УДК 616-006.66 615.036.6
Е.В. Дементьева1, О.И. Каганов2, 3, И.Б. Ермаков1
1АО Медицинская компания ИДК, Самара
2ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», Самара
3ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Самара
Дементьева Е.В. – врач-онколог отделения противоопухолевой терапии
443067, г. Самара, ул. Энтузиастов, 29, тел.: +7-917-152-21-27, e-mail: dementeva.ek98@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-9361-6354
Реферат. Ежегодно в мире выявляется около миллиона новых случаев рака желудка, притом около 40% в распространенной стадии заболевания, так как нет специфических симптомов. Основным методом лечения метастатического и неоперабельного рака желудка является системная химиотерапия. На данном этапе развития онкологии выбор опций лекарственного лечения весьма ограничен.
В данном обзоре представлен клинический случай длительного интермиттирующего применения химиотерапии 1-й линии у пациентки с метастатическим HER2 негативным раком желудка.
Ключевые слова: рак желудка, химиотерапия, FOLFOX, первая линия лечения.
Введение
Рак желудка, по данным International Agency for Reasearch on Cancer, на 2022 г. занимает 5 место в структуре онкологических заболеваний и 5 место по смертности среди злокачественных новообразований [1, 2]. В Российской федерации злокачественные новообразования желудка занимают 5 место по заболеваемости среди злокачественных новообразований и 3 по смертности, притом летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 40%, достаточно часто выявляется на IV стадии заболевания (около 35% случаев) [3]. По данным SEER, пятилетняя выживаемость у пациентов с раком желудка составляет 36% [4].
Факторами риска развития рака желудка являются: семейный анамнез, инфекция Helicobacter pylory, возраст, питание, содержащее малое количество овощей и фруктов, злоупотребление алкоголем, курение [5].
Часто симптомы рака желудка неспецифичны: диспепсия, снижение аппетита или раннее насыщение, потеря веса, астения, анемия при распространенной опухоли со скрытым кровотечением, также дисфагия при локализации опухоли в проксимальных отделах желудка или в желудочно-пищеводном переходе, стеноз привратника при локализации в дистальных отделах желудка. С учетом вышесказанного, часто диагноз ставится в распространенной стадии и в момент экстренных состояний происходит кровотечение, перфорация стенок желудка, а также декомпенсированный стеноз привратника при расположении опухоли в выходном отделе желудка.
Основным методом диагностики злокачественных образований желудка является эндоскопическое исследование (ФГДС), позволяющее установить локализацию опухоли, а также выполнить биопсию для проведения гистологического и иммуногистохимического исследований.
Основными гистологическими классификациями гистологической природы рака желудка является: классификация ВОЗ, классификация по T. Lauren. Наиболее часто используемой классификацией является классификация по Т. Lauren, в которой выделяют два подтипа: кишечный, наиболее часто в дистальных отделах желудка, диффузный.
Также при постановке диагноза обязательно выполнение молекулярного исследования: определение экспрессии HER2, микросателлитной нестабильности (MSI), экспрессии PD-L1 [6–8].
Для определения распространенности опухолевого процесса необходимо выполнение компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости или ПЭТ/КТ с 18 F-ФДГ [9]. А также обязательно проведение диагностической лапароскопии при предполагаемой распространенности более T2. Так как одним из наиболее частых сайтов метастазирования является брюшина, учитывая малые размеры образований по брюшине, компьютерная томография не является выбором диагностики. При проведении лапароскопии необходимо выполнение смывов брюшной полости, так как положительные смывы увеличивают стадию до IV [10].
Основным методом лечения распространенных стадий рака желудка является лекарственное лечение. Во многих исследованиях доказано преимущество применения системной противоопухолевой терапии в сравнении с симптоматической терапией, было продемонстрировано, что общая выживаемость 8 месяцев в сравнении с 5 месяцами при симптоматической терапии, а также увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 5 против 2 месяцев соответственно. Также в группе химиотерапии в сравнении с симптоматической терапией отмечено улучшение качества жизни (снижение степени болевого синдрома, уменьшение дисфагии, улучшение нутритивного статуса) у 45% пациентов, в группе симптоматической терапии – 20%.
Но при этом пациенты, получающие комбинированную химиотерапию, имеют медиану общей выживаемости около года.
На данный момент стандартом в первой линии лечения HER2 – негативного рака желудка являются двухкомпонентные режимы, включающие в себя комбинацию фторпиримидинов и препаратов платины. Основным применяемым режимом является схема FOLFOX, учитывая меньшую токсичность оксалиплатина в сравнении с цисплатином.
Исследование III фазы, проведенное немецкой исследовательской группой, сравнило лечение фторурацилом и цисплатином с FOLFOX у пациентов (n = 220) с ранее нелеченой распространенной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода. Результаты показали, что применение режима FOLFOX было связано со значительно меньшей токсичностью и продемонстрировало тенденцию к улучшению медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) (5,8 против 3,9 месяцев; p = 0,77) по сравнению с фторурацилом, лейковорином и цисплатином. Однако не было статистически значимой разницы в общей выживаемости (10,7 против 8,8 месяцев соответственно), но при этом отмечено улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов старше 65 лет (13,9 против 7,2 месяцев соответственно). Также схема FOLFOX, в отличие от режима с применением цисплатина, имеет меньшую частоту осложнений [11].
Четкая длительность лечения обсуждается, в клинической практике используется несколько вариантов: 8–12 курсов лечения, лечение до прогрессирования заболевания, а также применение в интерметтирующем режиме. Применение химиотерапии до прогрессирования увеличивает токсичность, хоть и имеет тенденцию к увеличению безрецидивной выживаемости, при этом не меняет общую выживаемость, что более важно для метастатического рака желудка [12].
Клиническое наблюдение
Пациентка В., 58 лет, с диагнозом «Рак тела желудка сТ4aN1M1, IV стадия».
Из анамнеза известно, что впервые отметила появление периодической боли в эпигастрии после еды в январе 2022 г. Обратилась к гастроэнтерологу по месту жительства, проведено ФГДС. По данным ФГДС: инфильтративные изменения стенок желудка. Взята биопсия.
Гистологическое исследование от 10.02.2022: аденокарцинома желудка.
КТ ОБП от 02.2022: инфильтративные изменения стенок желудка, дифференцированные с воспалительными изменениями.
Далее по месту жительства лечение и дообследование не проводились.
В июне 2022 г. самостоятельно обратилась в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина с целью дообследования и определения тактики лечения.
Пересмотр гистологических препаратов № 17651/22 от 09.06.22: в одном из биоптатов желудка картина злокачественной опухоли, вероятно, карцинома с перстневидными клетками. Учитывая недостаточное количество материала, проведение ИГХ невозможно.
Повторно выполнено ФГДС от 02.08.2022: эндоскопическая картина более всего характерна для перстневидноклеточного рака желудка. Взята биопсия.
Гистологическое исследование от 08.08.22: в материале частицы слизистой оболочки желудка с гиперплазией покровно-ямочного эпителия, частица опухоли дискогезивной карциномы с очагами некрозов (диффузный тип по Лаурену).
Выполнено эндо-УЗИ: эндосонографическая картина опухоли тела желудка T3(T4a)N1.
Для уточнения фенотипа опухоли выполнено молекулярно-генетическое исследование от 01.09.2022: MSS, HER2 негативный подтип, PD-L1 >1.
КТ органов брюшной полости и органов малого таза от 18.08.22: асцит, инфильтрация стенок выходного отдела желудка до 20 мм с потерей дифференцировки слоев, КТ-признаки умеренной лимфаденопатии по малой кривизне желудка (рис 1, 2.)
Рис. 1, 2. Инфильтрация стенок желудка, выпот в правом латеральном канале (указано стрелками)
Fig. 1, 2. Infiltration of the stomach walls, effusion in the right lateral canal (indicated by arrows)
Онкомаркеры от 18.08.2022: Са 72.4–7,1 Ед/мл.
08.09.2022 выполнена диагностическая лапароскопия: в брюшной полости до 300 мл асцитической жидкости. Под правым и левым куполом диафрагмы, по латеральным каналам и в малом тазу белесоватые очаги размером 5–10 мм. Выполнена биопсия образований брюшины.
Цитологическое исследование асцитической жидкости № 2022/24586-91: в полученном материале клетки аденокарциномы.
Гистологическое исследование образований брюшины от 12.09.22: картина соответствует метастазу рака желудка.
Проведен онкологический консилиум: с учетом метастатического процесса, гистологической структуры рекомендовано проведение химиотерапии первой линии по схеме FOLFOX с контрольными обследованиями через 6 курсов лечения.
С 14.09.2022 по 27.11.2022 проведено 6 курсов химиотерапии по вышеуказанной схеме. В межкурсовом периоде наблюдались: астения 1 ст., гепатотоксичность 1 ст., нейтропения 1 ст., полинейропатия 1 ст.
Выполнено контрольное КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 06.12.22: положительная динамика в рамках стабилизации процесса.
ФГДС от 06.12.22: стабилизация процесса.
С 10.12.2022 по 06.01.23 проведены 7–9 циклы химиотерапии. С учетом полинейропатии 2–3 ст. на 8 курсе лечения выполнена редукция дозы оксалиплатина на 25%.
РЭА – 2,2, СА 19.9 – 10, Са72.4 – 10,9.
КТ органов грудной клетки, брюшной полости от 20.01.2023: без динамики.
Далее с учетом нарастания полинейропатии на фоне снижения дозы оксалиплатина, проведения полного курса лечения – 9 курсов, стабилизации процесса по данным контрольных обследований принято решение о динамическом наблюдении каждые 3 месяца.
При очередном контрольном обследовании от 15.06.2023 по данным КТ: увеличение размеров образований в большом сальнике, появление жидкости в перигепатическом пространстве (рис. 3, 4). По данным ФГДС: без динамики.
Рис. 3, 4. Выпот перигепатически, инфильтрация брюшины (указано стрелками)
Fig. 3, 4. Perihepatic effusion, peritoneal infiltration (indicated by arrows)
Онкомаркеры от 13.06.2024: РЭА – 1,4 нг/мл, СА19.9 – 9,4 Ед/мл, Са72.4 – 4 Ед/мл.
Учитывая разнонаправленную динамику по данным обследований, отсутствия роста онкомаркеров, расценено как стабилизация процесса, решено выполнить контрольное обследование через 3 месяца.
ФГДС от 15.08.2023 — умеренная отрицательная динамика в сравнении с 06.23.
Онкомаркеры от 08.23: РЭА – 0,9 нг/мл, Са19.9 – 3 Ед/мл, Са 72.4 – 51 Ед/мл.
КТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 08.2023: умеренная отрицательная динамика в виде распространения опухолевой инфильтрации на субкардиальный и кардиальный отделы, увеличение размеров парагастральных лимфоузлов. Увеличение опухолевых узлов в большом сальнике. Сохранение выпота перигепатически (рис. 5, 6 ).
Рис. 5, 6. Инфильтрация стенок желудка, выпот перигепатически, парагатральные лимфоузлы (указано стрелками)
Fig. 5, 6. Infiltration of the stomach walls, perihepatic effusion, enlarged paragastral lymph nodes (indicated by arrows)
Пациентка консультирована в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина: с учетом отрицательной динамики по данным контрольных обследований, а также длительного бесплатинового промежутка рекомендовано проведение реинтродукции 1 линии химиотерапии по схеме FOLFOX с контрольными обследованиями через 4 курса лечения.
С 09.2023 по 11.2023 проведены 4 курса химиотерапии по вышеуказанной схеме. В межкурсовом периоде отмечались: астения 1–2 ст., нейтропения 1 ст., тошнота 1 ст., полинейропатия 1 ст.
Онкомаркеры: Са72.4 – 52 Ед/мл, РЭА – 1,8 нг/мл, Са19.9 – 4 Ед/мл.
КТ органов грудной клетки, брюшной полости от 27.11.2023: незначительное уменьшение размеров отдельных узлов в большом сальнике, в остальном без динамики.
ФГДС от 28.11.2023: эндоскопическая картина инфильтративной формы рака желудка. Без существенной динамики.
Далее проведены еще 4 курса химиотерапии по схеме FOLFOX до 04.01.23, из побочных явлений наблюдались: астения 1–2 ст., тошнота 1 ст., периферическая полинейропатия 1 ст.
КТ органов грудной клетки, брюшной полости от 01.24: без динамики. Суммарно проведены 8 курсов химиотерапии, учитывая отсутствие отрицательной динамики по данным контрольных обследований, нарастание токсичности, решено отправить пациентку на динамическое наблюдение каждые 3 месяца.
Суммарно проведены 17 курсов лечения по схеме FOLFOX в течение полутора лет, из побочных явлений отмечены: астения 1–2 ст., периферическая нейропатия до 3 ст., тошнота и рвота.
Далее проводилось динамическое наблюдение каждые 3 месяца.
При очередном контрольном обследовании по данным КТ от 04.2024: прогрессирование в виде увеличения асцита, увеличения размеров очагов по малому сальнику.
На данный момент пациентка получает вторую линию лечения по схеме паклитаксел и рамуцирумаб – стабилизация процесса.
Обсуждение
Данный клинический случай, безусловно, не отражает прогноз большинства пациентов, учитывая тот факт, что рак желудка представляет собой гетерогенную группу опухолей с различной чувствительностью к противоопухолевым препаратам. Проведение химиотерапии с препаратами платины и фторпиримидинов у пациентов с метастатическим раком желудка является стандартом лечения, притом равноэффективны схемы XELOX и FOLFOX. Так, к примеру, в исследовании III фазы ML 17032, в котором оценивалась эффективность комбинации капецитабина с цисплатином по сравнению с комбинацией фторурацила с цисплатином, доказано, что капецитабин и фторурацил равноэффективны [13].
Но длительность применения первой линии химиотерапии достоверно не определена, на данном этапе есть несколько возможных вариантов: продолжительность 1 линии терапии до прогрессирования, 8–12 курсов лечения, лечение в интерметтирующем режиме. Роль поддерживающей терапии фторпиримидинами обсуждается. Так, например, в поданализе исследования AGAMENON показано, что применение в поддерживающем режиме фторпиримидинов незначительно снижает риски прогрессирования, но на данный момент убедительных данных об эффективности нет [12]. В российских клинических рекомендациях отражено, что проведение 1 линии химиотерапии показано в течение 18 недель или до прогрессирования заболевания, также возможен вариант цикловой химиотерапии. При прогрессировании заболевания через 6 месяцев и более после окончания 1 линии платиносодержащей химиотерапия возможно проведение реинтродукции [14, 15].
Учитывая, что поддерживающая терапия не показала видимых преимуществ, в данном клиническом случае мы рассматриваем возможность применения интермиттирующего применения 1 линии химиотерапии (при наличии стабилизации процесса или разнонаправленной динамики). Такое применение показано в метаанализах и отражает снижение лекарственной токсичности в сравнении с применением химиотерапии до прогрессирования заболевания.
Заключение
Данный клинический случай свидетельствует о возможности эффективного длительного применения химиотерапии по схеме FOLFOX у пациентов с метастатическим HER2 негативным раком желудка. Учитывая вышеизложенное, мы предлагаем такой подход у пациентов с низкой опухолевой нагрузкой (не более 3 сайтов метастазирования), стабильным статусом ECOG, а также не бурным прогрессированием при динамическом обследовании. Применение реинтродукции возможно при прогрессировании не менее чем через 3 месяца после окончания платиносодержащей химиотерапии. Также данный клинический случай, с учетом незначительной динамики можно рассматривать как применение цикловой химиотерапии или химиотерапии в интерметтирующем режиме. Такое применение отдаляет применение последующих опций лечения, особенно учитывая невозможность применения таргетных препаратов.
Финансирование
Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
- Bray F., Laversanne M., Sung H. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2024. — V. 74. — P. 229–263.
- World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2022: stomach cancer fact sheet. – 2024.
- Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2024. – 262 с.
- National Cancer Institute. Surveillance, epidemiology, and end results (SEER) Program. Cancer stat facts: stomach cancer. – 2024.
- Thrift A.P., Wenker T.N., El-Serag H.B. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2023. – V. 20. – P. 338–349. DOI: 10.1038/s41571-023-00747-0
- Gomez-Martin C., Garralda E., Echarri M.J. et al. HER2/neu testing for anti-HER2-based therapies in patients with unresectable and/or metastatic gastric cancer // J. Clin. Pathol. – 2012. DOI: 10.1136/jclinpath-2012-200774
- Puliga E., Corso S., Pietrantonio F., Giordano S. Microsatellite instability in gastric cancer: Between lights and shadows // Cancer Treat. Rev. – 2021. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102175
- Gou Q., Dong C., Xu H. et al. PD-L1 degradation pathway and immunotherapy for cancer // Cell Death Dis. – 2020. DOI: 10.1038/s41419-020-03140-2
- Lim J.S., Yun M.J., Kim M.-J. et al. CT and PET in stomach cancer: preoperative staging and monitoring of response to therapy // Radiographics. – 2006.
- De Andrade J.P., Mezhir J.J. The critical role of peritoneal cytology in the staging of gastric cancer: an evidence-based review // J. Surg. Oncol. – 2014.
- Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Probst S., Schmalenberg H. et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie // Clin Oncol. – 2008. – V. 26 (9). – P. 1435–1442. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9378
- Viúdez A., Carmona-Bayonas A., Gallego J., Lacalle A., Hernández R., Cano J.M. et al. Optimal duration of first-line chemotherapy for advanced gastric cancer: data from the AGAMENON registry // Clin. Transl. Oncol. – 2020. DOI: 10.1007/s12094-019-02183-y
- Kang Y.-K., Kang W.-K., Shin D.-B., Chen J., Xiong J., Wang J. et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial // Ann. Oncol. – 2009. DOI: 10.1093/annonc/mdn717
- Клинические рекомендации «Рак желудка». – 2020.
- Okines A.F.C., Asghar U., Cunningham D., Ashley S. et al. Rechallenge with platinum plus fluoropyrimidine +/- epirubicin in patients with oesophagogastric cancer // Oncology. – 2010. DOI: 10.1159/000322114