НЕКТОРЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ III СТАДИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК: 616-006-08

Ф.Т. Носирова, С.Г. Умарова, Н.И. Базаров

ГОУ ТГМУ им. Абуали ибн Сино, Душанбе, Таджикистан

 Носирова Ф.Т. – к.м.н., ассистент кафедры онкологии

Душанбе, Республика Таджикистан, тел.: +992902040707, e-mail: firuzka.nosirova.t@mail.ru

Цель исследования – изучение особенностей клиники, диагностики, лечения рака яичников III стадии.

Материал и методы. Произведен анализ отечественной и зарубежной научной литературы, посвященный вопросам клиники, диагностики, лечения рака яичников III стадии.

Результаты и их обсуждение. На основе изучения 112 научных публикаций, посвященных вопросам клиники, диагностики, лечения рака яичников III стадии, было установлено, что одним из важных факторов, влияющим на выживаемость больных распространенным РЯ, является выполнение циторедуктивной операции в полном или оптимальном объемах. Эталоном лечения РЯ считается выполнение операции с последующим проведением платиносодержащей химиотерапии. Не утратило свою роль в лечении РЯ проведение предоперационной химиотерапии с последующим выполнением интервальной циторедуктивной операции. Согласно современным литературным данным, критерии отбора пациентов в группу первичной или интервальной циторедуктивной операции до настоящего времени не определены и вопрос выбора первичной тактики лечения становится наиболее обсуждаемым среди онкологов, занимающихся лечением данной категории пациентов

Заключение. Рациональная оценка клинических проявлений, анамнеза жизни и заболевания, последовательное применение рентгенологических (КТ, ЯМР), морфологических методов при раке яичников III стадии являются рациональным путем к своевременному распознаванию и адекватному лечению.

Ключевые слова: злокачественные опухоли яичников III стадии, клиника, диагностика, оценка эффективности лечения, онкология, гинекология.

Рак яичника (РЯ), являясь одним из самых тяжелых заболеваний в онкогинекологической практике, в структуре онкологической заболеваемости занимает 7 место, а в структуре смертности от злокачественных опухолей органов гениталий занимает первое место. Скудность клинических проявлений заболевания приводит к тому, что более 80% случаев выявляются в III–IV стадии, только 13% случаев РЯ диагностируется в I–II стадии [73, 97]. В 2018 г., исходя из данных базы GLOBOCAN, количество впервые выявленных случаев РЯ составило 295 414, умерших – 184 799 случаев [30]. По данным программы SEER (Surveillance, Epidemiology End Results), 5-летние показатели выживаемости больных РЯ составили лишь 47,4% [90]. Согласно данным, опубликованным в Eurocare-5 study, 5-летняя выживаемость при РЯ не превышает 37,6% [36].

По данным регистров США, Европы и России, рак яичников стоит на восьмом месте в общей структуре онкологической патологии (4,6%) и занимает третье место среди рака органов гениталий женщин после рака молочной железы и шейки матки. Однако именно рак яичников занимает ведущее место по диагностированию на распространенных стадиях (66–88%) и смертности. Летальность при РЯ в первый год после верифицирования диагноза составляет 35% [4, 36, 97]. Доля пациенток со II–IV стадиями заболевания в России в 2018 г. составила 60% случаев [6, 54]. Средний возраст женщин на момент установления диагноза – 59,3 года. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости РЯ составил 11,14 случая на 100 тыс. женского населения. Прирост показателя заболеваемости за последние 10 лет составил 4,66%. Показатель смертности женщин от РЯ в 2018 г. составил 9,48 на 100 тыс. женского населения и в структуре причин онкологической смертности среди женщин РЯ занял 8 место (5,5%) [4, 5, 54].

Необходимо отметить, что в 2014 г. классификация рака яичников была пересмотрена. Согласно обновленной классификации III стадия РЯ по FIGO означает: [47] опухоль поражает один или два яичника / маточные трубы / первичная карцинома брюшины с цитологическим или гистологическим подтверждением распространения по брюшине за пределы таза и/или метастазы в забрюшинные лимфатические узлы;

IIIA1 стадия – метастазы только в забрюшинные лимфатические узлы;

IIIA1i стадия – метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм;

IIIA1ii стадия – метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм;

IIIA2 стадия – микроскопически установленное поражение брюшины за пределами таза с или без метастазов в забрюшинные лимфатические узлы;

IIIB стадия – макроскопически видимый метастаз вне таза до 2 см с/без метастазов в забрюшинные лимфатические узлы;

IIIC стадия – макроскопически видимый метастаз вне таза более 2 см, с/без метастазов в забрюшинные лимфатические узлы, включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов.

В повседневной практике онкогинеколога чаще всего используются гистологическая классификация РЯ и классификация FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics – Международная федерация акушерства и гинекологии, которая была создана в 1954 г. профессором Юбером де Уотвилем (Hubert de Watteville)). Согласно классификация FIGO (2014) выделены следующие разделы: [47, 80]

  • серозные карциномы. Инвазивные серозные аденокарциномы яичника являются наиболее часто встречающимися и составляют до 68–71% от числа злокачественных эпителиальных опухолей этого органа;
  • муцинозные карциномы. Первичные муцинозные опухоли яичников встречаются значительно реже, чем считалось прежде, и составляют лишь 3% от общего числа инвазивных новообразований яичников;
  • эндометриоидные опухоли. Большинство эндометриоидных опухолей яичников выявляется на ранних стадиях и имеет низкий злокачественный потенциал. Высокоагрессивные эндометриоидные карциномы встречаются гораздо реже. Доля эндометриоидных опухолей в структуре злокачественных эпителиальных новообразований яичника составляет 10%;
  • светлоклеточный рак – 5%. Данный гистиотип опухоли отличается высокой агрессивностью и низкой чувствительностью к стандартным схемам химиотерапии;
  • переходноклеточный рак – редкий гистиотип опухолей, отличающийся более благоприятным прогнозом, нежели серозные карциномы, частота ответа на химиотерапию первой линии высокая;
  • к смешанным карциномам относят опухоли, имеющие участки, характерные более чем для одного гистиотипа, в случаях, если на долю наименьшего компонента приходится более 10% опухолевой массы;
  • недифференцированные карциномы встречаются редко и отличаются высокоагрессивным течением;
  • пограничные опухоли яичников представляют собой новообразования с низким злокачественным потенциалом и не входят ни в категорию доброкачественных, ни в категорию злокачественных.

По данным базы GLOBOCAN за 2021 г., наиболее распространенным подтипом РЯ у 75% клинических наблюдений является серозный рак с высокой степенью злокачественности. РЯ, являясь гетерогенным заболеванием с точки зрения генетических мутаций и фенотипов, делится на опухоли I и II типа [97]. Наиболее распространенным типом РЯ является II тип, который характеризуется высокой степенью злокачественности, сопровождается асцитом и является основной причиной смерти от злокачественных опухолей женской репродуктивной системы [6, 8, 36].

Основными путями метастазирования при РЯ являются: а) имплантационный (распространение через брюшную полость), которая составляет 70%, наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости и представляющего собой «пассивный» путь распространения опухоли; б) лимфатический; в) гематогенный [14, 25]. У пациентов с III–IV стадиями РЯ имплантационные метастазы и асцитическая жидкость способствуют распространению на большой сальник, правую поддиафрагмальную область и в дугласово пространство. [44, 70]. Среди большинства злокачественных опухолей именно РЯ до 38% случаев является самой частой причиной злокачественного асцита, а другими причинами ее развития могут быть злокачественные эпителиальные опухоли поджелудочной железы и желудка – 21 и 18,3% соответственно, реже – рак толстой кишки, эндометрия и опухоли экстраабдоминальной области – рак молочной железы, легких, лимфома [25, 42, 46].

Следует отметить, что при III–IV стадии РЯ в асцитической жидкости и плазме крови часто присутствуют в повышенных концентрациях по сравнению с пациентами с доброкачественными опухолями или здоровыми людьми, особенно сигнальные белки ангиогенеза, такие как VEGF и EGF [110]. Оба сигнальных белка играют ключевую роль в распространении и метастазировании опухоли. При РЯ асцитическая жидкость способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), тем самым активируя трансформацию опухолевых клеток в сторону фенотипа, подобного опухолевым стволовым клеткам (ОСК), что приводит к более агрессивному течению злокачественного процесса. ЭМП считается одним из основных факторов инвазии, метастазирования и химиорезистентности РЯ [63, 68, 108].

По данным Алешикова О.И. и соавт. (2019), во время появления рецидива РЯ в асцитической жидкости определялась более высокая концентрация цитокинов по сравнению с уровнем, который был достигнут сразу после завершения НХТ (увеличение IL-6 на 86,6%, IL-8 и IL-2 на 73,3% и IL-1β на 72,7%, р < 0,05) [1].

До настоящего времени были изучены клеточные и бесклеточные компоненты асцитической жидкости, а также их влияние на прогрессирование РЯ. Поэтому значение этих компонентов в развитии химиоустойчивости и метастазирования злокачественной опухоли яичников является объектом исследований во всем мире [81, 82]. В асцитической жидкости при РЯ ОСК существуют в виде отдельных клеток и сфероидов, которые могут различаться по размеру и структуре [75]. Сфероиды ограничивают эффективность классических цитотоксических препаратов за счет гипоксии клеток внутри сфероидов, а также за счет преобладания внутри мезотелиальных клеток. Установлены различия в стабильности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), транскрипции генов, эпигенетических нарушениях между сфероидами и отдельными опухолевыми клетками яичников, что обуславливает их различную чувствительность к лекарственным препаратам и их метастатический потенциал [72, 73, 75, 77].

Согласно исследованиям Tayama S. и соавт. (2017), Roy L. и соавт. (2018), Xia Y. и соавт. (2018), Bellio C. и соавт. (2019), маркерами ОСК являются поверхностные мембранные антигены CD44 (cluster of differentiation, кластер дифференцировки), CD133, CD24, участвующие в межклеточных взаимодействиях и клеточной миграции, CD117 – рецептор фактора роста стволовых клеток, семейство альдегиддегидрогеназ, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, молекула адгезии эпителиальных клеток), некоторые из которых экспрессируются и нормальными стволовыми клетками [31, 85, 102, 112]. Высокая экспрессия маркеров ОСК при РЯ связана с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом. При рецидивах РЯ или резистентности к ХТ в асцитической жидкости ОСК намного больше, чем при первичном РЯ и химиочувствительных злокачественных опухолях [22, 85]. ОСК, являясь компонентами стромального опухолевого микроокружения, оказывают влияние на растущие опухолевые очаги, способствуют стромальному противовоспалительному ответу и выработке цитокинов, хемокинов, факторов роста, иммуносупрессоров, способствующих опухолевой прогрессии [109]. Полученные из асцитической жидкости опухолевые клетки при РЯ могут служить субстратом для анализа мутаций, участвующих в развитии химиорезистентности, а также для анализа генома опухоли и диагностики рецидива [72, 102]. Согласно данным Batchu R.B. и соавт. (2021), повышение уровня цитокинов IL-6 и IL-10 в асцитической жидкости способствуют возникновению раннего рецидива РЯ, причем IL-10 является самым ярким индикатором неблагополучного исхода. Кроме того, IL-10 влияет на микроокружение опухоли, способствуя ее росту, и подавляет Т-клеточный иммунный ответ [29]. По данным Lim D. и соавт. (2020), именно ангиогенез является ключевым фактором прогрессирования рака, так как по мере увеличения размеров опухоли растет потребность в крови и кислороде [61].

Оперативное лечение распространенного РЯ представляет собой серьезную проблему, так как большинство пациенток в связи с распространенностью основного процесса и сопутствующей экстра генитальной патологии к моменту установления диагноза находятся в тяжелом состоянии. Это приводит к тому, что выполнение расширенных комбинированных оперативных вмешательств является затруднительным и порой невозможным в виду высокого риска интра- и послеоперационной летальности. По данным Della Pepa C. (2015), 5-летняя выживаемость большинства больных после терапии распространенных стадий РЯ до сих пор является невысокой. Более длительного безрецидивного промежутка удавалось достичь лишь в случае оптимальной циторедукции (резекциия макроскопических очагов) [37]. В случае выполнения неоптимальной операции, когда остаточная опухоль более 1 см, выживаемость больных значительно ухудшается [110]. Ряд авторов указывают, что интерес к внедрению неоадъювантной химиотерапии (НХТ) в протокол терапии распространенного РЯ обусловил такие факторы, как технические затруднения, не позволяющие выполнить оптимальный объем циторедуктивной операции, высокая морбидность и летальность больных после расширенных резекций органов брюшной полости, значительная доля больных в тяжелом состоянии на момент верификации диагноза в связи с экстрагенитальной патологией или распространенностью опухолевого процесса. [3, 16, 17, 20, 45, 87, 99]. Все эти обстоятельства обусловили интерес к внедрению НХТ с последующей циторедуктивной операцией (ЦО) в лечении распространенного РЯ [14, 15, 19, 27, 33]. В схему лечения рекомендуется проведение трех курсов неоадъювантной химиотерапии (НХТ) перед циторедуктивной операцией (ЦО) [32, 34, 41].

Также перед исследователями возникает другой актуальный вопрос – критерии оценки эффективности проводимой НАХТ и резектабельности опухоли. К схожим выводам о связи уровня CA 125 с вероятностью успешной операции пришел ряд исследователей. Но его предиктивное значение для широкого клинического применения было недостаточным [14, 26, 52, 78].

Paunovic V. (2017) в своем исследовании для прогнозирования оптимальной циторедукции использовал маркер HE 4. В результате оптимальный объем циторедуктивного вмешательства удалось достичь у 22 из 50 больных. Пороговое значение онкомаркера составило 413 пмоль/л. У пациенток с уровнем HE 4 выше 413 пмоль/л отношение шансов оптимальной циторедукции было статистически значимо ниже (ОШ 4,921; p = 0,021) [76].

В своем исследовании, включающем 90 пациенток, получили схожие результаты и другие ученые: пороговое значение HE 4 в 473 пмоль/л было у 43 женщин, которым была выполнена оптимальная циторедукция. В результате успешные оперативные вмешательства были реализованы у 27,3 и 66,7% больных со значением HE 4 выше и ниже порогового уровня соответственно [89, 92, 96, 100].

Более высокое прогностическое значение HE 4 по сравнению с CA 125 продемонстрировали Shen Y. и соавт. (2016) (AUC 0,758 против 0,633), с пороговым значением в 353,2 пмоль/л [92].

В своем исследовании Цыба А.Ф. (2012) приводит данные, указывающие на 100% выявляемость III стадии РЯ с помощью линейки современных ультразвуковых аппаратов, которые позволяют оценить не только наличие объемного новообразования в области придатков неоднородной структуры, но и определить васкуляризацию опухоли методом ЦДК в капсуле или пристеночном тканевом компоненте опухоли. По данным автора, именно снижение степени васкуляризации опухоли согласно ультразвуковым критериям является ответной реакцией РЯ на НХТ [18].

Ашрафяном Л.А. (2012) в своем исследовании проведены морфо-ультразвуковые параллели, показавшие положительную корреляционную связь между степенью лекарственного патоморфоза, объемом образования, интенсивностью васкуляризации, скоростными показателями кровотока. По мнению автора, приведенные данные обосновывают использование современных ультразвуковых технологий в качестве методики объективной оценки в мониторинге эффективности комплексной терапии РЯ. А критериями высокой чувствительности опухоли к ПХТ являлись: уменьшение объема более чем на 75% после второго курса НХТ, снижение индекса резистентности и максимальной систолической скорости как в сосудах опухоли, так и в яичниковых и маточных. Автор рекомендует применять УЗИ в режиме ЗD, 3-мерную УЗ ангиографию, определение онкомаркеров, ЦДК, спектральную допплерографию и ЭДК с целью анализа эффективности НПХТ РЯ [2].

Так, НХТ может быть рекомендована группе больных с тяжелыми соматическими заболеваниями и наличием следующих КТ/МР-признаков нерезектабельности процесса: метастазы более 2 см в корне брыжейки тонкого кишечника, воротах печени, малом сальнике, на куполе диафрагмы, желудочно-селезеночной связке, в паренхиме легких, междолевой борозде печени; признаки вовлечения парааортальных лимфатических узлов на уровне и выше отхождения чревного ствола; поражение забрюшинного пресакрального пространства; инвазия стенок полости малого таза [14, 19, 34, 53, 60].

Аналогично в определении распространенности РЯ Baqul K. (2017) сделал акцент на врастание метастатических очагов большого сальника в соседние органы и поражение брыжейки тонкой кишки при КТ как признаки отсутствия возможности проведения оптимальной циторедукции. В его исследовании точность диагностики составила 86,1%, а специфичность и чувствительность метода КТ – лишь 68,3 и 89% соответственно [28].

На возможность применения КТ с целью отбора больных с выраженными неблагоприятными признаками, комбинацию данного метода с другими для уточнения прогноза указывали и другие исследователи [56, 67, 103].

Low R.N. с соавт. (2015) продемонстрировали, что сочетание любых двух факторов (увеличенные более 2 см паховые / тазовые лимфоузлы, интимные сращения сальника с желудком / селезенкой, узловые образования в брыжейке тонкой кишки более 2 см) определяет невозможность выполнения оптимальной циторедукции в 100% случаев [64]. Авторы, сравнивая данные КТ и МРТ при расчете индекса перитонеального карциноматоза (PCI) у пациенток распространенным РЯ, установили, что в оценке PCI МРТ превосходит КТ с чувствительностью 95% и специфичностью 70%, для КТ данные показатели составили 56 и 63% соответственно. Схожие результаты представили в своих работах в 2019 г. Gadelhak B и соавт., указывающие, что при вычислении перитонеального карциноматоза согласованность заключений по данным МРТ и оперативного вмешательства выше, чем при КТ [43].

В качестве метода дифференциальной диагностики при обнаружении образования яичника неоднородной структуры при УЗИ широкое применение нашло МРТ. МРТ рекомендуется пациенткам с почечной недостаточностью, аллергическими реакциями на йодсодержащие препараты с целью оценки резектабельности опухолевого процесса и предоперационного стадирования, точность которого варьирует от 70 до 96% [11, 12, 39, 58]. Однако имеется ряд недостатков МРТ, ограничивающих его применение. Это противопоказание к исследованию при наличии кардиостимулятора, металлоконструкции, а также затрудненная диагностика при выраженном асците, длительное время сканирования и др. [10].

По сравнению с традиционной МРТ изучение диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ-МРТ) имеет ряд преимуществ. Ряд авторов в своих исследованиях продемонстрировали более высокую чувствительность ДВМРТ по сравнению с традиционной МРТ – 87 и 58% соответственно, а специфичность обоих методов составила 88% [43, 71, 84, 93, 103]. Чувствительность ДВМРТ в качестве предиктора субоптимальной циторедукции в работе Espada (2013) составила 87,5%, при общей точности 88,2%. Также одним из перспективных направлений является метод МР-спектроскопии, основой которого является нарушение метаболизма холина в клетках РЯ и повышение концентрации фосфохолина в цитоплазме в 3–8 раз в сравнении со здоровыми клетками яичника [39].

Следует отметить, что для различных специализированных учреждений имеет место значительная вариабельность рентгенологических факторов выполнения оптимальной циторедукции.

Некоторые авторы предпринимали попытки интеграции данных КТ, уровня онкомаркера CA 125 и функционального статуса больного [93, 103].

Fago-Olsen C. (2014) в своей работе за прогностическую модель использовал данные функционального статуса больного, объема асцита более 500 мл, разделения клинически значимого размера лимфатических узлов выше и ниже уровня сосудов почек (1 и 2 см соответственно), исследования КТ и онкомаркера Са-125 [40].

Группа ученых во главе с Takashi O. (2018) выделила 11 факторов невозможности выполнения циторедуктивных операций при РЯ: возраст старше 60 лет, ASA 3–4, уровень Cа-125 выше 600 Ед/мл, выраженный асцит, узел в корне брыжейки тонкой и толстой кишок, воротах селезенки, в области желчного пузыря, супраренальных парааортальных лимфоузлов. Оптимальная циторедукция выполнена в данном исследовании у 33% больных [98]. В многочисленных приведенных работах можно увидеть закономерность, что чем больше количество негативных факторов прогноза, тем меньше доля успеха хирургических вмешательств [65, 69, 74, 91, 104].

Ряд авторов в своих исследованиях выделяет индекс перитонеального канцероматоза как важный параметр резектабельности опухоли, позволяющий количественно оценить степень распространенности процесса по брюшине: значения от 0 до 20 – умеренное распространение, 20 и выше – значительное вовлечение брюшины. Согласно их заключению, значение данного индекса более 20 определяет невозможность выполнения оптимальной циторедукции и ассоциируется с высоким риском интраоперационных осложнений и послеоперационной летальности [3, 62, 64, 83].

Имеется достаточный объем данных о превосходстве ДВМРТ в стадировании и оценке степени перитонеального канцероматоза по сравнению с МСКТ [10, 43, 71, 84].

Данные, полученные в исследовании Солоповой А.Е. (2017), хорошо согласуются с данными предыдущих работ: точность предоперационной диагностики нерезектабельных опухолей – 92% при проведении ДВ МРТ, 64% – при МСКТ. Способность выявлять опухолевые импланты около 1 см в брыжейку кишечника, диафрагмальную брюшину и парааортальные лимфоузлы является бесспорным преимуществом ДВМРТ. Оно позволяет точно оценить степень перитонеального канцероматоза [9, 10, 93, 103].

С целью прогнозирования и оценки ответа на ХТ большие надежды возлагаются на внедрение в практику функциональных методик МРТ. Имеются данные о том, что рост коэффициента кажущейся диффузии для опухолей яичников при ДВМРТ коррелирует с ответом на проводимую ХТ [39, 59, 64, 84].

ПЭТ не рекомендуется применять с целью диагностики ранних стадий РЯ, что связано с высокой долей ложноположительных результатов. Однако сочетание ПЭТ с КТ способствует значительному повышению чувствительности и специфичности в предоперационном стадировании опухолевого процесса. Основным преимуществом метода является визуализация раннего метастатического поражения лимфатических узлов до начала изменения их размера за счет накопления в них 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) [48, 59, 67, 96, 107].

Имеются сообщения некоторых авторов о возможности использования ПЭТ/КТ вместо КТ с целью прогнозирования возможности выполнения оптимальной циторедукции. Однако эти вопросы находятся на стадии исследования, а преимущества нового метода при планировании хирургических вмешательств еще не доказаны [71, 107].

Выявление критериев невозможности выполнения оптимальной циторедукции является обоснованием проведения НХТ данной группе больных на первом этапе. Обязательным условием для начала НХТ служит морфологическое исследование биоптата. Пункционная биопсия образования яичника под контролем УЗ/КТ нашла широкое применение в настоящее время в качестве миниинвазивной методики получения биоптатов, зарекомендовав себя в качестве безопасной техники, которая позволяет получить достаточное количество материала для гистологического исследования [8, 9, 14, 27].

Эндовидеохирургия позволила специалистам с точностью определять степень распространения онкозаболевания, за исключением поражения ретроперитонеальных лимфатических узлов [60, 79, 87].

Мультицентровое исследование, охватившее 8 клинических баз в Нидерландах, включало выполнение диагностической лапароскопии до основного хирургического этапа у 102 больных и циторедукцию – у 99. Предварительная лапароскопия позволила уменьшить долю эксплоративных лапаротомий с 39 до 10% (p < 0,001). Причиной отказа от проведения циторедуктивной операции был распространенный опухолевый процесс по диафрагме и в сальнике. Тотальная циторедукция была достигнута лишь в 57% в группе с диагностической лапароскопией, в группе контроля – лишь у 40% (p = 0,006). Достигнутое преимущество позволило оптимизировать тактику лечения и начать НПХТ в более ранние сроки при нерезектабельном РЯ [41, 60, 79, 87].

Aletti G. (2011), Suidan R.S. (2017) предложили определение «высокой опухолевой диссеминации», которое прижилось в литературе и используется другими учеными, – наличие узлов более 4 см в диаметре в брыжейке тонкой кишки или по диафрагме и метастазов в печени. Таким пациенткам рекомендуется на первом этапе НХТ [24, 91, 96].

Согласно критериям RECIST (оценка ответа солидных опухолей на ХТ) при РЯ рекомендуют использовать лапароскопию в комбинации данных исследования уровня онкомаркера Са-125 (снижение не менее чем на 50% от показателей до лечения) и лучевых методов [60, 76, 78, 79, 103].

Отмечают, что эффективность протокола лечения РЯ НХТ-ЦО не до конца определена и требует дополнительных исследований в данном направлении [3, 5, 15, 19, 57, 65, 69, 106].

В 2014 г. ученые из США представили результаты исследования 552 женщин с РЯ III–IV стадий, разделенные на 2 группы: циторедуктивная операция + АПХТ, НПХТ + ЦО [93], в котором выявлено отсутствие преимущества НПХТ с последующей циторедуктивной операцией перед выполнением последней на первом этапе. Исследование японских коллег по аналогичному сценарию 300 пациенток с РЯ III–IV стадий [94] показало, что все еще остается неясным оптимальное количество курсов НПХТ, но были подтверждены эффективность и безопасность 6 курсов НПХТ по схеме паклитаксел / карбоплатин [33, 34, 74, 94, 96, 98].

Многофакторный ретроспективный анализ применения протокола НХТ + ЦО, по данным датских исследователей, ассоциировался с повышенным риском летальности в течение последующих 2 лет. К настоящему времени схема НХТ-ЦО стала предпочтительным режимом лечения больных распространенным РЯ [33, 41, 51, 65, 104, 105].

Но также имеются ограничения на проведение НХТ у женщин с РЯ III–IV стадий, связанные с выраженным токсическим воздействием на фоне уже имеющихся метаболических нарушений в связи с нарастанием опухолевой массы [20, 33, 41, 57, 106].

Ниёзовой Ш.Х. (2019) был изучен профиль основных цитокинов иммунной системы (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-6) в сыворотке крови больных раком яичников на фоне проведения комплекса ПХТ с предварительной экстракорпоральной иммунофармакотерапией (ЭИФТ) с применением иммунокорректора в сочетании экстракорпоральной иммунофармакотерапии с плазмоферезом (ЭИФТ + ПФ) и для сравнения с группой больных без применения методов иммунотерапии, которые находились на традиционной терапии. Согласно проведенному исследованию, появилась возможность сохранить дозовую интенсивность химиопрепаратов без увеличения длительности пребывания в стационаре, улучшить переносимость цитостатической терапии, обеспечить непрерывность своевременной комплексной терапии [7].

Неродо Г.А. и соавт. (2014) выяснили, что применение лечебного плазмафереза перед неоадъювантной ПХТ на фоне опухолевой интоксикации и снижения реактивности организма способствует оптимизации состояния общей реактивности организма, обеспечивает компенсацию эндогенной интоксикации и стабильность гомеостаза. Данный подход позволил предупредить развитие органных и системных дисфункций в процессе ХТ, сохранить дозовую нагрузку химиопрепаратов у пациентов с высоким риском осложнений [6]. Сулейманова А.Т. (2016) также указывала на то, что проведение специфической противоопухолевой терапии усугубляло имеющиеся отклонения от среднего уровня контрольной группы по содержанию интерлейкина в подавляющем большинстве случаев; существенной особенностью больных III стадией РЯ явилось прогрессирующее угнетение различных механизмов цитокиновой регуляции в процессе химиотерапии [13].

Стандартный подход в ХТ ДРЯ предполагает введение цитостатиков внутривенно и per os. Одним из альтернативных методов на сегодняшний день представляется внутрибрюшное введение, который является менее токсичным, а концентрация препаратов может быть выше в 25 раз при применении препаратов платины и в 1000 раз – при применении таксанов по сравнению с их системным введением [37]. Однако проникающая способность при данном способе составляет лишь 1 мм и может быть использована в случаях с мелкими высыпаниями по брюшине либо с остаточными опухолями после циторедуктивных операций менее 1 см [51].

Выполненный в 2015 г. метаанализ специалистами группы по изучению онкогинекологических заболеваний Cochrane подтверждает сопоставимость показателя ОВ больных после НХТ и пациентов, подвергнутых циторедуктивной операции с последующей АХТ [87, 88].

Вышеизложенные заключения подходят лишь для пациенток с IIIc–IV стадиями и не могут быть отнесены женщинам со стадиями IIIa, IIIb, а роль НПХТ при распространенном процессе РЯ до сих пор остается спорной. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества по медицинской онкологии (ESMO) НПХТ рекомендуют применять пациенткам в тяжелом состоянии при первичном обращении, с низким показателем альбумина или имеющих распространенный процесс [8, 16, 27, 51].

Шелкович С.Е. (2017) использовал НПХТ при неоперабельных распространенных процессах серозного РЯ, промежуточную циторедукцию и АПХТ. Данный подход позволил провести полную промежуточную циторедуктивную операцию у 21,6% пациенток и у 35,2% – оптимальную циторедукцию. 5-летняя общая выживаемость составила 0,256 (95%). В итоге полное удаление макроскопической опухоли улучшило показатели выживаемости женщин с IIIC–IV стадиями независимо от тактики лечения [19].

Тюляндина А.С. (2018) оценила эффективность оперативного лечения 314 пациенток с РЯ IIIC–IV стадий за период 1995–2017 гг. Медиана времени без прогрессирования при первичной ЦО составила 15,6 месяца, после НХТ + ЦО – 11,5 месяца (р = 0,002). Первичная ЦО достоверно увеличивала медиану продолжительности жизни c 38 месяцев при НХТ + ЦО до 57,6 месяца при первичной ЦО (р = 0,04). Автор пришел к заключению, что улучшение результатов лечения имело место только в группе больных с оптимальной циторедукцией на первом этапе, в то же время увеличение числа циторедуктивных операций после НПХТ не приводило к улучшению отдаленных результатов [16].

Проведенный ретроспективный анализ онкологов, предпочитающих агрессивный подход на первоначальном этапе у больных со стадиями IIIС и IV, показал увеличение показателей медианы продолжительности жизни более 57 месяцев при увеличении доли первичных оптимальных циторедукций на 20% и выше [57, 69, 91, 104].

При выборе тактики в лечении распространенных форм РЯ необходима мультидисциплинарная команда специалистов, которая должна опираться на комплексный анализ и индивидуальный подход к каждому случаю. В приоритете – выполнение первичной циторедукции в полном объеме или как минимум в оптимальном. Тюляндина А.С. (2018) высказывает мнение, что НПХТ является терапией отчаяния в ситуациях, когда нет возможности проведения агрессивного хирургического вмешательства для больных РЯ [16].

Подводя предварительный итог, следует отметить, что одним из важных факторов, влияющим на выживаемость больных распространенным РЯ, является выполнение циторедуктивной операции в полном или оптимальном объемах. Эталоном лечения РЯ считается выполнение операции с последующим проведением платиносодержащей химиотерапии. Не утратило свою роль в лечения РЯ проведение предоперационной химиотерапии с последующим выполнением интервальной циторедуктивной операции. Согласно современным литературным данным, критерии отбора пациентов в группу первичной или интервальной циторедуктивной операции до настоящего времени не определены и вопрос выбора первичной тактики лечения становится наиболее обсуждаемым среди онкологов, занимающихся лечением данной категории пациентов.

Таким образом, вопросы НХТ в лечении распространенных форм РЯ, схемы и количество курсов ХТ, достоверные критерии резектабельности опухоли, снижение токсичности НХТ на данный момент остаются спорными. Вышеприведенные результаты клинических и научных исследований являются противоречивыми, что не позволяет утвердительно принять ни один протокол как стандарт в терапии РЯ при распространенных стадиях. Поэтому необходимым условием выбора терапии является объективная оценка данных и индивидуальный подход к каждому конкретному случаю РЯ.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Алешикова О.И., Антонова И.Б., Бабаева Н.А. Динамика цитокинового профиля в асците при распространенном раке яичников // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 16–23. DOI: 24411/2303-9698-2019-11002
  2. Ашрафян Л.А. и др. Современные ультразвуковые методы в оценке эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком шейки матки и раком яичников // Вестник РНЦРР МЗ РФ. – 2012. – № – С. 1–14.
  3. Доломанова Е.В., Мириленко Л.В., Мавричев С.А. Анализ осложнений хирургического лечения пациенток, страдающих раком яичников III–IV стадий с использованием первичной и интервальной циторедукции // Онкологический журнал. – 2021. – Т. 15, № 1 (57). – С. 16–24.
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. – 250 с.
  5. Кузнецов С.А. и др. Неоадъювантная химиотерапия при распространенном раке яичников: данные литературы и исследования in vitro// Опухоли женской репродуктивной системы. – 2015. – № 3. – С. 61–66.
  6. Неродо Г.А. и др. Применение плазмафереза в комплексном лечении распространенного рака яичников III–IV стадии // Естественные науки. – 2014. – № 1. – С. 98–102.
  7. Ниёзова Ш.Х. Основные цитокины иммунной системы у онкогинекологических больных на фоне сопроводительной иммунотерапии // Вестник науки и образования. – 2019. – № 17. – С. 76–82.
  8. Покатаев И.А., Дудина И.А., Коломиец Л.А. и др. Рак яичников, первичный рак брюшины и рак маточных труб. Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии, часть 1.2. Злокачественные опухоли. – 2024. – № 14 (3s2). – С. 82–101.
  9. Сыркашев Е.М., Солопова А.Е., Быченко В.Г., Хабас Г.Н. Современные методы визуализации в стадировании и оценке резектабельности распространенного рака яичников. // Акушерство и гинекология. – 2019. — №10. – С.66-74
  10. Сыркашев Е. М., Солопова А. Е., Е. А. Кулабухова Магнитнорезонансная томография в диагностике перитонеального канцероматоза при распространенном раке яичников // Акушерство и гинекология. – 2020. – № 9. – С. 38–47.
  11. Солопова А.Е. и др. Возможности диффузионно-взвешенных последовательностей магнитно-резонансного исследования в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии больных раком яичников // Российский электронный журнал лучевой диагностики. – 2016. – № 4. – C. 68–80.
  12. Солопова А.Е. и др. Применение комплексной магнитно-резонансной томографии с диффузионно-взвешенными последовательностями в предоперационной оценке резектабельности распространенного рака яичников // Акушерство. Гинекология. Репродуктология. – 2017. – Т. 11, № 2. – С. 5–11.
  13. Сулейменова А.Т. Динамика цитокиновой регуляции в процессе проведения полихимиотерапии рака яичников // Вестник КазНМУ. – 2016. – № 4. – С. 112–115.
  14. Саевец В.В., Важенин А.В., Ульрих Е.А. и др. Диагностика и лечение распространенных форм рака яичников III–IV стадии // Злокачественные опухоли. – 2020. – Т. 10, № 3S1. – С. 15–20.
  15. Саевец В.В., Ульрих Е.А., Ростовцев Д.М. и др. Выбор этапа лечения у пациенток с распространенными формами рака яичников // Практическая онкология. – 2021. – Т. 22, № 4. – С. 229–243.
  16. Тюляндина А.С. Ретроспективный анализ отдаленных результатов применения первичной циторедукции и предоперационной химиотерапии на первом этапе лечения больных IIIC–IV стадий рака яичника // Злокачественные опухоли. – 2018. – Т. 8, № 3. – С. 86–94.
  17. Хохлова С.В. Возможно ли улучшение первичного лечения распространенного рака яичников // Медицинский совет. – 2020. – № 9. – С. 128–135.
  18. Цыб А.Ф. и др. Возможности ультразвукового исследования в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии рака яичников на первом этапе комбинированного лечения // Медицинская визуализация. – 2012. – № 6. – С. 79–86.
  19. Шелкович С.Е., Анищенко А.Е. Результаты различных вариантов комплексного лечения диссеминированного серозного рака яичников // Злокачественные опухоли. – 2017. – Т. 7, № 3. – С. 165.
  20. Яковлева М.Г., Городнова Т.В., Котив Х.Б., Берлев И.В. и др. Прогнозирование исхода циторедуктивной операции у пациенток с распространенным раком яичника. // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2023. – Т. 19, № 1. – С. 35–47.
  21. Adam H., Hug S., Bosshard G. Chemotherapy near the end of life: a retrospective single-centre analysis of patients’ charts // BMC Palliat. Care. – 2014.– № 13. – 26–29.
  22. Ahmed N., Kadife E., Raza A. et al. Ovarian cancer, cancer stem cells and current treatment strategies: a potential role of Magmas in the current treatment methods // Cells. – 2020. – V. 9 (3). – P. 719. DOI: 10.3390/cells9030719
  23. Alessi A. et al. FDG-PET/CT to predict optimal primary cytoreductive surgery in patients with advanced ovarian cancer: preliminary results // Tumori. – 2016. – V. 102 (1). – P. 103–107.
  24. Aletti G.D. et al. Identification of patient groups at highest risk from traditional approach to ovarian cancer treatment // Gynecol. Oncol. – 2011. – V. 120 (1). – P. 23–28.
  25. Almeida-Nunes D.L., Mendes-Frias A., Silvestre R. et al. Immune tumor microenvironment in ovarian cancer ascites // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – V. 23 (18). – P. 10692. DOI: 10.3390/ijms231810692
  26. Arits A.H. et al. Preoperative serum CA125 levels do not predict suboptimal cytoreductive surgery in epithelial ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2008. – № 18. – P. 621–628.
  27. Armstrong D.K., Alvarez R.D., Bakkum-Gamez J.N., Barroilhet L., Behbakht K., Berchuck A. et al. Ovarian cancer, version 2.2020, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Nat. Comp. Cancer Network. – 2021. – V. 9 (2). – P. 191–226.
  28. Bagul K., Vijaykumar D.K., Rajanbabu A., Antony M.A., Ranganathan V. Advanced primary epithelial ovarian and peritoneal carcinoma-does diagnostic accuracy of preoperative CT scan for detection of peritoneal metastatic sites reflect into prediction of suboptimal debulking? A prospective study // Indian J. Surg. Oncol. – 2017. – V. 8 (2). – P. 98–104.
  29. Batchu R.B., Gruzdyn O.V., Kolli B.K. et al. IL-10 signaling in the tumor microenvironment of ovarian cancer // Adv. Exp. Med. Biol. – 2021. – V. 1290. – P. 51–65. DOI: 10.1007/978-3-030-55617-4_3
  30. Bray F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries: global cancer statistics 2018 // CA Cancer J. Clin. – 2018. – №
  31. Bellio C., DiGloria C., Foster R. et al. PARP inhibition induces enrichment of DNA repair-proficient CD133 and CD117 positive ovarian cancer stem cells // Mol. Cancer Res. – 2019. – V. 17 (2). Р. 431–445. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0594
  32. Chi D. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT) // Oncol. – 2012. – № 124. – P. 10–14.
  33. Coleridge S. L., Bryant A., Kehoe S., Morrison J. Chemotherapy versus surgery for initial treatment in advanced ovarian epithelial cancer. // Cochrane Database of Systematic Reviews. – 2021. – Vol. 2. – P. 2.
  34. da Costa M. et al. Neoadjuvant chemotherapy with six cycles of carboplatin and paclitaxel in advanced ovarian cancer patients unsuitable for primary surgery: safety and effectiveness // Gynecol. Oncol. – 2014. – № 132. – P. 287–291.
  35. Dar S., Chhina J., Mert I. et al. Bioenergetic adaptations in chemoresistant ovarian cancer cells // Sci. Rep. – 2017. – V. 7 (1). – P. 8760. DOI: 10.1038/s41598-017-09206-0
  36. De Angelis R. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EURO-CARE-S-a population-based study // Jancel Oncol. – 2013. – № 20. – P. 1–12.
  37. Della Pepa C. Ovarian cancer standard of care: are there real alternatives? // Chin J Cancer. – 2015. – № 34. – P. 17–27.
  38. Eoh K.J. et al. A novel algorithm for the treatment strategy for advanced epithelial ovarian cancer: consecutive imaging, frailty assessment, and diagnostic laparoscopy // BMC Cancer. – 2017. – № 17. – P. 481.
  39. Espada M., Garcia-Flores J.R., Jimenez M., Alvarez-Moreno E., De Haro M., Gonzalez-Cortijo L. et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging evaluation of intra-abdominal sites of implants to predict likelihood of suboptimal cytoreductive surgery in patients with ovarian carcinoma // Eur. Radiol. – 2013. – V. 23 (9). – P. 2636–2642.
  40. Fago-Olsen C. et al. Does neoadjuvant chemotherapy impair longterm survival for ovarian cancer patients? A nationwide Danish study // Gynecol. Oncol. – 2014. – № 132. – P. 292–298.
  41. Fagotti A., Ferrandina M.G., Vizzielli G., Pasciuto T., Fanfani F., Gallotta V. et al. Randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (SCORPION-NCT01461850) // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2020. – V. 11. – P. 1657–1664.
  42. Ford C.E., Werner B., Hacker N.F., Warton K. The untapped potential of ascites in ovarian cancer research and treatment // Br. J. Cancer. – 2020. – V. 123 (1). – P. 9–16. DOI: 10.1038/s41416-020-0875-x
  43. Gadelhak B., Tawfik A.M., Saleh G.A., Batouty N.M., Sobh D.M., Hamdy O., Refky B. Extended abdominopelvic MRI versus CT at the time of adnexal mass characterization for assessing radiologic peritoneal cancer index (PCI) prior to cytoreductive surgery // Abdominal Radiol. (New York). – 2019. – V. 44 (6). – P. 2254–2261.
  44. Geng Z., Pan X., Xu J., Jia X. Friend and foe: the regulation net-work of ascites components in ovarian cancer progression // J. Cell. Commun. Signal. – 2022. DOI: 10.1007/s12079-022-00698-8
  45. Ghisoni E., Katsaros D., Maggiorotto F., Aglietta M., Vaira M., De Simone M. et al. A predictive score for optimal cytoreduction at interval debulking surgery in epithelial ovarian cancer: a two- centers experience // J. Ovarian Res. – 2018. – V. 11. – P. 1–7.
  46. Hodge C., Badgwell B.D. Palliation of malignant ascites // J. Surg. Oncol. – 2019. – V. 120 (1). – P. 67–73. DOI: 10.1002/jso.25453
  47. Höhn A.K. et al. Neue FIGO-klassifikation des ovarial-, tuben und primären // Peritoneal Karzinoms Pathologe. – 2014. – № 35. – P. 322–326.
  48. Hynninen J., Kempainen J., Lavonius M., Virtanen J., Matomäki J., Oksa S. et al. A prospective comparison of integrated FDG-PET/contrast-enhanced CT and contrast-enhanced CT for pretreatment imaging of advanced epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. – 2013. – V. 131. – P. 389–394.
  49. Janco J.M. et al. Development of a prediction model for residual disease in newly diagnosed advanced ovarian cancer // Gynecol. Oncol. – 2015. – № 138. – P. 70–77.
  50. Javadi S., Ganeshan D.M., Qayyum A., Iyer R.B., Bhosale P. Ovarian cancer, the revised FIGO staging system and the role of imaging // AJR. Am. J. Roentgenol. – 2016. – V. 206 (6). – P. 1351–1360.
  51. Jiang R., Zhu J., Kim J.W., Liu J., Kato K., Kim H.S. et al. Study of upfront surgery versus neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery for patients with stage IIIC and IV ovarian cancer, SGOG SUNNY (SOC-2) trial concept // J. Gynecol. Oncol. – 2020. – V. 31 (5). – P. e86.
  52. Kang S., Kim T.-J., Nam B.-H., Seo S.-S., Kim B.-G., Bae D.-S. Preoperative serum CA-125 levels and risk of suboptimal cytoreduction in ovarian cancer: a meta аnalysis // J. Surg. Oncol. – 2010. – V. 101 (1). – P. 13–17.
  53. Kang S. Neoadjuvant chemotherapy for ovarian cancer: do we have enough evidence? // Lancet. – 2015. – V. 386. – P. 223–224.
  54. Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. Malignancies in Russia in 2013 (morbidity and mortality). – M., 2015. – 250 p.
  55. Kehoe S., Hook J., Nankivell M., Jayson G.C., Kitchener H., Lopes T. et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open label, randomised, controlled, non-inferiority trial // Lancet. – 2015. – V. 386 (9990). – P. 249–257.
  56. Kim H.J. et al. Surgical outcome prediction in patients with advanced ovarian cancer using computed tomography scans and intraoperative findings // Taiwan J. Obstet. Gynecol. – 2014. – № 53. – P. 343–347.
  57. Kim S.R., Kotsopoulos J., Sun P., Bernardini M.Q., Laframboise S., Ferguson S.E. et al. The impacts of neoadjuvant chemotherapy and of cytoreductive surgery on 10-year survival from advanced ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Obstet. – 2021. – V. 153. – P. 417–423.
  58. Kitajima K., Tanaka U., Ueno Y., Maeda T., Suenaga Y., Takahashi S. et al. Role of diffusion weighted imaging and contrast-enhanced MRI in the evaluation of intrapelvic recurrence of gynecological malignant tumor // PLОS One. – 2015. – V. 10 (1). – P. 1–11.
  59. Laghi A., Bellini D., Rengo M., Accarpio F., Caruso D., Biacchi D. et al. Diagnostic performance of computed tomography and magnetic resonance imaging for detecting peritoneal metastases: systematic review and meta‑analysis // La Radiologia Medica. – 2017. – V. 22 (1). – P. 1–15.
  60. Lee Y.J., Chung Y.S., Lee J.Y., Nam E.J., Kim S.W., Kim Y.T., Kim S. Role of diagnostic laparoscopy in deciding primary treatment in advanced stage ovarian cancer // J. Gynecol. Oncol. – 2023. – V. 34 (2). – P. e17.
  61. Lim D., Do Y., Kwon B.S. et al. Angiogenesis and vasculoenic mimicry as therapeutic targets in ovarian cancer // BMB Rep. – 2020. – V. 53 (6). – P. 291–298. DOI: 10.5483/BMBRep.2020.53.6.060
  62. Llueca A., Serra A., Rivadulla I., Gomez L., Escrig J. and MUAPOS working group (Multidisciplinary unit of abdominal pelvic oncology surgery). Prediction of suboptimal cytoreductive surgery in patients with advanced ovarian cancer based on preoperative and intraoperative determination of the peritoneal carcinomatosis index // World J. Surg. Oncol. – 2018. – V. 16. – P. 37.
  63. Loret N., Denys H., Tummers P., Berx G. The role of epithelial-to-mesenchymal plasticity in ovarian cancer progression and therapy resistance // Cancers (Basel). – 2019. – V. 11 (6). – P. 838. DOI: 10.3390/cancers11060838
  64. Low R.N., Barone R.M., Lucero J. Comparison of MRI and CT for predicting the peritoneal cancer index (PCI) preoperatively in patients being considered for cytoreductive surgical procedures // Ann. Surg. Oncol. – 2015. – V. 22 (5). – P. 1708–1715.
  65. Lyons Y.A., Reyes H.D., McDonald M.E., Newtson A., Devor E., Bender D.P. et al. Interval debulking surgery is not worth the wait: a National Cancer Database study comparing primary cytoreductive surgery versus neoadjuvant chemotherapy // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2020. – V. 30 (6). – P. 845–852.
  66. Mahmood R.D., Morgan R.D., Edmondson R.J., Clamp A.R., Jayson G. C. First-line management of advanced high-grade serous ovarian cancer // Curr. Oncol. Rep. – 2020. – V. 22. – P. 64.
  67. MacKintosh M.L. et al. CT scan does not predict optimal debulking in stage III–IV epithelial ovarian cancer: a multicentre validation study // J. Obstet. Gynaecol. – 2014. – № 34. – P. 424–428.
  68. Mayani H., Chávez-González A., Vázquez-Santillan K. et al. Cancer stem cells: biology and therapeutic implications // Arch. Med. Res. – 2022. – V. 53 (8). – P. 770–784. DOI: 10.1016/j.arcmed.2022.11.012
  69. Medina-Franco H., Gonzalez R.C., Lambreton-Hinojosa F., Fimbres-Morales A., Vargas-Siordia J.-C. Neoadjuvant сhemotherapy increases R0 cytoreduction rate but does not improve final outcome in advanced epithelial ovarian cancer // Ann. Surg. Oncol. – 2017. – V. 24 (5). – P. 1330–1335.
  70. Mikuła-Pietrasik J., Uruski P., Tykarski A., Książek K. The peritoneal «soil» for a cancerous «seed»: a comprehensive review of the pathogenesis of intraperitoneal cancer metastases // Cell. Mol. Life Sci. – 2018. – V. 75 (3). – P. 509–525. DOI: 10.1007/s00018-017-2663-1
  71. Michielsen K., Vergote I., Op de Beeck K. Amant F., Leunen K., Moerman P. et al. Whole-body MRI with diffusion-weighted sequence for staging of patients with suspected ovarian cancer: a clinical feasibility study in comparison to CT and FDG PET/CT // Eur. Radiol. – 2014. – V. 24 (4). – P. 889–901.
  72. Nanki Y., Chiyoda T., Hirasawa A. et al. Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing // Sci. Rep. – 2020. – V. 10 (1). – P. 12581. DOI: 10.1038/s41598-020-69488-9
  73. Narod S.A., Kotsopoulos J., Rosen B., Fan I., Moody J., McLaughlin J.R., Risch H. Ten-year survival after epithelial ovarian cancer is not associated with BRCA mutation status // Gynecol. Oncol. – 2016. – V. 140 (1). – P. 42–47.
  74. Nishio S., Ushijima K. Clinical significance of primary debulking surgery and neoadjuvant chemotherapy-interval debulking surgery in advanced ovarian cancer // Japanese J. Clin. Oncol. – 2020. – V. 7 (4). – P. 379–380.
  75. Paullin T., Powell C., Menzie C. et al. Spheroid growth in ovarian cancer alters transcriptome responses for stress pathways and epigenetic responses // PLoSOne. – 2017. – V. 12 (8). e0182930. DOI: 10.1371/journal.pone.0182930
  76. Paunovic V. et al. Usefulness of human epididymis protein 4 in predicting optimal cytoreductive therapy in patients with advanced ovarian cancer // J. BUON. – 2017. – № 22. – P. 29–33.
  77. Piché A. Malignant peritoneal effusion acting as a tumor environment in ovarian cancer progression: Impact and significance // World J. Clin. Oncol. – 2018. – V. 9 (8). – P. 167–171. DOI: 10.5306/wjco.v9.i8.167
  78. Pelissier A. et al. Serum CA125 and HE4 levels as predictors for optimal interval surgery and platinum sensitivity after neoadjuvant platinum-based chemotherapy in patients with advanced epithelial ovarian cancer // J. Ovarian Res. – 2016. – № 9. – P. 61.
  79. Petrillo M. Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: proof of a concept // Gynecol. Oncol. – 2015. – № 139. – P. 5–9.
  80. Prat Jaime and FIGO Committee on Gynecologic. Oncology FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication // J. Gynecol. Oncol. – 2015. – № 26. – P. 87–89.
  81. Rickard B.P., Conrad C., Sorrin A.J. et al. Malignant ascites in ovarian cancer: cellular, acellular, and biophysical determinants of molecular characteristics and therapy response // Cancers (Basel). – 2021. – V. 13 (17). – P. 4318. DOI: 10.3390/cancers13174318
  82. Ritch S.J., Telleria C.M. The transcoelomic ecosystem and epithelial ovarian cancer dissemination // Front. Endocrinol. (Lausanne). – 2022. –V. 13. 886533. DOI: 10.3389/fendo.2022.886533
  83. Rosendahl M., Harter P., Bjørn S.F., Høgdall C. Specific regions, rather than the entire peritoneal carcinosis index, are predictive of complete resection and 137 survivals in advanced epithelial ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2018. – V. 28 (2). – P. 316–322.
  84. Rockall A.G. Diffusion weighted MRI in ovarian cancer // Curr. Opin. Oncol. – 2014. – № 26. – P. 529–535.
  85. Roy L., Cowden Dahl K.D. Can stemness and chemoresistance be therapeutically targeted via signaling pathways in ovarian cancer? // Cancers (Basel). – 2018. – V. 10 (8). – P. 241. DOI: 10.3390/cancers10080241
  86. Roy L., Bobbs A., Sattler R. et al. CD133 promotes adhesion to the ovarian cancer metastatic niche // Cancer Growth Metastasis. – 2018. – V. 11. 1179064418767882. DOI: 10.1177/1179064418767882
  87. Rutten M.J. et al. Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in patients with advanced ovarian cancer: a randomized controlled trial // J. Clin. Oncol. – 2017. – № 35. – P. 613–621.
  88. Rutten M.J. et al. Laparoscopy for diagnosing resectability of disease in patients with advanced ovarian cancer // Cochrane Database System. Rev. – 2014. – № CD009786.
  89. Savinova A.R., Gataullin I.G. The clinical significance of CA125 in the diagnosis and monitoring of patients with ovarian cancer // Prakticheskaya meditsina. – 2016. – № 1. – P. 45–52.
  90. Seer.cancer.gov [Internet]. Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer [cited 25 Mar 2019]. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html
  91. Seward S.M., Winer I. Primary Debulkingsurgert and neoadjuvant chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma // Cancer Metastasis Rev. – 2015.
  92. Shen Y., Li L. Serum HE4 superior to CA125 in predicting poorer surgical outcome of epithelial ovarian cancer // Tumour Biol. – 2016. – № 37. – P. 14765–14772.
  93. Son H.M. et al. Prediction of suboptimal resection in advanced ovarian cancer based on clinical and CT parameters // Acta Radiol. – 2017. – № 58. – P. 498–504.
  94. Stoeckle E. et al. Progress in survival outcomes in patients with advanced ovarian cancer treated by neo-adjuvant platinum/taxanebased chemotherapy and late interval debulking surgery // Ann. Surg. Oncol. – 2014. – № 21. – P. 629–636.
  95. Stoeckle E. et al. Optimal timing of interval debulking surgery in advanced ovarian cancer: yet to be defined? // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2011. – № 159. – P. 407–412.
  96. Suidan R.S. et al. A multicenter assessment of the ability of preoperative computed tomography scan and CA-125 to predict gross residual disease at primary debulking for advanced epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. – 2017. – № 145. – P. 27–31.
  97. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. – 2021. – V. 71 (3). – P. 209–249. DOI: 10.3322/caac.21660
  98. Takashi O. et al. Comparison of survival between upfront primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for stage III[Text] / IV ovarian, tubal and peritoneal cancers in phase III randomized trial: JCOG0602 // J. Clin. Oncol. – 2018. – V. 36. – P. 5500.
  99. Tanner E.J. et al. Splenic metastasis is an independent negative predictor of overall survival in advanced ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer // Gynecol. Oncol. – 2013. – V. 128. – P. 28–33.
  100. Tang Z. Usefulness of human epididymis protein 4 in predicting cytoreductive surgical outcomes for advanced ovarian tubal and peritoneal carcinoma // Chin. J. Cancer Res. – 2015. – № 27. – P. 309–317.
  101. Thabet A. et al. Image-guided ovarian mass biopsy: efficacy and safety // J. Vasc. Interv. Radiol. – 2014. – № 25. – P. 1922–1927.
  102. Tayama S., Motohara T., Narantuya D. et al. The impact of EpCAM expression on response to chemotherapy and clinical outcomes in patients with epithelial ovarian cancer // Oncotarget. – 2017. – V. 8 (27). – P. 44312–44325. DOI: 10.18632/oncotarget.17871
  103. Thomassin-Naggara I. et al. Quantitative dynamic contrastenhanced MR imaging analysis of complex adnexal masses: a preliminary study // Eur. Radiol. – 2012. – № 22. – P. 738–745.
  104. Van Мeurs H.S. Which patients benefit most from primary surgery or neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC or IV ovarian cancer? An exploratory analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer 55971 randomised trial // Eur. J. Cancer. – 2013. – № 49. – P. 3191–3201.
  105. Vergote I. et al. Primary surgery or neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer // Eur. J. Cancer. – 2011. – № 47. – P. 88–92.
  106. Vergote I. et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: on what do we agree and disagree? // Gynecol. Oncol. – 2013. – № 128. – P. 6–11.
  107. Vargas H. et al. Volume-based quantitative FDG PET/CT metrics and their association with optimal debulking and progression-free survival in patients with recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery // Eur. Radiol. – 2015. – № 25. – P. 3348–3353
  108. Wang Y., Yang B., Zhao J. et al. Epithelial-mesenchymal transition induced by bone morphogenetic protein 9 hinders cisplatin efficacy in ovarian cancer cells // Mol. Med. Rep. – 2019. – V. 19 (3). – P. 1501–1508. DOI: 10.3892/mmr.2019.9814
  109. Worzfeld T., Finkernagel F., Reinartz S. et al. Proteotranscriptomics reveal signaling networks in the ovarian cancer microenvironment // Mol. Cell. Proteomics. – 2018. – V. 17 (2). 270289. DOI: 10.1074/mcp.RA117.000400
  110. Wilkinson N. Pathology of the ovary, fallopian tube and peritoneum. – London: Sprienger-Verlag, 2014. – 345 p.
  111. Zhu Q., Wu X., Wang X. Differential distribution of tumorassociated macrophages and Treg/Th17 cells in the progression of malignant and benign epithelial ovarian tumors // Oncol. Lett. – 2017. – № 13. – P. 159–166.
  112. Xia Y., Wei X., Gong H., Ni Y. Aldehyde dehydrogenase serves as a biomarker for worse survival profiles in ovarian cancer patients: an updated meta-analysis // BMC Woman’s Health. – 2018. – V. 18 (1). – P. 199. DOI: 10.1186/s12905-018-0686-x