа ТНРМЖ должно проводиться для подбора противоопухолевой персонализированной терапии. Молекулярное профилирование ТНРМЖ применяется в высокоспециализированных центрах в рамках научных исследований, но еще не внедрены в клинические рекомендации и широкую клиническую практику. Так, в рутинной клинической практике специалистам приходится ограничиваться иммуногистохимическим исследованием (ИГХ) для постановки диагноза ТНРМЖ. Это связано с ограничениями по стоимости, доступности оборудования и временем выполнения тестов.

Лечение тройного негативного рака молочной железы: химиотерапия и современные направления терапии

Стандартом системного лечения ТНРМЖ остается химиотерапия, в частности в неоадъювантном и адъювантном режимах. Согласно результатам исследования ECOG 1199, наиболее эффективной схемой признано сочетание антрациклинов и таксанов. Было показано, что применение паклитаксела каждые три недели способствует улучшению показателей безрецидивной выживаемости [19]. Метаанализ 12 клинических исследований, охвативших почти 12 тыс. пациентов, показал, что средняя частота достижения полного патоморфологического ответа (pCR) составляет около 33,6%. Использование дозо-уплотненных режимов (dose-dense) в восьми рандомизированных исследованиях позволило снизить риск смерти на 20%, а у пациенток в пременопаузе – на 35%. Анализ данных от EBCTCG (более 37 тыс. пациентов) подтвердил, что такой подход снижает риск рецидива на 16% [20]. Особое значение имеет исследование GeparSixto, где было установлено, что добавление карбоплатина к стандартной ХТ повышает частоту pCR с 37 до 53% (p = 0,005), особенно в подтипе BL1, где этот показатель достигал 80%. При этом подтип LAR продемонстрировал наименьшую чувствительность – лишь 14,3% [21].

Иммунотерапия

Иммунотерапевтический подход стал значимым прорывом в лечении ТНРМЖ. Высокая экспрессия PD-L1 и наличие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) открыли возможности для применения ингибиторов иммунных контрольных точек. Исследование KEYNOTE-522 продемонстрировало, что добавление пембролизумаба (ингибитор PD-1) к неоадъювантной ХТ достоверно повышает частоту pCR (64,8 против 51,2%) и улучшает 3-летнюю бессобытийную выживаемость (84,5 против 76,8%) вне зависимости от уровня PD-L1 [22]. В исследовании KEYNOTE-355, где оценивалась комбинация пембролизумаба с различными схемами химиотерапии у пациентов с метастатическим ТНРМЖ и уровнем PD-L1 ≥10 (CPS), комбинированная терапия обеспечила медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 9,7 против 5,6 месяца, а общую выживаемость – 23 против 16,1 месяца. [23].

Таргетная терапия и биологически активные препараты

ТНРМЖ демонстрирует активный ангиогенез, что стало предпосылкой для применения бевацизумаба – ингибитора VEGF. В исследовании GeparQuinto добавление бевацизумаба к неоадъювантной терапии повысило частоту pCR с 27,9 до 39,3%. Аналогичные результаты получены в исследовании E2100, где комбинация с паклитакселом увеличила ВБП до 10,6 по сравнению с 5,3 месяца при монотерапии [24].

Одним из наиболее перспективных направлений стало применение ингибиторов PARP у пациенток с мутациями BRCA1/2 (встречаются до 20% случаев ТНРМЖ). Препараты олапариб (OlympiAD) и талазопариб (EMBRACA) продемонстрировали значительное улучшение ВБП и частоты объективного ответа (ЧОО) по сравнению с химиотерапией [25, 26]. Дополнительно в подтипе LAR, ассоциированном с мутациями PIK3CA, изучается эффективность ингибиторов PI3K/AKT/mTOR. В исследовании LOTUS комбинация ингибитора AKT ипатасертиба с паклитакселом у пациентов с мутациями PIK3CA или потерей PTEN увеличила ВБП до 9 против 4,9 месяца [27].

В подгруппе пациентов с амплификацией MYC и активностью сигнального пути MEK, комбинация ингибитора MEK (кобиметиниб) с паклитакселом (исследование COLET) показала умеренное увеличение выживаемости, хотя и без статистической значимости [28].

Также исследуется блокада Notch-сигналинга у мезенхимального подтипа (особенно MSL). В исследовании фазы Ib/I (NCT01876251 инактивация γ-секретазы (PF03084014) в сочетании с доцетакселом дала частичный ответ у 16% пациентов и стабилизацию заболевания у 36% при медиане выживаемости без прогрессирования в 4,1 месяца [29].

Инновационные подходы в терапии ТНРМЖ: перспективные препараты и клинические исследования

Одним из наиболее значимых достижений в лечении тройного негативного РМЖ стало внедрение анти-Trop-2 антитело-лекарственного конъюгата – сацитузумаб говитекана. Trop-2 является трансмембранным белком, гиперэкспрессируемым в более чем 90% случаев ТНРМЖ. Сацитузумаб говитекан представляет собой конъюгат гуманизированного антитела (hRS7), направленного против Trop-2, и цитотоксического компонента – SN-38, активного метаболита иринотекана. Благодаря гидролизуемому линкеру препарат высвобождается преимущественно в опухолевых тканях, снижая системную токсичность [30].

В клиническом исследовании ASCENT (III фаза) пациенты с метастатическим ТНРМЖ, ранее получившие как минимум две линии системной терапии, были рандомизированы для сравнения сацитузумаба говитекана с терапией по выбору врача (эрибулин, капецитабин, гемцитабин или винорелбин). В группе, получавшей конъюгат, частота объективного ответа составила 35%, в то время как в контрольной – лишь 5%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,6 против 1,7 месяца соответственно, а общая выживаемость – 12,1 против 6,7 месяца [30].

Активное изучение молекулярных мишеней продолжает расширять терапевтический арсенал. В частности, комбинации ингибиторов MEK и mTOR, таких как селуметиниб и вистусетиб, в рамках исследований I фазы (NCT02583542) продемонстрировали стабилизацию заболевания на срок до 16 недель. Это указывает на потенциал двойной блокировки сигнальных путей как стратегии торможения опухолевого роста [31].

Заключение

Лечение трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) стремительно развивается, однако остается сложной задачей из-за биологической агрессивности и высокой гетерогенности заболевания. Появление таргетной терапии расширило терапевтические возможности. Применение PARP-ингибиторов (олапариб, талазопариб) у пациентов с мутациями BRCA1/2 продемонстрировало клинически значимые улучшения в выживаемости без прогрессирования и частоте ответов. Активно изучаются новые молекулы, направленные на онкогенные сигнальные пути (PI3K/AKT/mTOR, MEK, Notch), особенно в контексте молекулярных подтипов (LAR, MSL).

Данный обзор показал, что стратегия лечения ТНРМЖ эволюционирует от традиционной химиотерапии к индивидуальным подходам, основанным на биологических особенностях опухоли. Наряду с подтипом опухоли, активно изучается значение опухолевого микроокружения, особенно инфильтрации опухоли иммунными клетками и экспрессии PD-L1, что стало основой для разработки и клинического применения ингибиторов контрольных точек (например, пембролизумаба). Они уже продемонстрировали эффективность в неоадъювантной и метастатической терапии ТНРМЖ. Тем не менее, несмотря на успехи в понимании биологии заболевания и расширение терапевтического арсенала, основным методом лечения при метастатических формах остается химиотерапия. Медиана общей выживаемости при метастатическом ТНРМЖ составляет всего 14–18 месяцев. Комбинированные подходы с использованием иммунной и таргетной терапии открывают новые горизонты терапии.

Необходимы дополнительные клинические исследования с учетом подтипов и молекулярного профиля ТНРМЖ. Современные исследования демонстрируют, что ТНРМЖ имеет молекулярные подтипы, которые отличаются по характеристикам, чувствительности к терапии и клиническому прогнозу. Таким образом, персонализированный подход, основанный на молекулярном профилировании, становится в перспективе необходимым условием выбора эффективной терапии. Комбинации химиотерапии с иммуно- и таргетными препаратами, использование антитело-лекарственных конъюгатов и развитие молекулярно-направленного лечения открывают новые возможности для улучшения выживаемости пациентов с ТНРМЖ.

 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

1. Absolute numbers, Incidence, Females, in 2022 [Электронный ресурс] // International Agency for Research on Cancer. – URL: https://gco.iarc.fr/4a0fa875-134f-4c6a-a7d7-21b06fb4d259
2. Yersal O. et al. Biological subtypes of breast cancer: Prognostic and therapeutic implications // World J. Clin. Oncol. – 2014. – P. 412–424.
3. Манихас А.Г., Бабешкин Р.Н. Современный взгляд на проблему трижды негативного и базальноподобного рака молочной железы // Онкология.– 2014. – № 2. – С. 78–80.
4. Colpaert C. et al. Intratumoral hypoxia resulting in the presence of a fibrotic focus is an independent predictor of early distant relaps in lymph node-negative breast cancer patients // Histopathology. – 2001. – V. 39. – P. 416–425.
5. Поддубная И.В., Карселадзе Д.А. «Тройной негативный рак» молочной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – № 3. – С. 12–20.
6. Орлова Р.В. и др. Оценка возможности противоопухолевой терапии трижды негативного рака молочной железы // Клиническая больница. – 2012. – № 1. – С. 110–118.
7. Chang-Qing Y. et al. Recent treatment progress of triple negative breast cancer // Prog. Biophys. Mol. Biol. – 2020. – V. 151. – P. 40–53.
8. Cheang M.C. et al. Basal-like breast cancer degined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype // Clin. Cancer Res. – 2008. – V. 14. – P. 1368–1376.
9. Hines S.L. et al. Clinical outcomes after a diagnosis of brain metastases in patients with estrogen- and/or human epidermal growth factor receptor 2-positive versus triple-negative breast cancer // Ann. Oncol. – 2008. – V. 19 (9). – P. 1561–1565.
10. Masuda H. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes // Clin. Cancer Res. – 2013. – V. 19. – P. 5533–5540.
11. Вторушин С.В., Крахмаль Н.В., Завьялова М.В. Тройной негативный рак молочной железы: современные молекулярно-генетические представления и их клиническое значение // Архив патологии. – 2021. – Т. 83, № 2. – С. 46–51. DOI: 10.17116/patol20218302146
12. Garrido-Castro A.C. et al. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment // Cancer. Discov. – 2019. – V. 9 (2). – P. 176–198.
13. Lehmann B.D. et al. PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors // Breast Cancer Res. – 2014. – V. 16. – P. 406–411.
14. Echavarria I. et al. Pathological response in a triple-negative breast cancer cohort treated with neoadjuvant carboplatin and docetaxel according to Lehmann’s refined classification // Clin. Cancer Res. – 2018. – V. 24. – P. 1845–1852.
15. Denkert A. et al. Molecular alterations in triple-negative breast cancer – the road to new treatment strategies // Lancet. – 2017. – V. 389. – P. 2430–2442.
16. Gerber B. et al. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44) // Ann. Oncol. – 2013. – № 12. – P. 2978–2984.
17. Smirnova O.V., Borisov V.I., Guens G.P. The evolution of knowledge of triple-negative breast cancer: from biology to novel drug treatment // Malignant Tumours. – 2017. – № 1. – P. 5–17.
18. Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M., Covington K.R., Contreras A., Fuqua S.A. et al. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer // Clin. Cancer Res. – 2015. – V. 21 (7). – P. 1688–1698. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432
19. Karaayvaz M. et al. Unravelling subclonal heterogeneity and aggressive disease states in TNBC through single-cell RNA-seq // Nat. Commun. – 2018. – № 9. – P. 3588.
20. Joseph A. et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer // N Engl. J. Med. – 2008. – V. 358 (16).
21. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials // Lancet. – 2019. – V. 393. – P. 1440–1452.
22. Hahnen E. et al. Germline mutation status, pathological complete response, and disease-free survival in triple-negative breast cancer: secondary analysis of the GeparSixto randomized clinical trial // JAMA Oncol. – 2017. – V. 3 (10). – P. 1378–1385.
23. Schmid P. et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer // New Engl. J. Med. – 2022. – V. 386.
24. Cortés J. et al. KEYNOTE-355: Final results from a randomized, doubleblind phase III study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic TNBC // Ann. Oncol. – 2021. – V. 32.
25. Brufsky A.M. et al. RIBBON‑2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 – negative metastatic breast cancer // JCO. – 2011. – V. 29 (32). – P. 4286–4293.
26. Robson Mark et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation // New Engl. J. Med. – 2017. – V. 377.
27. Jennifer K. et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation // New Engl. J. Med. – 2018. – V. 379.
28. Kim S.-B. et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial // Lancet Oncol. – 2017. – V. 18. – P. 1360–1972.
29. Brufsky A. et al. Phase II COLET study: tezolizumab () + cobimetinib () + paclitaxel (P)/nab-paclitaxel (nP) as first-line (1L) treatment (tx) for patients (pts) with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNB) // J. Clin. Oncol. – 2019. – V. 37. – P. 1013–1015.
30. Nedeljković M. et al. Divide and conquer – targeted therapy for triple-negative breast cancer // J. Mol. Sci. – 2025. – V. 26 (4). – P. 1396.
31. Bardia A. et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer // New Engl. J. Med. – 2019. – V. 380 (8). – P. 741–751.
32. Schmid Peter et al. A study of vistusertib in combination with selumetinib in patients with advanced cancers: TORCMEK phase Ib results // J. Clin. Oncol. – 2017. – V. 35 (15).