ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ХИРУРГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 616.36-053.2-027

И.С. Куракина1, С.В. Сергийко2, С.А. Лукьянов2, О.В. Меньшенина1

1Клиника Южно-Уральского государственного медицинского университета, Челябинск

2Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск

Куракина И.С. – к.м.н. заведующая онкологическим отделением

454052, г. Челябинск, ул. Черкасская, 2, тел.: +7-905-830-42-74, e-mail: shestopalowa.ru@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-1831-7570

Реферат. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) характеризуется неблагоприятным прогнозом из-за поздней диагностики, о чем свидетельствует почти полное совпадение заболеваемости и смертности. При выявлении опухоли на распространенной стадии и запоздалого лечения пятилетняя выживаемость составляет не более 15%. Меняется профиль групп риска: успехи в лечении гепатита С и вакцинация против гепатита В снизили долю вирус-ассоциированного ГЦК, однако эпидемия ожирения и диабета вывела метаболические факторы на первый план в ряде стран.

Эффективный скрининг – ключевой элемент успешного лечения ГЦК и приоритетная задача системы здравоохранения. Несмотря на разнообразие классификаций и алгоритмов лечения, прогноз при раке печени зависит не только от размера опухоли и печеночной недостаточности, но и от характера воспаления, этиологии цирроза, морфологии опухоли и молекулярно-генетических маркеров. Принимая во внимание неоднородность больных и разнообразие прогностических признаков, выбор терапии ГЦК должен быть индивидуальным и рассмотрен коллегиально.

Ключевые слова: гепатоцеллюлярный рак, цирроз печени, резекция печени, радиочастотная аблация, трансартериальная химиоэмболизация.

 Список сокращений:

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

ГЦР – гепатоцеллюлярный рак

HBV – вирус гепатита В

HCV – вирус гепатита С

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

ПППД – противовирусные препараты прямого действия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ОВ – общая выживаемость

ЭМП – эпителиально-мезенхимальный переход

MVI – микрососудистая инвазия

РЧА – радиочастотная аблация

ТАХЭ – трансартериальная химиоэмболизация

Введение

Распространенность гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) представляет собой серьезную проблему для глобального здравоохранения, поскольку заболеваемость и смертность, связанные с этим видом рака, продолжают неуклонно возрастать во всем мире [1, 2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованным в 2020 г., ГЦР занимает шестое место в мире по частоте встречаемости и третье место по числу смертей от злокачественных новообразований. В странах Восточной и Юго-Восточной Азии, а также в Центральной Африке, где уровень жизни низок, заболеваемость значительно выше (от 150 до 500 случаев на 100 тыс. населения), что связано с широким распространением хронического вирусного гепатита В [3].

По прогнозам к 2025 г. количество случаев рака печени в мире достигнет 1 млн, при этом ежегодно от ГЦР будет умирать более 1,3 млн человек [3]. Российская Федерация относится к странам со средней заболеваемостью: в 2023 г. рак печени занимал 11-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. При этом наблюдается значительная вариабельность по регионам. Очень высокие показатели отмечаются в республиках Саха (Якутия), Тыва, Магаданской области, Приморском и Алтайском краях, Бурятии, а также в Томской области [5]. Кроме того, статистические данные свидетельствуют о том, что смертность от рака печени превышает заболеваемость на большинстве административных территорий России, что указывает на существенный недоучет первичных больных. В 2023 г. показатель заболеваемости для обоих полов составил 7,12, а уровень смертности – 7,23 (грубые показатели на 100 тыс. населения). С 2013 по 2023 г. прирост заболеваемости раком печени в России превышал прирост заболеваемости всеми остальными видами рака и составил 43,15%, а для мужчин – 56,4% (грубые показатели на 100 тыс. населения). Аналогичная тенденция к увеличению наблюдается и для смертности – прирост за 10 лет составил 19,89% [6].

Пятилетняя выживаемость пациентов с ГЦР в России не превышает 15%. Высокая смертность и низкая эффективность лечения рака печени обусловлены поздней диагностикой заболевания. Как правило, ГЦР выявляется на распространенных и запущенных стадиях, когда специальное лечение уже не показано. Доля ранних стадий не превышает 10%, примерно 58% случаев выявляется на IV стадии заболевания, а 66–80% пациентов с впервые диагностированным заболеванием умирают в течение года.

В 90% случаев ГЦК развивается на фоне хронических воспалительных изменений печени, а в 80% случаев – на фоне цирроза [7].

Риск развития рака печени значительно возрастает у людей, зараженных вирусами гепатита B (HBV) или C (HCV), регулярно употребляющих алкоголь в больших количествах, имеющих метаболический синдром или неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [8, 9].

Вирус гепатита B играет ключевую роль в возникновении ГЦК (60%) в большинстве стран Азии (за исключением Японии), Южной Америки и Африки. Ожидается, что благодаря продолжающейся вакцинации против HBV заболеваемость гепатитом B снизится на 70% в период с 2020 по 2050 г., что, несомненно, приведет к уменьшению числа случаев ГЦК, вызванных HBV.

Вирус гепатита C является основной причиной развития ГЦР в странах Западной Европы, Северной Америки и Японии. HCV представляет собой РНК-вирус, который не интегрируется в геном клеток организма. В отличие от HBV, ГЦК, вызванная HCV, развивается только в печени, уже пораженной циррозом. Вероятность возникновения рака печени у пациентов с циррозом печени, вызванным HCV, значительно повышена, примерно в 17 раз выше, чем в общей популяции, и составляет 1–4% в год.

Вирус гепатита дельта (HDV) – это РНК-вирус, которому для размножения и распространения необходим вирус гепатита B (HBV), поэтому HDV всегда сопутствует HBV-инфекции. Сам по себе HDV не оказывает прямого цитопатического или онкогенного действия. Однако он активирует воспалительные процессы и окислительный стресс, усугубляя канцерогенное влияние HBV. Одновременное заражение гепатитом B и дельта-вирусом приводит к более тяжелому поражению печени, ускоряет развитие фиброза и цирроза, а также значительно повышает вероятность возникновения печеночно-клеточного рака. Эффективной вакцины или противовирусной терапии против HDV-инфекции в настоящее время не существует [10–12].

Предельно негативное влияние на клетки печени оказывает злоупотребление алкоголем (свыше 30 г/сут для мужчин и 20 г/сут для женщин). Хроническое употребление спиртных напитков способствует развитию алкогольной болезни печени, включающей жировой гепатоз, гепатит, цирроз, на фоне которого развивается печеночно-клеточный рак, процент которого составляет от 15 до 30% всех случаев в мире. В Центральной и Восточной Европе алкоголизм – одна из значимых причин заболеваний печени.

Сочетание злоупотребления алкоголем с вирусными гепатитами значительно повышает риск развития злокачественных новообразований печени [13].

В последние годы актуальность метаболического синдрома, известного как «квартет смерти», неуклонно растет, это связано с быстро распространяющейся эпидемией ожирения в большинстве стран мира. Поступление избыточного количества жирных кислот является основной причиной накопления жира в печени, поджелудочной железе и сердце, вызывая жировое перерождение, хроническое воспаление и фиброз органов [14, 15].

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени в мире оценивается примерно в 24%, первопричиной которой является ожирение. Наиболее высокие показатели наблюдаются в Южной Америке (31%) и на Ближнем Востоке (32%), за ними следуют Азия (27%), США (24%) и Европа (23%). Рост числа людей с избыточным весом и ожирением в последние десятилетия рассматривается как глобальная пандемия. Россия занимает 4 место в мире по ожирению: около половины (46,9%) населения страдает от этого заболевания. В западных странах значительная доля гепатоцеллюлярной карциномы связана с НАЖБП, достигая 15–20% [10, 16].

Цирроз, вызванный неалкогольным стеатогепатитом, увеличивает ежегодный риск развития ГЦК на 2,4–12,8% и является вторым наиболее частым основанием для трансплантации печени. Однако существующие программы скрининга для этой группы пациентов могут быть недостаточно эффективными. Основная сложность скрининга и ранней диагностики ГЦК, индуцированной НАЖГ/НАСГ, заключается в том, что в 35–50% случаев опухоль развивается в печени без цирроза [17, 18].

Предполагается, что ГЦК, возникающая на фоне НАСГ в печени без цирроза, может развиваться из-за злокачественного перерождения уже существующей гепатоцеллюлярной аденомы, подвергающейся трансформации из-за метаболического синдрома. Другая проблема для скрининга состоит в том, что большинство пациентов с НАЖБП страдают выраженным ожирением, что затрудняет визуализацию при УЗИ.

Другие хронические заболевания печени: наследственный гемохроматоз, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит и синдром Бадда – Киари, сильнейший гепатоканцероген афлотоксин В1 также связаны с повышенной вероятностью развития ГЦК [10].

Трудность раннего обнаружения рака обусловлена длительным бессимптомным течением цирроза, при котором симптомы ГЦК могут быть первым признаком цирротического поражения печени. Целью скрининга является выявление узлов ГЦР размером 1–2 см, что соответствует очень ранней стадии, когда возможно радикальное хирургическое лечение с хорошим прогнозом [19].

Хирургическое лечение остается наиболее эффективным методом лечения достижения долгосрочной выживаемости у пациентов с ГЦК. Однако, учитывая гетерогенность заболевания и наличие сопутствующих заболеваний печени, выбор оптимальной хирургической стратегии и прогнозирования результатов лечения представляет собой сложную задачу. В связи с этим актуальными являются поиск и валидизация прогностических критериев, позволяющих определить пациентов, которые получат максимальную пользу от хирургического вмешательства, а также выявить факторы, связанные с риском рецидива и неблагоприятного исхода. Эти критерии могут быть использованы для разработки индивидуализированных стратегий лечения, основанных на особенностях опухоли, состоянии печени и общем состоянии пациента.

Материал и методы

В данный обзор литературы включены статьи и обзоры, посвященные современным методам лечения ГЦК. Поиск осуществлялся в PubMed, BMC Medicine, Scopus, eLibrary.ru и Google Scholar. Из 246 найденных публикаций в обзор вошли 42 источника.

Прогностические критерии хирургических методов лечения

К хирургическим методам относят трансплантацию, резекцию печени, локо-регионарные вмешательства в виде аблации, показанные при очень ранних и ранних стадиях заболевания (стадии по BCLC 0 и А). После радикального оперативного вмешательства 5-летняя выживаемость достигает 50–70% [20–22].

Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, развившейся на фоне цирроза, пересадка печени считается одним из основных методов терапии.

В России трансплантация органов – относительно молодое направление медицины, но уже сегодня активно функционируют около 14 центров (в Москве, Санкт-Петербурге, Екатеринбурге, Краснодаре, Казани, Новосибирске и других городах), где выполняются регулярные пересадки печени.

При соблюдении Миланских критериев (единичный очаг до 5 см или не более трех образований до 3 см при отсутствии сосудистой инвазии) пятилетняя выживаемость после трансплантации достигает 87,5%. Однако результаты лечения пациентов вне критериев значительно хуже: пятилетний рубеж преодолевают лишь 29,5% [23].

Пересадка печени решает проблемы не только рака, но и эффективно устраняет цирроз. Дефицит донорских органов приводит к задержкам в необходимом лечении, и большинство пациентов ожидают трансплантации более полугода, причем 25% выбывают из листа ожидания из-за прогрессирования болезни в течение года. Для контроля над ростом опухоли целесообразно применение bridge-терапии (аблации, резекции или эмболизации) – временного противоопухолевого лечения между решением о трансплантации и самой операцией [24].

При пересадке печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы пораженный орган удаляется и замещается донорским, следовательно, функциональное состояние исходной печени не принимается во внимание и не оказывает влияния на общую продолжительность жизни. В отличие от этого, при хирургической резекции функция печени и прогнозируемый объем оставшейся ткани печени являются значимыми прогностическими параметрами после операции. Кроме того, трансплантация печени редко применяется у пациентов старше 70 лет, в то время как резекция печени может быть выполнена пациентам и в более широком возрастном диапазоне.

Тип донора является важным прогностическим фактором. Больные, которым была выполнена пересадка печени от живого донора, отличались меньшим периодом ожидания операции, более молодым возрастом доноров и сокращенным временем холодовой ишемии, что повлияло на общую выживаемость в сравнении с трансплантацией от посмертных доноров [25].

В связи с тем, что трансплантация печени в ряде регионов России остается труднодоступной и сложной в организации, потребность в резекционной хирургии печени остается значительной. Следует отметить, что критерии операбельности и резектабельности рака печени могут варьироваться в зависимости от опыта, технических ресурсов и квалификации различных хирургических школ.

Существуют разногласия относительно объема резекции при хирургическом лечении ГЦР. Многие ученые отмечают взаимосвязь между объемом резекции и выживаемостью, указывая на улучшение показателей после экономных резекций. Некоторые хирурги предпочитают сегмент-ориентированные резекции, обосновывая это частым вовлечением окружающей ткани печени, а также ветвей воротной и печеночных вен в пределах сегмента или сектора, что может ухудшить отдаленные результаты при неанатомической резекции. Исследования других специалистов демонстрируют, что гемигепатэктомия улучшает показатели выживаемости, поэтому рекомендуется иссечение большего объема печени, чем поражено опухолью.

Среди послеоперационных осложнений, возникающих после резекций печени различного объема, чаще всего встречается печеночная недостаточность разной степени тяжести. Желчные свищи наблюдаются реже (6,4%), как и плевриты, пневмонии и поддиафрагмальные абсцессы. Наличие цирроза печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой значительно ухудшает результаты хирургического вмешательства, независимо от объема удаленной ткани (осложнения после экономных резекций у больных с циррозом и без – 55,6 и 7,7% соответственно, после обширных – 89,4 и 30,5%).

Летальные исходы, основными причинами которых являются: пострезекционная печеночная недостаточность (4,5%), массивная кровопотеря с развитием ДВС-синдрома (2,7%), инфекционно-воспалительные осложнения, чаще регистрируется у пациентов с циррозом печени (летальность после малых резекций у больных с циррозом и без – 11,1 и 0,8% соответственно, после обширных – 26,3 и 3,4%).

Согласно исследованиям W.R. Jarnagin и соавт., риск возникновения осложнений после операции повышается при наличии следующих факторов: значительная кровопотеря во время хирургического вмешательства, удаление большого количества сегментов печени, необходимость сложной реконструкции желчных путей, резекция сосудов, низкий уровень альбумина в крови перед операцией, повышенное содержание креатинина в сыворотке, мужской пол пациента и наличие сопутствующих заболеваний. Все перечисленные критерии имеют достоверность p < 0,04. Также одним из предикторов послеоперацинных осложнений является длительность приема Прингла [26].

К прогностическим неблагоприятным факторам при гепатоцеллюлярной карциноме относятся:

–       стадия и распространенность (количество и объем очагов поражения, прорастание / наличие тромбов в крупных внутрипеченочных сосудах на КТ/МРТ-исследовании, сосудистая инвазия и внутрипеченочные метастазы, степень злокачественности, гистологический подтип опухоли);

–       функция печени (наличие или отсутствие цирроза, уровень билирубина, альбумина сыворотки, портальная гипертензия, асцит);

–       АФП в сыворотке крови;

–       общее состояние здоровья (оценка объективного состояния (ECOG), наличие опухолеассоциированных симптомов, коморбидность) [27].

Ключевыми макроскопическими признаками, свидетельствующими об агрессивном характере гепатоцеллюлярной карциномы, являются опухоль, превышающая 5 см в диаметре, присутствие вторичных очагов поражения и прорастание в крупные кровеносные сосуды. Средняя выживаемость пациентов, перенесших радикальное хирургическое вмешательство по поводу ГЦК, при наличии единичного опухолевого узла размером до 5 см, составляет 82,3 месяца (примерно 7 лет). При размере опухоли до 10 см этот показатель снижается до 49,7 месяцев, а при опухолях, превышающих 10 см, – до 29 месяцев.

Размер опухоли ≥58 мм является независимым предиктором риска отдаленных метастазов ГЦК. По сравнению с пациентами с опухолью размером ≤30 мм, у пациентов с опухолью размером ≥58 мм вероятность развития отдаленных метастазов в целом была в 5,2 раза выше, вероятность развития метастазов в легких – в 6,0 раз выше, вероятность развития метастазов в костях – в 3,4 раза выше, а вероятность развития метастазов в головном мозге – в 1,9 раза выше [28].

Наряду с размерами новообразования большое значение придается макроскопическому типу ГЦР. Гепатоцеллюлярную карциному рекомендуется подразделять на 3 типа:

1) узловую форму: одиночные или множественные узелки с четкими границами;

2) массивную форму: крупная опухоль, охватывающая несколько сегментов или долю с относительно нечеткими границами;

3) диффузную форму: множественные мелкие узелки по всей паренхиме печени, иногда имитирующие цирротические псевдодольки.

При одиночных узлах резекция печени рассматривается как наиболее радикальный метод лечения. Однако, согласно литературным данным, ГЦК подразделяется на три основных типа: солитарный узел, солитарный узел с экстранодальным ростом и многоузловой сливающийся.

В связи с этим Shimada M. и соавт. провели сравнительный анализ влияния данных типов ГЦК на исход хирургического лечения. Узловой тип с экстранодальным ростом ассоциирован с менее дифференцированными опухолевыми клетками и более высокой вероятностью инвазии в портальную вену и развития внутрипеченочных метастазов. Эта группа также демонстрировала самые низкие показатели выживаемости. В то же время различия в выживаемости между пациентами с солитарным узлом и многоузловым сливающимся типом не были статистически значимыми.

Массивные и диффузные формы ГЦК характеризуются повышенным риском сосудистой инвазии и неблагоприятным прогнозом, что зачастую делает оперативное вмешательство нецелесообразным.

Частота возникновения внутрипеченочных метастазов варьируется в зависимости от макроскопической картины ГЦК. При солитарном типе метастазы обнаруживаются в 29% случаев, при типе с экстранодальным ростом – в 93%, а при многоузловом – в 100% наблюдений. Более хорошим прогнозом отличались опухолевые узлы, имеющие выраженную капсулу (так называемые инкапсулированные), по сравнению с таковыми без капсулы. Поэтому наличие капсулы, определяемое методами визуализации, признано независимым прогностическим фактором, связанным с увеличением продолжительности жизни пациентов.

Ключевым аспектом морфологического анализа операционного материала является исследование края резекции. Большинство исследователей сходятся во мнении, что отрицательный край резекции, то есть отсутствие опухолевых клеток, является благоприятным прогностическим признаком, в то время как положительный край – неблагоприятным. Наличие опухолевых элементов на расстоянии менее 10 мм от края резекции также рассматривается как неблагоприятный фактор прогноза. На сегодняшний день оптимальный объем периопухолевой ткани, удаляемой при резекции печени по поводу ГЦК, остается предметом дискуссий. Тем не менее считается, что отсутствие опухоли на расстоянии менее 2 см от края резекции связано со снижением частоты рецидивов и улучшением показателей выживаемости [29].

Агрессивность течения гепатоцеллюлярной карциномы напрямую зависит от ее гистологического строения и уровня дифференцировки клеток. У пациентов с прогрессирующими стадиями ГЦК преобладают низкодифференцированные типы, что негативно сказывается на прогнозе после резекции печени. Среди гистологических форм ГЦР наиболее распространенным является смешанный тип, чаще всего представленный комбинацией трабекулярного и псевдожелезистого вариантов. Реже встречаются сочетания аденоидного и цирротического типов. Прогностически наиболее неблагоприятным является смешанный вариант ГЦР, демонстрирующий значительно более низкую выживаемость пациентов по сравнению с трабекулярным и фиброламеллярным типами. Самый благоприятный прогноз отмечается у фиброламеллярного варианта.

Медиана выживаемости пациентов с метастазами в лимфатических узлах после хирургического вмешательства составляет 18,2 месяца, что более чем втрое меньше, чем у пациентов без метастазов (56,4 месяца), подтверждает высокую прогностическую значимость этого фактора как неблагоприятного.

Инвазивный рост новообразования – ключевой элемент метастазирования и, следовательно, рассматривается как негативный прогностический признак при любых опухолях, включая рак печени. Установлено, что наихудшие показатели выживаемости ГЦК наблюдаются при макроскопически определяемой инвазии в портальную вену с тромбозом. Микроскопические признаки инвазии в воротную вену ассоциированы с низкодифференцированными типами ГЦК, большим объемом новообразования и наличием внутрипеченочных метастазов. Современные исследования подтверждают, что микрососудистая инвазия, в том числе в ветви портальной вены, является важнейшим фактором, влияющим на вероятность рецидива и выживаемость пациентов с ГЦК.

Shiye Yang и соавт., китайские исследователи, проанализировав результаты 420 операций на печени, выделили независимыми факторами риска, обуславливающими общую выживаемость с раком печени, портальную гипертензию (P = 0,003), степень В по Чайлд-Пью (P <0,001), наибольший размер опухоли >5 см (P < 0,001), микрососудистую инвазию (P < 0,001), интраоперационное переливание крови (P = 0,038), обширную гепатэктомию (P = 0,001), край резекции <1 см (P = 0,033) [30].

Наличие цирроза печени не является полным ограничением хирургического вмешательства, однако существенно сужает возможности хирургии. При циррозе печени значительно возрастает риск послеоперационных осложнений (73 против 26,4% у пациентов без цирроза) и летального исхода (18,9 против 2,8% без него) после резекции печени. В зависимости от причины цирроза, наилучшие показатели общей выживаемости в стадии BCLC A и B у пациентов с НАЖБ, а в стадии BCLC С и D – у пациентов с вирусной этиологией ГЦР. Пятилетняя безрецидивная выживаемость после резекции печени составила: при HBV – 22,9%, при HCV – 27,9%, при смешанной этиологии – 33,6%, при НАЖБ – 53,3%. При выделении групп вирусной и невирусной этиологии пятилетняя общая выживаемость составила 44,3 и 56,3% соответственно. У пациентов с циррозом печени ОВ очевидно зависела от класса по Чайлд-Пью: при классе А – 23,2 месяца, В – 4,8 месяца, С – 1,9 месяца [8].

Стратегии лечения хронических вирусных гепатитов требуют особого рассмотрения. Установлено, что повышенный уровень ДНК вируса гепатита В (ВГВ) является надежным индикатором повышенной вероятности рецидива гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после хирургического вмешательства, а также негативно влияет на прогноз выживаемости. Применение аналогов нуклеозидов в качестве адъювантной противовирусной терапии продемонстрировало значительное снижение риска рецидива печеночно-клеточного рака на 34% и улучшение общей выживаемости на 44%. Метаанализ десяти исследований (n = 645), оценивающий адъювантную и периоперационную терапии хронического вирусного гепатита С интерферонами, также выявил существенный положительный эффект, выражающийся в снижении риска послеоперационного рецидива ГЦК (отношение рисков = 0,26; р < 0,00001) и увеличении 5-летней выживаемости (отношение рисков = 0,31; р < 0,00001). Противовирусная терапия пациентам с ГЦР и сопутствующем хроническим гепатитом В и С включена в клинические рекомендации Рака печени и EASL [31].

Худшим прогнозом обладали пациенты с ECOG ≥2 (ECOG 2 – 3,0 мес., ECOG 3 – 0,8 мес.).

Чтобы снизить уровень развития ранних рецидивов и быстрого прогрессирования заболевания, необходимо понимать, какие факторы риска имеют значение. К ним относятся сахарный диабет, цирроз печени, портальная гипертензия, класс B по Чайлду-Пью и интраоперационное переливание крови. Для таких пациентов с высоким риском развития инфекционных осложнений целесообразно продлить курс антибиотикотерапии.

Интраоперационное переливание крови, как было установлено, также является независимым фактором риска. Механизм этой связи, вероятно, сложный и может включать иммуномодулирующие эффекты переливания крови, способствующие росту опухоли, или просто отражать больший объем хирургического вмешательства и большую кровопотерю у пациентов с худшим прогнозом.

Осложненный послеоперационный период характеризуется длительной воспалительной реакцией, высоким уровнем цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6, и поддерживает иммуносупрессивный статус, что ускоряет метастазирование опухоли за счет увеличения адгезии циркулирующих опухолевых клеток [30].

Мониторинг уровня АФП может быть использован для прогноза рецидива ГЦК после оперативного лечения. Уровень АФП в сыворотке крови считается наиболее важным показателем, определяющим выживаемость после трансплантации. Ретроспективное исследование, проведенное Берри и др., показало, что у пациентов с сывороточным уровнем АФП ≤ 15 нг/мл на момент трансплантации была улучшена посттрансплантационная ОВ по сравнению с сывороточным уровнем АФП 16–65 нг/мл, сюда входили пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, не соответствующей Миланским критериям, которым традиционно исключали трансплантацию. У этих пациентов была отличная выживаемость после трансплантации, если уровень АФП в сыворотке крови составлял от 0 до 15 нг/мл (AH = 0,97, 95% ДИ = 0,66–1,43), несмотря на то, что по традиционным критериям они считались «высокорисковыми». Для сравнения, пациенты с отличными показателями по Миланским критериям, но с уровнем АФП выше или равным 66 нг/мл продемонстрировали низкую выживаемость.

Шимамура и соавт. получили аналогичные результаты в своем ретроспективном обзоре 965 пациентов. Исследование по правилу 5-5-500 показало, что у пациентов с размером узлов ≤5 см в диаметре, количеством узлов ≤5 и уровнем альфа-фетопротеина ≤500 нг/мл частота рецидивов в течение 5 лет составила 7,3% (95% ДИ) при увеличении на 19% числа пациентов, подходящих для трансплантации с использованием живого донора.

Хамид и соавт. сообщили о значимой связи с сосудистой инвазией при уровне АФП выше 300 нг/мл и обнаружили, что уровень АФП выше 1000 нг/мл является наиболее значимым фактором, предсказывающим сосудистую инвазию, с высоким риском развития рецидива опухоли [32].

Мониторинг уровня АФП должен быть использован для прогноза рецидива ГЦК после оперативного лечения и прогрессирования.

В последние годы активно изучается роль молекулярных маркеров в прогнозировании результатов лечения ГЦР. Некоторые из перспективных маркеров включают:

  • Мутации в генах TP53, C TNNB1, AXIN1: эти мутации связаны с более агрессивным течением заболевания и худшим прогнозом.
  • Экспрессию генов, участвующих в ангиогенезе (VEGF, Ang-2): повышенная экспрессия этих генов связана с высоким уровнем рецидива и метастатического распространения.
  • МикроРНК (miRNAs) – короткие некодирующие двухцепочные молекулы РНК, играющие решающую роль в канцерогенезе, поскольку, контролируя экспрессию генов, они выполняют роль онкогенов или опухолевых супрессоров. Ключевая роль многих микроРНК состоит в контроле клеточной пролиферации и апоптоза. Выявлено около 30 микроРНК, которые связаны с гепатоцеллюлярным раком, в том числе участвующие в развитии и прогрессии ГЦК, в частности изучена роль микроРНК 122, микро РНК 21, микроРНК-148a, микроРНК-1246, микроРНК 221 [33, 34].

Следовательно, идентификация новых диагностических маркеров рака остается важной целью в онкологических исследованиях.

Радиочастотная аблация и факторы прогрессирования

При лечении гепатоцеллюлярной карциномы на ранней стадии радиочастотная абляция (РЧА) может служить альтернативой резекции печени [35]. Это возможно, если расположение опухоли позволяет провести РЧА технически качественно и размер новообразования не превышает 2 см. Анализ трехлетней выживаемости демонстрирует сопоставимые результаты для обоих методов (89,4% при резекции и 89,5% при РЧА, p = 0,949). Аналогично трехлетняя выживаемость без рецидива существенно не различается (64,1% после резекции против 54,3% после абляции, р = 0,263). Однако после применения РЧА чаще наблюдаются локальные рецидивы. Деструкция опухолей радиочастотным методом возможна и при размере более 2 см (например, при циррозе печени, осложненном портальной гипертензией), но в таких случаях долгосрочные результаты хуже, чем при хирургическом вмешательстве [21].

Согласно Барселонской классификации (BCLC), аблация показана пациентам на ранних стадиях заболевания (0 и А) с солитарной опухолью или не более тремя опухолями 3 см.

В настоящее время, чрескожная РЧА при раке печени имеет три главных показания: 1) как приоритетный метод лечения малых (до 3 см) узлов ГЦК, расположенных в глубине паренхимы печени при противопоказаниях к трансплантации; 2) остаточные, рецидивные, метахронные очаги после открытой резекции или локальной деструкции; 3) в качестве временной меры (bridge-терапии) для больных, ожидающих трансплантацию печени.

В 2017 г. в NCCN (National Comprehensive Cancer Network) появляются показания к комбинированному лечению, которые заключаются в предварительной трансартериальной эмболизации и последующей РЧА при размерах опухолей 3–5 см. При применении такой комбинации лечения, общая пятилетняя выживаемость пациентов более чем втрое превышает аналогичный показатель при использовании только РЧА (49,3 против 15,4%) и сопоставима с результатами хирургической резекции [36, 37]. У пациентов с инфильтративным типом рака печени как сочетание абляции с трансартериальной химиоэмболизацией, так и резекция печени имели ограниченную эффективность.

Многие клинические центры сообщают о растущем числе случаев прогрессирования ГЦК после РЧА. Итальянские ученые (Портолани, Руззененте, Балдан, Сиодзава и др.) описывают случаи небольших размеров ГЦК, получавших РЧА, у которых визуализация подтвердила полный локальный некроз. Однако через 3–6 месяцев после РЧА в 0,65% случаев наблюдалось быстрое агрессивное внутрипеченочное прогрессирование опухоли [38].

РЧА опухоли требует локального воздействия экстремально высокой температуры, которая может привести к необратимому повреждению клеток и в конечном итоге к апоптозу и коагуляционному некрозу опухоли. Цитотоксическую температуру трудно поддерживать, если абляционная опухоль находится близко к крупным кровеносным сосудам. Этот эффект теплоотвода является распространенным ограничением РЧА и возникает, когда тепло, поглощаемое текущей кровью или воздухом, отводится от области абляции. Таким образом, опухолевая ткань, прилегающая к кровеносным сосудам, менее подвержена термическому повреждению и недостаточная РЧА, вызванная слишком низкой температурой в целевых участках, может быть потенциально важной причиной быстрого прогрессирования заболевания. Сублетальная термическая обработка увеличивает модификацию рецептора эпидермального фактора роста и способствует жизнеспособности и метастазированию клеток ГЦК после РЧА.

РЧА может напрямую влиять на пролиферацию, инвазию и метастазирование клеток ГЦК. Трансдифференцировка эпителиальных клеток в подвижные мезенхимальные клетки – процесс, известный как эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), активируется аномальным образом при патологических состояниях, включая фиброз органов и рак. Чтобы приобрести инвазивный фенотип для метастазирования при раке, клетки карциномы используют эпителиально-мезенхимальный переход, чтобы облегчить отделение от первичной опухоли и распространение по организму. ЭМП также наделяет опухолевые клетки повышенной способностью к самообновлению и устойчивостью к иммунному уничтожению и различным ятрогенным воздействиям, что приводит к прогрессированию рака печени после РЧА.

Сублетальная термическая обработка повышает экспрессию маркеров раковых стволовых клеток и маркеров метастазирования и способствует миграции клеток ГЦК после радиочастотной абляции.

Многие исследования показали, что радиочастотная абляция может способствовать ангиогенезу в остаточной раковой ткани печени, ухудшает ее аномальную сосудистую сеть, что играет важную роль для развития рецидива после РЧА.

Коллетини, Розенблюм и соавт. обнаружили, что РЧА вызывает большое скопление макрофагов, миофибробластов, Т-клеток и естественных киллеров вокруг области коагуляционного некроза, с повышением уровня маркеров воспаления в периаблационной зоне и в сыворотке крови после радиочастотной абляции печени, в том числе повышенную выработку цитокинов. Повышенная активация ЦОГ-2 после радиочастотной абляции печени способствует инфильтрации периаблационных макрофагов и опосредованному воспалением росту отдаленных опухолей [38].

Гепатоцеллюлярная карцинома обычно состоит из основного опухолевого очага, перитуморальной микрососудистой инвазии (MVI) и сателлитных очагов. Визуализация позволяет выявить основной опухолевый очаг и более крупные сателлитные очаги, но не MVI и более мелкие сателлитные очаги. Радикальная абляция без остаточных жизнеспособных опухолевых клеток требует полного удаления всей опухолевой ткани, включая основное опухолевое образование, перитуморальную микроинвазию и сателлитные образования, и является наиболее эффективным способом предотвращения прогрессирования заболевания. В большинстве случаев радиочастотная абляция полностью уничтожает только основное поражение при гепатоцеллюлярной карциноме, даже если есть зона абляции. Обычно это приводит к полной абляции по данным визуализации. Остаточное поражение MVI и сателлитные поражения вокруг опухоли приведут к прогрессированию опухоли.

Наиболее эффективным способом достижения полной абляции по данным патологоанатомического исследования является увеличение зоны абляции. Ли, Лаймер и соавт. обнаружили, что увеличение зоны абляции может значительно снизить риск рецидива опухоли и повысить долгосрочную выживаемость. Поэтому при проведении радиочастотной абляции в качестве локальной абляционной терапии для снижения риска прогрессирования заболевания и повышения общей выживаемости необходимо аблировать не только опухоль-мишень, но и окружающие ее ткани печени, которые могут содержать микрометастазы и участки микрососудистой инвазии.

Трансартериальная химиоэмболизация

Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), согласно классификации BCLC, считается предпочтительным методом лечения пациентов с промежуточной стадией (BCLC B) [39]. Эта паллиативная процедура демонстрирует общую пятилетнюю выживаемость до 40%. Лучшими кандидатами для этой процедуры являются пациенты с небольшим количеством узлов (не более пяти) небольшого размера (до 5 см).

Основанием для применения ТАХЭ служит характерная особенность перфузии злокачественных новообразований в печени: опухоль получает питание практически исключительно из артериальной системы, в то время как здоровая ткань печени кровоснабжается преимущественно через портальную вену.

Эмболизат (липиодол или микросферы) в сочетании с химиотерапевтическим препаратом (чаще всего доксорубицином) вводятся селективно в артерии, питающие опухоль, вызывая выраженный цитотоксический и ишемический эффект.

Ценность ТАХЭ заключается в возможности ее использования как в качестве самостоятельного лечения у пациентов с неоперабельным ГЦК, так и в качестве бридж-терапии перед другими методами. Кроме того, целесообразно комбинировать ТАХЭ с методами локальной деструкции опухолей и системной терапией.

Оценка эффективности ТАХЭ проводится по данным КТ/МРТ с внутривенным контрастированием по критериям mRECIST. Последующая тактика определяется эффективностью (mRECIST) первой ТАХЭ по данным КТ и/или МРТ с контрастированием через 4–8 недель. При отсутствии контрастирования (тотальный некроз) в зоне воздействия ТАХЭ повторная ТАХЭ не нужна, далее КТ и/или МРТ с контрастированием через каждые 6–8 недель. При сохранении васкуляризации в опухоли (частичный некроз) в зоне воздействия повторно выполняется ТАХЭ с контролем по данным КТ и/или МРТ с контрастированием через 4 недели [40].

Значимые признаки нарушения функции печени, такие как уровень билирубина 34 мкмоль/л и выше, Чальд-Пью С, АСТ более 100 МЕ/л, поражение печени опухолью более 10 см резко повышают риск декомпенсации печени после проведения ТАХЭ.

Отсутствие положительной динамики после двух последовательных сеансов ТАХЭ, проявляющееся отсутствием зон некроза в эмболизированных узлах или появлением новых узлов в области воздействия, является основанием для изменения тактики лечения и, как правило, инициирования системной противоопухолевой терапии [41].

Для прогнозирования результативности химиоэмболизации, группа исследователей предлагает использовать балльную систему для оценки возможности проведения повторных трансартериальных химиоэмболизаций (ТАХЭ). В качестве критериев используются следующие признаки: отсутствие положительной динамики после предыдущей процедуры (1 балл), ухудшение функционального состояния печени на один пункт по классификации Чайлда-Пью (1,5 балла) или на два пункта (3 балла), признаки повреждения печеночной ткани (4 балла при увеличении активности АСТ более чем на 25%). Исследователи продемонстрировали, что при общей сумме баллов от 0 до 1,5 (благоприятная группа с ОВ 28 месяцев) целесообразно проведение последующих ТАХЭ (второй, третьей и даже четвертой) [42].

В настоящее время до конца нет единого унифицированного подхода к режимам химиоэмболизации, необходимого количества процедур и интервалов между ними, это связано с гетерогенностью промежуточной стадии и многофокальностью поражения, а также в степени цирроза и биологических подтипов рака печени.

Для оценки возможности проведения повторной ТАХЭ используется индекс HAP-score, учитывающий следующие параметры: снижение уровня альбумина ниже 36 г/л, повышение уровня билирубина выше 17 мкмоль/л, уровень АФП более 400 нг/мл и размер наибольшего узла более 7 см. За каждый из этих признаков начисляется 1 балл, формируя группы A (0 баллов), B (1 балл), C (2 балла) и D (более 2 баллов). Медиана выживаемости после ТАХЭ в этих группах составляет 27,6, 18,5, 9,0 и 3,6 месяца соответственно. Наиболее целесообразно применение ТАХЭ у пациентов групп A и B, так как именно в этих группах вероятность увеличения общей выживаемости наиболее высока.

Несомненно, ТАХЭ демонстрирует эффективность в терапии конкретных пациентов. Однако продолжительное и нецелевое использование ТАХЭ может привести к ухудшению функционального состояния печени, и последующее назначение лекарственной терапии будет невозможным.

Заключение

Большинство случаев ГЦК развивается в печени, пораженной циррозом, поэтому меры, направленные на снижение распространенности цирроза, приведут к значительному снижению заболеваемости ГЦК. Дополнительные клинические меры направлены на 1) снижение риска развития ГЦК у пациентов с циррозом с помощью фармакологического лечения и изменения образа жизни и 2) использование скрининга для ранней диагностики ГЦК в случае его развития. Результаты хирургического лечения значительно выше в группе раннего рака. Определение способа лечения базируется на стадии болезни, функциональных возможностях печени, выраженности цирроза, его осложнениях, коморбидности. Выбор оптимального метода лечения требует согласованной работы многопрофильной команды специалистов, в состав которой входят гепатохирург, трансплантолог, химиотерапевт, рентгенолог, врач интервенционной радиологии, патоморфолог и гепатолог. Неблагоприятных факторов прогрессирования ГЦК – большое количество (размер и количество очагов, сосудистая инвазия, тромбоз и т. д.), но до сих пор не выявлен универсальный прогностический биомаркер метастазирования рака печени. Комплексная оценка факторов, связанных с опухолью, состоянием печени, пациентом и хирургическим вмешательством, а также использование прогностических шкал, дальнейшая разработка и идентификация молекулярных маркеров позволит улучшить результаты лечения, своевременно осуществлять переходы к химиотерапевтическому лечению и повысить выживаемость пациентов с ГЦР.

 Финансирование. Работа выполнялась в соответствии с планом научных исследований Южно-Уральского государственного медицинского университета. Финансовой поддержки со стороны компаний – производителей изделий медицинского назначения авторы не получали.

 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Rumgay H., Arnold M., Ferlay J., Lesi O., Cabasag C., Vignat J. et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040 // J. Hepatol. – 2022. – V. 6. – P. 1598–1606. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.021
  2. Жураев Ш.Б., Ходжибекова Ю.М., Ходжибеков М.Х., АбдашимовЗ.Б. Обзор международных клинических рекомендаций и результатов клинических исследований возможностей мультипараметрической магнитно-резонансной томографии в диагностике гепатоцеллюлярного рака // Вестник современной клинической медицины. – 2025. – Т. 18, № 2. – С. 102–109. DOI: 10.20969/VSKM.2025.18(2).102-109
  3. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. – 2024. – V. 74 (3). – P. 229–263. DOI: 10.3322/caac.21834
  4. Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A., Amit G.S., Eli P., Sasan R. et al. Hepatocellular carcinoma // Nat. Rev. Dis. Primers. – 2021. – V. 7 (6). – P. 1–28. DOI: 10.1038/ s41572-020-00240-3
  5. Шкарабуров А.С., Руденко Д.Н., Вайман Е.Ф., Соболева О.М., Захарова Ю.В. Бессимптомный гепатоцеллюлярный рак (клинический случай)// Креативная хирургия и онкология. – 2022. – Т. 12, № 3. – С. 256–260. DOI: 24060/2076-3093- 2022-12-3-256-260
  6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные овообразования в России в 2023 г. (заболеваемость и смертность). – 2024. – 276 с.
  7. Петкау В.В., Александрова О.А., Киселев Е.А., Красильникова Н.Е. Причины поздней диагностики гепатоцеллюлярого рака: по данным опроса врачей терапевтом и врачей онкологов // Общественное здоровье и здравоохранение. – 2024. – № 4. – С. 37–41. DOI: 10.56685/18120555_2024_83_4_37
  8. Петкау В.В., Бессонова Е.Н., Бредер В.В., Киселев Е.А., КиселеваК.Е. Общая выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой различной этиологии // Практическая онкология. – 2023. – Т. 24, №  – С. 70–79. DOI: 10.31917/2401071
  9. МаевскаяМ.В., Новрузбеков М.С., Боровков И.М., Трофимова Д.Г., Жаркова М.С., Луньков В.Д. и др. Структура пациентов с гепатоцеллюлярным раком (анализ данных двух специализированных центров) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2020. – Т. 30, № 2. – С. 58–67. DOI: 22416/1382-4376-2020-30-2-58-67
  10. Балахнин П.В., Шмелев А.С., Шачинов Е.Г., Малькевич В.И. Этиология, скрининг и ранняя диагностика гепатоцеллюлярного рака: успехи и новые вызовы, связанные с эпидемией ожирения // Практическая онкология. – 2019. – Т. 20, № 3. – С. 179–202. DOI: 10.31917/2003179
  11. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Рахматуллина И.Р., Меньшикова И.А., АбдеевР.Р. и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы // Креативная хирургия и онкология. – 2022. – Т. 12, № 2. – С. 139–150. DOI: 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150
  12. Delphine M.-B., Catherine de M., Silvia F., Martyn P. Fraction and incidence of liver cancer attributable to hepatitis B and C viruses worldwide // Int. J. Cancer. – 2018. – V. 142 (12). – P. 2471–2477. DOI: 10.1002/ijc.31280
  13. Roerecke M., Vafaei A., Hasan O.S.M., Chrystoja B.R., Cruz M., Lee R. et al. Alcohol consumption and risk of liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Gastroenterol. – 2019. – V. 114 (10). – P. 1574–1586. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000340
  14. Estes C., Razavi H., Loomba R., Younossi Z., Sanyal A.J. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease // Hepatology. – 2018. – V. 67 (1). – P. 123–133. DOI: 10.1002/hep.29466
  15. Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Педь В.И., Арапханова М.М., Шералиев А.Р. Канцерогенез у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени без цирроза: роль желчных кислот и кишечной микробиоты // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2019. – № 8. – С.4–10.
  16. Намазбаева Ж.Е., Смаилова Д.С., Серикулы Е., Умарова С.У., Кауышева А.А., Кульжанов М.К. и др. Распространенность и факторы риска заболевания гепатобилиарной системы на примере гепатоцеллюлярной карциномы. Литературный обзор // Наука и Здравоохранение. – 2022. – Т. 24, № 3. – С. 211–218. DOI: 34689/SH.2022.24.3.024
  17. McGlynn K.A., Petrick J.L., El-Serag H.B. Epidemiology of hepatocellular carcinoma // Hepatology. – 2021. – V. 73 (1). – P. 4–13. DOI: 10.1002/hep.31288
  18. Desai A., Sandhu S., Lai J.Р., Sandhu D.S. Hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver: A comprehensive review // World J. Hepatol. – 2019. – V. 11 (1). – P. 1–18.
  19. Кириенко В.Т., Зайцев И.А., Грушкевич В.В., Потий В.В. Скрининг и ранняя диагностика гепатоцеллюлярной карциномы // Aktual’naâ Infektologiâ. – 2018. – Т. 6, № 2. – С. 70–76. DOI: 10.22141/2312-413x.6.2.2018.131091
  20. Исаматов Б.К., Дурсунов С.Д., Айнакулова А.С., Мустапаева А.А., Аманкулов Ж.М., Жолдыбай Ж.Ж. Новые возможности современной лучевой диагностики гепатоцеллюлярной карциномы: обзор литературы // Онкология и радиология Казахстана. – 2024. – Т. 2, № 72. – С. 72–79. DOI: 10.52532/2521-6414-2024-2-72-72-79
  21. Патютко Ю.И., Поляков А.Н., Кудашкин Н.Е., Чистякова О.В Гепатоцеллюлярный рак – стратегия лечения // Анналы хирургии. – 2015.– №  – С. 18–23.
  22. Hoang M.T.Q., Koh Y.X., Sultana R., Allen J.C., Moris D., Cheow P.C. et al. Metroticket approach in a retrospective cohort study to predict overall survival after surgical resection for hepatocellular carcinoma // Int. J. Surg. – 2024. – V. 110 (11). – P. 7058–7066. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001868
  23. Джанян И.А., Новрузбеков М.С., Олисов О.Д., Бредер В.В. Факторы прогноза у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, прогрессирующим после трансплантации печени. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ» // Реабилитация, Врач и Здоровье. – 2024. – Т. 14, № 2. – С. 150–157. DOI: 20340/vmi-rvz.2024.2.TX.3
  24. Восканян С.Э., Чучуев Е.С., Рудаков В.С., Попов М.В., ЗамяткинА.А. Прогнозирование послеоперационных результатов у больных гепатоцеллюлярной карциномой. Клиническая и экспериментальная хирургия // Журнал им. акад. Б.В. Петровского. – 2021. – Т. 9, № 3. – С. 51–58. DOI: 10.33029/2308-1198-2021-9-3-51-58
  25. Восканян С.Э., Рудаков В.С., Сушков А.И., Попов М.В., Башков А.Н., Губарев К.К. и др. Новая прогностическая модель исходов трансплантации печени по поводу гепатоцеллюлярной карциномы // Трансплантология. – 2024. – Т. 16, № 3. – С. 278–290. DOI: 10.23873/2074-0506-2024-16-3-278-290
  26. Суббот В.С., Семенков А.В., Тульских Д.А. Оценка прогностических критериев развития послеоперационных осложнений резекции печени при ее очаговых заболеваниях. Клиническая и экспериментальная хирургия // Журнал им. акад. Б.В. Петровского. – 2023. – Т. 11 (1). – С. 104–112. DOI: 10.33029/2308-1198- 2023-11-1-104-112
  27. Ding J., Wen Z. Survival improvement and prognosis for hepatocellular carcinoma: analysis of the SEER database // BMC Cancer. – 2021. – V. 21 (1). – P. 1157. DOI: 10.1186/s12885-021-08904-3
  28. BingYan, Dou-ShengBai, Chi Zhang, Jian-Jun Qian, Sheng-Jie Jin, Guo-QingJiangCharacteristics and risk differences of different tumor sizes on distant metastases of hepatocellular carcinoma: A retrospective cohort study in the SEER database // J. Surg. – 2020. – V. 80. – P. 94–100. DOI: 10.1016/j.ijsu.2020.06.018
  29. Туманова У.Н., Щеголев А.И. Факторы прогноза гепатоцеллюлярной карциномы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – – № 7 (ч. 2). – C. 217–221.
  30. Yang S., Ni H., Zhang A., Zhang J., Zang H., Ming Z. Impact of postoperative morbidity on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after laparoscopic liver resection: a multicenter observational study // Sci. Rep. – 2025. – V. 15 (1). – P. 1724. DOI: 10.1038/s41598-024-85020-9
  31. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma // J. Hepatology. – 2025. – V. 82. – P. 315–374.
  32. Ning-Ning Zhang, Jian Zheng, Ying Wu, Jia-Yu Lv, Shu-Wen Zhang, Ya-Min Zhang et al. Comparison of the long-term outcomes of patients with hepatocellular carcinoma within the Milan criteria treated by ablation, resection, or transplantation // Cancer Med. – 2023. – V. 12 (3). – P. 2312–2324. DOI: 10.1002/cam4.5063
  33. Малов Биомаркеры в диагностике и Прогнозировании рецидивирования гепатоцеллюлярной карциномы (обзор) // Современные технологии в медицине. – 2019. – Т. 11, № 2. – С. 183–196. DOI: 10.17691/stm2019.11.2.23
  34. Кустова И.Ф., Макарова А.С., Лазаревич Н.Л. Потенциал использования биомаркеров метилирования для диагностики и прогноза гепатоцеллюлярной карциномы методом жидкостной биопсии // Успехи молекулярной онкологии. – 2018. – Т. 5, № 4. – С. 8–19. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-4-8-19
  35. Wei H., Zheng, T., Zhang, X. et al. Deep learning-based 3D quantitative total tumor burden predicts early recurrence of BCLC A and B HCC after resection // Radiol. – 2025. – V. 35. – P. 127–139. DOI: 10.1007/s00330-024-10941-y
  36. Мелехина О.В., Кулезнева Ю.В., Ефанов М.Г., Мусатов А.Б. Комбинированные минимально инвазивные методы в лечении пациентов со злокачественными новообразованиями печени и желчных протоков // Анналы хирургической гепатологии. – 2018. – Т. 23, № 2. – С. 26–36. DOI: 10.16931/1995-5464.2018226-36
  37. Hou Y.W., Zhang T.Q., Ma L.D., Jiang Y.Q., Han X., Di T. et al. Long-term outcomes of transarterial chemoembolization plus ablation versus surgical resection in patients with large BCLC Stage A/B HCC // Acad. Radiol. – 2025. –. S1076-6332(25)00114-X. DOI: 10.1016/j.acra.2025.02.012
  38. Shilun Wu, Zhuxin Li, Changyu Yao, Shuying Dong, Jun Gao, Shan Ke et al. Progression of hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation: Current status of research // Oncol. Sec. Gastrointestinal Cancers: Hepato Pancreatic Biliary Cancers. – 2022. – V. 12. DOI: 10.3389/fonc.2022.1032746
  39. Ding J., Wen Z. Survival improvement and prognosis for hepatocellular carcinoma: analysis of the SEER database // BMC Cancer. – 2021. – V. 21 (1). – P. 1157. DOI: 10.1186/s12885-021-08904-3
  40. Погребняков И.В. Стандарты проведения процедуры трансартериальной химиоэмболизации при лечении пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой: обзор литературы. Ч. 1. // Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. – 2024. – Т. 7, № 2. – С. 63–75. DOI:37174/2587-7593-2024-7-2-63-75
  41. Бредер В.В., Питкевич М.Ю., Виршке Э.Р., Костякова Л.А., Джанян И.А., Лактионов К.К. К вопросу о лечении больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии – BCLC-B: когда нужно начинать системную терапию // Медицинский Совет. – 2018. – № 10. – С. 27–32. DOI: 21518/2079-701X-2018-10-27-32
  42. Долгушин Б.И., Косырев В.Ю. Роль методов интревенционной радиологии в лечении гепатоцеллюлярного рака // Практическая онкология. – 2019. – Т. 20, № 3. – С. 203–211. DOI: 10.31917/2003203