ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.В. Султанбаев1–3

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, Уфа

2ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Уфа

3ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр» МЗ РБ, Уфа

Султанбаев Александр Валерьевич — к.м.н., заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии

ГАУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РБ 480008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 1, тел.: +7-905-002-22-95,  e-mail: rkodrb@yandex.ru

ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Реферат. Эффективность противоопухолевого иммунитета определяется различными механизмами распознавания опухолевых антигенов, при этом известно, что уровень мутационной нагрузки и экспрессии PDL-лигандов определяют эффективность применения препаратов контроля точек иммунного ответа. Разнообразие репертуара антигенных рецепторов определяется V(D)J-рекомбинациями в созревающих Т- и В-клетках, что также определяет вероятность формирования и устойчивость специфического противоопухолевого иммунитета. Целью данной работы является обзор данных научной литературы о возможности применения иммунотерапии при раке яичников.

Материал и методы. Этот обзор представляет данные об основных механизмах противоопухолевого иммунитета и различных предикторов в его формировании.

Результаты. Из представленного анализа литературных источников следует, что канцерогенез яичников сопровождается супрессией противоопухолевой активности иммунной системы, в результате чего у больных со злокачественными новообразованиями наблюдаются иммунодефицитные состояния. Количественный анализ TREC и KREC у больных раком позволяет определить наличие иммунодефицита, а также оценить эффективность формирования противоопухолевого иммунитета и применения иммунных препаратов.

Заключение. В обзоре отражены механизмы реагирования иммунной системы на канцерогенез яичников, результаты применения различных противоопухолевых препаратов и их влияние на локальный иммунитет. Рассмотрены основные этапы взаимодействия опухолевого антигена с иммунной системой пациента. Описаны маркеры противоопухолевого иммунитета.

Ключевые слова: рак яичников, эксцизионные кольца рекомбинации участков ДНК, TCR, ВСR, TMB, PD1, PDL1.

Введение

Рак яичников (РЯ), как и многие злокачественные новообразования, имеет гетерогенную природу развития. В патогенезе развития РЯ большое значение отводится как генетическим нарушениям, так и отсутствию иммунного надзора. Особое внимание заслуживают наследственные формы рака яичников, которым часто характерна ранняя манифестация и отягощенный семейный анамнез.

Во всем мире ежегодно регистрируется 313 959 новых случаев заболевания (1,6% в структуре заболеваемости ЗНО) и 207 252 случаев смерти (2,1% в структуре смертности ЗНО). По причине смерти рак яичников остается второй среди злокачественных новообразований (ЗНО). У определенной группы пациентов после первоначального радикального лечения наблюдается рецидив заболевания, который в последующем приводит к летальному исходу [1].

Одним из значимых достижений молекулярно-генетических исследований наследственных форм РЯ явилось открытие генов BRCA1 (Breast Сancer Associated gene) и BRCA2, которые могут быть герминальными и соматическими. При наличии герминальных мутаций в генах репарации наблюдается высокий риск развития злокачественных новообразований в различных тропных органах. При этом у носителей наследственной BRCA-мутации наблюдается высокий риск развития не только РЯ, но и рака молочной железы (РМЖ), рака желудка, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы [2].

Примерно у 20–30% пациентов с РЯ наблюдается наличие герминальных или соматических мутаций в генах репарации [1, 3, 4], которые отвечают за стабильность гена, и, как следствие, от эффективности их функционирования будет определяться вероятность формирования неоантигенов и антигенная нагрузка.

В канцерогенезе РЯ важное значение имеет взаимодействие между раковыми клетками и иммунной системой. Известно, что раковые клетки генетически нестабильны, что способствует их неконтролируемой пролиферации и экспрессии неоантигенов, которые могут быть распознаны иммунной системой [5]. Генетическая нестабильность, маркером которой является мутационная нагрузка, характеризуется наличием мутаций в генах репарации, которые способствуют формированию антигенов. При этом опухолевые антигены могут быть представлены сверхэкспрессируемыми нормальными белками и белками, образующимися в результате мутаций и перестроек генов [6]. В последующем неоантигены, продуцируемые опухолевыми клетками, способны вызвать иммунный ответ организма. В некоторых случаях антигены запускают иммунный ответ против опухоли, в результате чего они распознаются клетками иммунной системы как чужеродные белки [7].

Исходя из важности иммунного надзора над опухолью, следует отметить неоценимую роль иммунной системы в обнаружении опухолевых антигенов и последующее уничтожение злокачественных клеток [8].

Для ЗНО характерна специфичность неоантигенов, и они не присутствуют в нормальных тканях, к ним не формируется толерантность, и благодаря этому они являются отличными мишенями для формирования специфического противоопухолевого иммунитета. У больных раком яичников повышению антигенной нагрузки может способствовать разрушение опухолевой ткани, но при этом наблюдается активация механизма иммуносупрессии.

Целью данной работы является обзор данных научной литературы о возможности применения иммунотерапии при раке яичников.

По сравнению со стандартной химиотерапией эффект иммунотерапии обусловлен воздействием на иммунную систему, а при комбинированном назначении препаратов контроля иммунных точек с химиопрепаратами наблюдается синергический противоопухолевый эффект [9].

Известно, что эффект иммунотерапии определяется разнообразием неоантигенов, которая может определяться мутационной нагрузкой (ТМВ). Мутационная нагрузка опухоли описывает количество мутаций в образце опухоли и представляет собой степень геномной нестабильности, а также вероятность появления неоантигенов на поверхности клетки [10, 11]. ЗНО яичников делятся на опухолевую ткань с высокой и низкой мутационной нагрузкой. При этом высокая мутационная нагрузка характеризуется как >10 мутаций/Mb (мегобайт) ДНК [12]. Опухоль с высокой мутационной нагрузкой характеризуется большим количеством нехарактерных для органа белков, которые могут экспрессироваться на поверхности клетки в виде неоантигенов.

Хорошо известно, что мутационная нагрузка при солидных опухолях предсказывает ответ на иммунотерапию, что было продемонстрировано как в доклинических, так и в клинических исследованиях [12–19]. Одним из широко применяемых препаратов контроля точек иммунного ответа является пембролизумаб, который одобрен для использования при любой опухоли с высоким уровнем мутационной нагрузки (≥10), независимо от результатов гистологии [20, 21]. Тем не менее положительная связь не была последовательно подтверждена в исследованиях рака яичников, где не было обнаружено, что TMB предсказывает ответ на иммунотерапию [12]. Кроме того, рак яичников считается «холодной опухолью» с низким уровнем мутационной нагрузки [22, 23]. Медиана мутационной нагрузки при раке яичников составляет 3,6 мутаций/Mb, а средняя мутационная нагрузка — 5,3 мутации/Mb, при этом даже при наличии мутаций в генах репарации ДНК не наблюдается высокой мутационной нагрузки [24]. Как следствие, при низкой мутационной нагрузке и низкой антигенной нагрузке вероятность формирования специфического противоопухолевого иммунитета остается низкой.

Исходя из вышеизложенного, у больных с РЯ прогностическое значение мутационной нагрузки определяется в комбинации с другими маркерами, в том числе с уровнем экспрессии PD-L1, которые могут предсказать эффект от иммунотерапии [14, 25–28]. Подсчитано, что 45% опухолей яичников имеют высокую экспрессию PD-1/PD-L1 [29, 30]. При этом известно, что высокая экспрессия PD-1/PD-L1 предсказывает ответ на терапию препаратами контроля иммунных точек независимо от уровня мутационной нагрузки [16, 22, 31–33]. Также по результатам исследований отмечено, что высокая мутационная нагрузка и повышенная экспрессия PD-L1 демонстрируют высокую частоту объективного ответа на иммунотерапию [14, 28, 34].

В настоящее время при генерализованной форме РЯ основным методом лечения остается химиотерапия на основе препаратов платины [35] в комбинации с таргетным препаратом бевацизумаб [36] или терапия ингибиторами поли-АДФ-рибозы-полимеразы (PARP) у носителей мутации в генах репарации [37]. Иммунотерапия стала клинически эффективным методом лечения для больных с различной гистологической формой ЗНО [38], тем не менее имеет ограниченную область применения при РЯ.

Иммунотерапия рака яичников предполагает индукцию противоопухолевого иммунного ответа и в последующем развитие специфического противоопухолевого иммунитета. Этот процесс приводит к элиминации опухолевого очага и может предотвращать рецидив заболевания [39]. В настоящее время по применению иммунотерапии у больных раком яичников проводится множество исследований [39], которые включают вакцины, терапию Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR), а также с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек [40].

Несмотря на высокую долю HRD опухолей яичников с высокой мутационной нагрузкой, повышенную инфильтрацию опухоли CD8+лимфоцитами (TILs) и высокую экспрессию опухолевых антигенов, способствующих формированию специфического противоопухолевого иммунитета, попытки применения различных препаратов контроля иммунных точек при раке яичников остаются неэффективными [41–44]. Тем не менее в рамках исследования KEYNOTE-158 [20] монотерапия пембролизумабом у пациентов с метастатическими солидными новообразованиями с высокой микросателитной нестабильностью, включая рак яичников, продемонстрировала высокую эффективность, что позволило регистрировать данную схему лечения. Особенности проведения исследования позволили зарегистрировать рассматриваемый препарат. В исследование включались пациенты с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) с солидными ЗНО, включая рак яичников, эндометрия и желудка. В исследование KEYNOTE-158 включались пациенты, которые ранее лечились стандартной химиотерапией. Считалось, что пациенты имеют высокую мутационную нагрузку опухоли, поскольку по крайней мере один из четырех белков репарации MLH1, или MSH2, или MSH6, или PMS2 отсутствовал. Из 15 пациенток с раком яичников, ранее резистентных к лечению, объективный ответ был отмечен у пяти пациенток (33,3%), а полный ответ был отмечен у трех пациенток [20]. Общие результаты исследования, которые включали другие типы ЗНО, продемонстрировали эффективность анти-PD-1 препарата у больных с микросателлитной нестабильностью.

Канцерогенез яичников сопровождается увеличением антигенной нагрузки, что оказывает прямое влияние на ремодуляцию иммунной системы, которая сопровождается изменением различных компонентов адаптивного противоопухолевого иммунитета. Кроме TMB и антигенной нагрузки, ключевую роль в формировании специфического противоопухолевого иммунитета играют рекомбинантные участки ДНК, которые отвечают за синтез рецепторов к опухолевым антигенам. Маркером разнообразия репертуара рецепторов к различным антигенам являются эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора (TREC) и κ-делеционного элемента В-клеток (KREC), которые представляют собой внехромосомные структуры ДНК [45]. Количество эксцизионных колец TREC и KREC, образующихся в процессе V(D)J-рекомбинации, отражают разнообразие антигенного репертуара Т- и В-клеток. Отмечено, что снижение TREC и KREC ниже возрастных значений может быть проявлением приобретенных или стертых форм первичных и вторичных иммунодефицитов [46], наличие которых ограничивает формирование специфического противоопухолевого иммунитета у больных раком яичников. У онкологических пациентов, в зависимости от мутационной нагрузки и, как следствие, антигенной нагрузки опухоли, будет определятся вероятность взаимодействия антигенов с комплементарными Т-клеточными рецепторами, которая способствует формированию противоопухолевого иммунитета. В зависимости от назначенных схем противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов может меняться активность иммунной системы [45]. Следует отметить, что при назначении препаратов контроля иммунных точек отсутствие объективного ответа может быть связана с иммунодефицитным состоянием или иммуносупресcией. Количественная оценка содержания эксцизионных колец Т-клеточного рецептора и κ-делеционного элемента В-клеток позволяет выявлять наличие иммунодефицита [47], они являются маркерами эффективности применения препаратов контроля точек иммунного ответа.

При сочетании иммунотерапии с химиотерапией или с таргетными препаратами повышается вероятность формирования специфического противоопухолевого иммунитета, что связано с повышением антигенной нагрузки. По результатам исследований ряд авторов отмечают, что ингибиторы PARP способствуют формированию специфического противоопухолевого иммунитета [48, 49]. Этот эффект может быть усилен при назначении анти-PD1 препарата, что дает обоснование комплексного применения рассматриваемых препаратов для повышения вероятности формирования специфического противоопухолевого иммунитета [49]. PARP-ингибитор нирапариб продемонстрировал свою эффективность в сочетании с анти-PD-1 препаратом пембролизумабом при рецидивирующем платинорезистентном РЯ [50]. Кроме того, известно, что в развитии рака яичников фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет важную роль в ангиогенезе и в распространении метастаз. Важно, что VEGF также влияет на формирование противоопухолевого иммунитета, ингибируя дендритные клетки и инфильтрирующие опухоль лимфоциты [51], которые играют ключевую роль в формировании специфического противоопухолевого иммунитета. Дендритные клетки (ДК) — профессиональные антигенпрезентирующие клетки, которые регулируют врожденный и адаптивный иммунитет во время инфекций, аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований [52]. Супрессия дендритных клеток ограничивает иммунный надзор над опухолью, а применение анти-VEGF препаратов снимает данную блокаду.

Комбинация ингибитора VEGF — бевацизумаба с пембролизумабом была показана безопасной и эффективной при раке яичников в клиническом исследовании фазы 2 [53, 54]. В клиническом исследовании при назначении пембролизумаба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином при платинорезистентном раке яичников также получены обнадеживающие результаты в достижении объективного ответа [55, 56].

Обсуждение

При изучении механизма формирования специфического противоопухолевого иммунитета у больных РЯ одной из основных проблем является выявление биомаркера, который может предсказать эффективность иммунотерапии и указать, какой пациент с наибольшей вероятностью ответит на лечение. В настоящее время экспрессия PD-L1 используется в качестве наиболее прогностического маркера. Оценка уровня экспрессии PD-L1 рекомендуется при многих ЗНО, тем не менее пороговое значение для рака яичников не определено и изучается [57]. Кроме того, известно, что микросателлитная нестабильность приводит к увеличению ошибок репликации ДНК, что отражается на повышенной мутационной нагрузке и приводит к образованию новых аберрантных белков клеточной поверхности, которые определяются как неоантигены. Чем выше разнообразие неоантигенов, тем выше вероятность их идентификации иммунной системой. Однако в какой-то момент ЗНО подавляют иммунный ответ путем передачи сигналов иммуносупрессии, в том числе PD-L1. По этой причине у рассматриваемой группы пациентов анти-PD1 молекулы могут быть эффективны в восстановлении противоопухолевого ответа.

Из вышеизложенного следует, что при взаимодействии неоантигенов с Т-клеточными рецепторами возможно формирование специфического противоопухолевого иммунитета, а эта вероятность повышается с увеличением количества неоантигенов и увеличением разнообразия Т-клеточных рецепторов. В настоящее время имеется потребность в новых биомаркерах для прогнозирования эффекта терапии рака яичников.

Заключение

Таким образом, проведенный нами анализ показал, что у определенной группы больных раком яичников применение препаратов ингибитора контроля точек иммунного ответа улучшает контроль над заболеванием. Низкие уровни TREC и KREC являются важным количественным показателем, отражающим эффективность формирования специфического противоопухолевого иммунитета. Количественное определение уровней TREC и KREC должно быть внедрено в рутинную практику, поскольку является весьма информативным методом диагностики заболеваний и терапевтического контроля эффективности применения препаратов контроля точек иммунного ответа.

Финансирование

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Sambasivan S. Epithelial ovarian cancer: Review article // Cancer Treat. Res. Commun. — 2022. — V.33. — P. 100629. doi: 10.1016/j.ctarc.2022.100629
  2. Султанбаев А.В., Колядина И.В., Меньшиков К.В. и др. Герминальные мутации и злокачественные новообразования. Значение для патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований.— М.: Изд-во «Медицинское информационное агентство», 2024. — 160 с.
  3. Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling // Eur. J. Hum. Genet. — 2009. — V. 17. — P. 722–731.
  4. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V., Suspitsin E.N., Preobrazhenskaya E.V., Kuligina E.Sh. et al. Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia // Acta Nat. — 2010. — V. 2. — P. 31–35.
  5. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 therapies in cancer: mechanisms of action, efficacy, and limitations // Front. Oncol. — 2018. — V. 8. — P. 86. doi: 10.3389/fonc.2018.00086
  6. Lawrence M.S., Stojanov P., Polak P., Kryukov G.V., Cibulskis K., Sivachenko A. et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes // Nature. — 2013. — V. 499. — P. 214–218. doi: 10.1038/nature12213
  7. Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа // Вопросы онкологии. — 2024. — Т. 70, № 3. — С. 433–439. doi:10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439
  8. Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. — 2024. — Т. 13, № 6. — С. 70–77. doi: 10.17116/onkolog20241306170
  9. Li Y., Li F., Jiang F., Lv X., Zhang R., Lu A., Zhang G. A mini-review for cancer immunotherapy: molecular understanding of PD-1/PD-L1 pathway & translational blockade of immune checkpoints // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — V. 17 (7). — P. 1151. doi: 10.3390/ijms17071151
  10. Keenan T.E., Burke K.P., van Allen E.M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade // Nat. Med. — 2019. — V. 25 (3). — P. 389–402. doi: 10.1038/s41591-019-0382-x
  11. Meléndez B., van Campenhout C., Rorive S., Remmelink M., Salmon I, D’Haene N. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue // Transl. Lung. Cancer Res. — 2018. — V. 7 (6). — P. 661–667. doi: 10.21037/tlcr.2018.08.02
  12. Choucair K., Morand S., Stanbery L., Edelman G., Dworkin L., Nemunaitis J. TMB: a promising immune-response biomarker, and potential spearhead in advancing targeted therapy trials // Cancer Gene Ther. — 2020. — V. 27 (12). — P. 841–853. doi: 10.1038/s41417-020-0174-y
  13. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition // N Engl. J. Med. — 2017. — V. 377 (25). — P. 2500–2501. doi: 10.1056/NEJMc1713444
  14. Yarchoan M., Albacker L.A., Hopkins A.C., Montesion M., Murugesan K., Vithayathil T.T. et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers // JCI Insight. — 2019. — V. 4 (6). — P. e126908. doi: 10.1172/jci.insight.126908
  15. Hellmann M.D., Callahan M.K., Awad M.M., Calvo E., Ascierto P.A., Atmaca A. et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer // Cancer Cell. — 2018. — V. 33 (5). — P. 853–861.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.04.001
  16. Hellmann M.D., Nathanson T., Rizvi H., Creelan B.C., Sanchez-Vega F., Ahuja A. et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer // Cancer Cell. — 2018. — V. 33 (5). — P. 843–852.e4. doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.018
  17. Rizvi H., Sanchez-Vega F., La K., Chatila W., Jonsson P., Halpenny D. et al. Molecular determinants of response to anti-programmed cell death (PD)-1 and anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non-small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing // J. Clin. Oncol. — 2018. — V. 36 (7). — P. 633–641. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3384
  18. Rizvi N.A., Hellmann M.D., Snyder A., Kvistborg P., Makarov V., Havel J.J. et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer // Science. — 2015. — V. 348 (6230). — P. 124–128. doi: 10.1126/science.aaa1348
  19. Fan S., Gao X., Qin Q., Li H., Yuan Z., Zhao S. Association between tumor mutation burden and immune infiltration in ovarian cancer // Int. Immunopharmacol. — 2020. — V. 89 (Pt A). — P. 107126. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107126
  20. Marabelle A., Fakih M., Lopez J., Shah M., Shapira-Frommer R., Nakagawa K. et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study // Lancet Oncol. — 2020. — V. 21 (10). — P. 1353–1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9
  21. Chung H.C., Lopez-Martin J.A., Kao S.C.-H., Miller W.H., Ros W., Gao B. et al. Phase 2 study of pembrolizumab in advanced small-cell lung cancer (SCLC): KEYNOTE-158 // J. Clin. Oncol. — 2018. — V. 36. — P. 8506. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8506
  22. Cristescu R., Mogg R., Ayers M., Albright A., Murphy E., Yearley J. et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy // Science. — 2018. — V. 362 (6411). — eaar3593. doi: 10.1126/science.aar3593
  23. Park J., Lee J.Y., Kim S. How to use immune checkpoint inhibitor in ovarian cancer? // J. Gynecol Oncol. — 2019. — V. 30 (5). — P. e105. doi: 10.3802/jgo.2019.30.e105
  24. Morse C.B., Elvin J.A., Gay L.M., Liao J.B. Elevated tumor mutational burden and prolonged clinical response to anti-PD-L1 antibody in platinum-resistant recurrent ovarian cancer // Gynecol. Oncol. Rep. — 2017. — V. 21. — P. 78–80. doi: 10.1016/j.gore.2017.06.013
  25. Chan T.A., Yarchoan M., Jaffee E., Swanton C., Quezada S.A., Stenzinger A., Peters S. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic // Ann. Oncol. — 2019. — V. 30 (1). — P. 44–56. doi: 10.1093/annonc/mdy495
  26. McGranahan N., Furness A.J., Rosenthal R., Ramskov S., Lyngaa R., Saini S.K. et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade // Science. — 2016. — V. 351 (6280). — P. 1463–1469. doi: 10.1126/science.aaf1490
  27. Benvenuto M., Focaccetti C., Izzi V., Masuelli L., Modesti A., Bei R. Tumor antigens heterogeneity and immune response-targeting neoantigens in breast cancer // Semin. Cancer Biol. — 2021. — V. 72. — P. 65–75. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.10.023
  28. Goodman A.M., Kato S., Bazhenova L., Patel S.P., Frampton G.M., Miller V. et al. Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers // Mol. Cancer Ther. — 2017. — V. 16 (11). — P. 2598–2608. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386
  29. Zhu J., Wen H., Bi R., Wu Y., Wu X. Prognostic value of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression in ovarian clear cell carcinoma // J. Gynecol. Oncol. — 2017. — V. 28 (6). — P. e77. doi: 10.3802/jgo.2017.28.e77
  30. Marinelli O., Annibali D., Aguzzi C., Tuyaerts S., Amant F., Morelli M.B. et al. The controversial role of PD-1 and its ligands in gynecological malignancies // Front. Oncol. — 2019. — V. 9. — P. 1073. doi: 10.3389/fonc.2019.01073
  31. Alsaab H.O., Sau S., Alzhrani R., Tatiparti K., Bhise K., Kashaw S.K., Iyer A.K. PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy: mechanism, combinations, and clinical outcome // Front. Pharmacol. — 2017. — V. 8. — P. 561. doi: 10.3389/fphar.2017.00561
  32. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I., Halwani A., Scott E.C., Gutierrez M. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma // N Engl. J. Med. — 2015. — V. 372 (4). — P. 311–319. doi: 10.1056/NEJMoa1411087
  33. Nghiem P.T., Bhatia S., Lipson E.J., Kudchadkar R.R., Miller N.J., Annamalai L. et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced merkel-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2016. — V. 374 (26). — P. 2542–2552. doi: 10.1056/NEJMoa1603702
  34. Yi M., Jiao D., Xu H., Liu Q., Zhao W., Han X., Wu K. Biomarkers for predicting efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors // Mol. Cancer. — 2018. — V. 17 (1). — P. 129. doi: 10.1186/s12943-018-0864-3
  35. du Bois A., Quinn M., Thigpen T., Vermorken J., Avall-Lundqvist E., Bookman M. et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004) // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. — 2005. — V. 16 (8). — P. viii7–viii12. doi: 10.1093/annonc/mdi961
  36. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J., Ledermann J.A., Pujade-Lauraine E., Kristensen G. et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer // N. Engl. J. Med. — 2011. — V. 365. — P. 2484–2496. doi: 10.1056/NEJMoa1103799
  37. Banerjee S., Moore K.N., Colombo N., Scambia G., Kim B.-G. et al. 811MO maintenance olaparib for patients (Pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1 // Ann. Oncol. — 2020. — V. 31. — P. S613. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.950
  38. Wang W., Liu J.R., Zou W. Immunotherapy in ovarian cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2019. — V. 28. — P. 447–464. doi: 10.1016/j.soc.2019.02.002
  39. Cha J.H., Chan L.C., Song M.S., Hung M.C. New approaches on cancer immunotherapy // Cold Spring Harb. Perspect. Med. — 2020. — V. 10 (8). — a036863. doi: 10.1101/cshperspect.a036863
  40. Rui R., Zhou L., He S. Cancer immunotherapies: advances and bottlenecks // Front. Immunol. — 2023. — V. 14. — 1212476. doi: 10.3389/fimmu.2023.1212476
  41. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., D’Andrea A.D. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer // Cancer Discov. — 2015. — V. 5 (11). — P. 1137–1154. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0714
  42. Frey M.K., Pothuri B. Homologous recombination deficiency (HRD) testing in ovarian cancer clinical practice: a review of the literature // Gynecol. Oncol. Res. Pract. — 2017. — V. 4. — P. 4. doi: 10.1186/s40661-017-0039-8
  43. Aliyeva T., Aktas B.Y., Gundogdu F., Chalabiyev E., Arik Z., Usubutun A. The predictive role of PD-L1 expression and CD8 + TIL levels in determining the neoadjuvant chemotherapy response in advanced ovarian cancer // J. Ovarian Res. — 2024. — V. 17 (1). — P. 234. doi: 10.1186/s13048-024-01533-x
  44. Morand S., Devanaboyina M., Staats H., Stanbery L., Nemunaitis J. Ovarian cancer immunotherapy and personalized medicine // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V. 22 (12). — P. 6532. doi: 10.3390/ijms22126532
  45. Hoolehan W., Harris J.C., Byrum J.N., Simpson D.A., Rodgers K.K. An updated definition of V(D)J recombination signal sequences revealed by high-throughput recombination assays // Nucleic Acids Res. — 2022. — V. 50 (20). — P. 11696–11711. doi: 10.1093/nar/gkac1038
  46. Давыдова Н.В., Продеус А.П., Образцов И.В. и др. Референсные значения концентрации TREC и KREC у взрослых // Врач. — 2021. — Т. 32, № 6. — С. 21–28. doi: 10.29296/25877305-2021-06-05
  47. Образцов И.В., Гордукова М.А., Северина Н.А. и др. Эксцизионные кольца V(D)J-рекомбинации B- и T-клеток как прогностический маркер при В-клеточном хроническом лимфолейкозе // Клиническая онкогематология. — 2017. — Т. 10, № 2. — С. 131–140. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-2-131-140
  48. Ding L., Kim H.J., Wang Q., Kearns M., Jiang T., Ohlson C.E. et al. PARP inhibition elicits STING-dependent antitumor immunity in Brca1-deficient ovarian cancer // Cell Rep. — 2018. — V. 25 (11). — P. 2972–2980.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.054
  49. Requesens M., Foijer F., Nijman H.W., de Bruyn M. Genomic instability as a driver and suppressor of anti-tumor immunity // Front. Immunol. — 2024. — V. 15. — 1462496. doi: 10.3389/fimmu.2024.1462496
  50. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A., Mita M., Moroney J.W., Holloway R. et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma // JAMA Oncol. — 2019. — V. 5 (8). — P. 1141–1149. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1048
  51. Fu Y.P., Lin H., Ou Y.C., Wu C.H., Fu H.C. Bevacizumab as a mitigating factor for the impact of high systemic immune-inflammation index on chemorefractory in advanced epithelial ovarian cancer // BMC Cancer. — 2024. — V. 24 (1). — P. 1377. doi: 10.1186/s12885-024-13087-8
  52. Kvedaraite E., Ginhoux F. Human dendritic cells in cancer // Sci. Immunol. — 2022. — V. 7 (70). — eabm9409. doi: 10.1126/sciimmunol.abm9409
  53. Haunschild C.E., Tewari K.S. Bevacizumab use in the frontline, maintenance and recurrent settings for ovarian cancer // Future Oncol. — 2020. — V. 16 (7). — P. 225–246. doi: 10.2217/fon-2019-0042
  54. Zsiros E., Lynam S., Attwood K.M., Wang C., Chilakapati S., Gomez E.C. et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: a phase 2 nonrandomized clinical trial // JAMA Oncol. — 2021. — V. 7 (1). — P. 78–85. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945
  55. Lee E.K., Xiong N., Cheng S.C., Barry W.T., Penson R.T., Konstantinopoulos P.A. et al. Combined pembrolizumab and pegylated liposomal doxorubicin in platinum resistant ovarian cancer: A phase 2 clinical trial // Gynecol. Oncol. — 2020. — V. 159 (1). — P. 72–78. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.07.028
  56. Park J.Y., Lee J.Y., Lee Y.Y., Shim S.H., Suh D.H., Kim J.W. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021 // J. Gynecol. Oncol. — 2022. — V. 33 (2). — P. e43. doi: 10.3802/jgo.2022.33.e43
  57. Pawłowska A., Kwiatkowska A., Suszczyk D., Chudzik A., Tarkowski R., Barczyński B. et al. Clinical and prognostic value of antigen-presenting cells with PD-L1/PD-L2 expression in ovarian cancer patients // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — V. 22 (21). — P. 11563. doi: 10.3390/ijms222111563