НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.З. Исянгулова

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер РТ им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

Исянгулова Алина Зульфатовна — к.м.н., врач-онколог

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер РТ им. проф. М.З. Сигала»,

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7 987-222-58-11, e-mail: a.isyangulova@rambler.ru,

ORCID ID: 0000-0001-8570-9921, SPIN-код: 2245-6327

 Реферат. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является распространенной формой рака печени с высоким показателем смертности. Примерно у 80% пациентов первоначально диагноз ставится на промежуточной или поздней распространенной стадии, что исключает радикальные методы лечения. В большинстве случаев системное лечение неэффективно, особенно при использовании традиционных цитостатиков. На протяжении более десяти лет сорафениб был единственным системным препаратом, доказавшим свою результативность при лечении запущенной стадии ГЦК. Быстрое развитие иммунотерапии произвело значительную революцию в терапии распространенной ГЦК. Кроме того, сочетание иммунотерапии с таргетными препаратами или локорегионарным лечением (трансартериальная химиоэмболизация и селективная внутриартериальная лучевая терапия) становится многообещающим методом лечения данных пациентов. В новых исследованиях изучаются комбинированные методы лечения, включая ингибиторы контрольных точек и ингибиторы тирозинкиназы или анти-VEGF-терапию, а также комбинации двух схем иммунотерапии. Ожидается, что результаты этих исследований изменят картину лечения ГЦК на всех стадиях развития заболевания.

В данной работе проанализированы варианты иммунотерапии, которые на сегодня применяются или исследуются при лечении ГЦК.

Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени, ингибиторы контрольных точек, сорафениб, иммунотерапия, адъювантная химиотерапия, химиоэмболизация, рандомизированное многоцентровое исследование.

Введение

Злокачественные новообразования печени остаются глобальной проблемой здравоохранения: по оценкам, к 2025 г. заболеваемость в мире превысит один миллион случаев в год. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее распространенной формой рака печени и составляет около 90% [1]. Заболеваемость ГЦК в Республике Татарстан в 2021 г. достигла 1,52% к общему числу злокачественных новообразований. При этом смертность от ГЦК неуклонно растет и составила 2,8% в общей структуре [2]. ГЦК обычно связывают с хроническими заболеваниями печени, включая вирусные гепатиты В (ВГВ) или С (ВГС), а также алкогольную / неалкогольную жировые болезни печени. Поскольку на ранних стадиях симптомы заболевания отсутствуют, то у значительной части пациентов при постановке диагноза выявляется уже распространенная форма. Хирургическое вмешательство и локальная абляция остаются единственными радикальными вариантами лечения, в то время как внутриартериальные методы лечения (а именно TAХЭ (трансартериальная химиоэмболизация) и селективная внутриартериальная лучевая терапия — SIRT (Selective Internal Radiotherapy Treatment)) и системная терапия используются в паллиативных целях у пациентов с более поздними стадиями заболевания. В связи с тем, что в большинстве случаев ГЦК диагностируется на поздних стадиях, системная терапия остается единственным вариантом лечения.

Распространенная форма ГЦК является химио- и радиорезистентной, что ограничивает доступные терапевтические возможности для лечения таких пациентов. Поэтому одобрение в 2007 г. на основании исследования III фазы SHARP ингибитора тирозинкиназы (ИТК) — сорафениба — в качестве первого таргетного препарата для лечения ГЦК радикально изменило перспективы [3]. Хотя преимущество в выживаемости от использования сорафениба не имеет клинического значения, лечение ГЦК на поздних стадиях в течение 10 лет было ограничено лишь этим препаратом вплоть до появления ленватиниба, который показал общую выживаемость (ОВ), не уступающую сорафенибу, но еще и улучшил все вторичные конечные точки. Впоследствии были утверждены системные схемы монотерапии в первой (ленватиниб) и второй линии (регорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб) [4, 5]. Основываясь на гипотезе иммунонадзора за опухолевыми клетками, излагающей, что уклонение от иммунного контроля является важной особенностью рака, дополнительно были изучены молекулы иммунных контрольных точек, включая PD-1, PD-L1 и CTLA-4 [6–8]. К тому же фактически доказано, что ингибиторы контрольных точек (ИКТ) иммунного ответа являются эффективной противоопухолевой стратегией и при других солидных злокачественных новообразованиях, например при немелкоклеточном раке легкого, раке почки и меланоме [9, 10].

В 2020 г. начинается новая третья эра развития иммунотерапии, в которой доминируют комбинированные схемы с превосходством комбинации атезолизумаба и бевацизумаба по сравнению с сорафенибом по всем конечным точкам, включая ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) [11, 12]. Следует отметить, что комбинация атезолизумаба с бевацизумабом была включена в терапию первой линии при распространенной форме ГЦК, что стало обнадеживающим вариантом в лечении пациентов [1]. Это способствовало изучению комбинации иммунотерапии с ИТК или моноклональными антителами против VEGF-A, комбинации двух иммунотерапий, таких как анти-PD1/PD-L1 с ингибиторами анти-CTLA4 и даже триплетных комбинаций. Кроме того, две схемы иммунотерапии (пембролизумаб и ниволумаб + ипилимумаб) получили ускоренное одобрение FDA (Food and Drug Administration — Агентство Министерства здравоохранения и социальных служб Соединенных Штатов Америки (США)) на основании отчетов о положительных клинических испытаниях фазы II. Ожидается, что текущие исследования еще больше положительно повлияют на лечение пациентов на ранних промежуточных стадиях (табл. 1) [13–15].

Таблица 1. Проведенные исследования в лечении гепатоцеллюлярной карциномы [13–15]

Table 1. Conducted research in the treatment of hepatocellular carcinoma [13-15]

Название Препарат Меха-низм дейст-вия Преды-дущая локаль-ная терапия, % Чайлд-Пью А

%

 Медиана ОВ(HR, 95% ДИ) Медиана ВБП

(ОР, 95% ДИ)

 ЧО mRECIST; RECIST

%
1 линия терапии
IMbrave150 Атезолизумаб + бевацизумаб PDL1, VEGF 48 100 19,2 месяцев
(0,66,0,52–0,85)		 6,9 месяцев (0,65,

0,53–0,81)

 35,4; 29,8
SHARP

(IMbrave150, REFLECT)

 Сорафениб VEGFR, PDGFR
MAPK, (BRAF)		 67 95 10,7–13.4 месяцев

(0.69,

0,55–0,87)

 3,7–4,3 месяца -; 2
REFLECT Ленватиниб VEGFR, PDGFR, FGFR,
KIT, RET		 78 99 13,6 месяцев (0.92,

0,79–1,06)

 7,4 месяцев
(0,.66,0,57–0,77)		 24,1; 18,8
HIMALAYA Дурвалумаб+

тремелимумаб

 PD1,

CTLA4

 но 75 16,4 месяцев (95% ДИ 14,2–19,6) 5,.4 месяцев

(3,8–5,6)
HIMALAYA Дурвалумаб PD1 но 73 16,6 месяцев (95% ДИ 14,1–19,1) 3,8 месяца

(3,7–5,4)
2 линия терапии
RESORCE Регорафениб VEGFR, PDGFR,
MAPK (BRAF)		 85 98 10,6 месяцев (0,63,

0,5–0,79)

 3,1 месяца (0,46,

0,37–0,56)

 11; 7
CELESTIAL Кабазотиниб MET,
VEGFR,
RET		 44 98 10,2 месяцев (0,76,

0,63–0,92)

 5,2 месяцев (0,44,

0,36–0,52)

 но; 4
REACH-2 Рамуцирумаб (АФП>400 ng/dL) VEGFR2 62 100 8,5 месяцев (0,71,

0,.53–0,.95)

 2.8 месяца (0.45, 0,34–0,6) но; 5
KEYNOTE-240 Пембролизумаб PD1 но 100 13,9 месяцев (0,78, 0,61–1) 3 месяца (0.78, 0.61–0.99) но; 18
KEYNOTE-224 Пембролизумаб PD1 но 94 13,2 месяцев 4,9 месяца 15; 18,.3
CheckMate 040 Ниволумаб +

ипилимумаб

 PD1,

CTLA4

 72 100 22,8 месяца но но; 32

Примечание: ЧО — общая частота ответов, неопределено — но.

Note: CHO — the overall response rate, not defined – no.

У пациентов с ГЦК сообщалось о гиперэкспрессии PD-1 на CD8+ Т-клетках и лиганды PD-L1 на опухолевых клетках, что приводит к ингибированию противоопухолевых ответов Т-клеток (миграции, пролиферации, секреции цитотоксических медиаторов) и иммунной толерантности [16]. Эта экспрессия значительно коррелирует со стадией ГЦК и плохим прогнозом. Высокая экспрессия PD-L1 на внутриопухолевых и циркулирующих CD8+ Т-клетках у пациентов с ГЦК связана с прогрессированием заболевания и местным рецидивом после резекции [17].

Гиперэкспрессия PD-1 является признаком истощения Т-клеток при хроническом гепатите [18]. Основной характеристикой истощения Т-клеток и чрезмерной активации Т-регуляторных клеток (Treg), участвующих в ВГВ, а также в развитии ГЦК, связанного с ВГВ, является повышенная и устойчивая экспрессия множества негативных коингибирующих молекул, особенно белков иммунных контрольных точек, запрограммированных PD-1 и доменом Т-клеточного иммуноглобулина, содержащим молекулу-3 (TIM-3) [19].

Отмечалась активация иммунного ответа и инфильтрация Т-клеток после чрескожной инъекции этанола и радиочастотной абляции (РЧА). Вместе с тем были описаны специфичные для CD8+ Т-клеток иммунные ответы на опухолеассоциированный антиген (ТАА). Среди наиболее изученных антигенов при ГЦК — альфа-фетопротеин (AFP), глипикан-3 (GPC-3), NY-ESO-1, SSX-2, ген антигена меланомы-A (MAGE-A) и обратная транскриптаза теломеразы человека (hTERT). При этом более чем у 50% пациентов с ГЦК развивается спонтанный клеточный или гуморальный иммунный ответ против NY-ESO-1 [20]. К тому же в другом исследовании сообщалось, что ГЦК-инфильтрирующие ТАА-специфические CD8+ Т-клетки обнаруживаются более чем у половины пациентов и это количество клеток коррелируют с ВБП [21].

Моноклональные антитела к PD-1, PD-L1 и CTLA-4 стали важной частью лекарственной терапии меланомы и таких видов рака, как немелкоклеточный рак легкого и колоректальный рак, а в последнее время и ГЦК [22, 23].

Анти-PD-1 моноклональные антитела в монорежиме

Ниволумаб

Первым препаратом против PD-1, который использовался при ГЦК, был ниволумаб — моноклональное антитело IgG4, которое блокирует взаимодействие PD-1 с PD-L1 и PD-L2. В многоцентровом глобальном клиническом исследовании III фазы CheckMate 040 ниволумаб продемонстрировал хорошую эффективность и безопасность среди пациентов с распространенным раком печени, которые ранее получали или не получали сорафениб. Более того, у них не наблюдалась реактивация ВГВ и не было отмечено случаев сероконверсии анти-HBs [24]. На основании результатов исследования CheckMate 040 FDA одобрило ниволумаб в качестве системной терапии второй линии для пациентов, ранее получавших сорафениб. Позже с целью сравнения эффективности ниволумаба и сорафениба в качестве лечения первой линии у больных с распространенной ГЦК приступили к исследованию CheckMate 459, рандомизированному многоцентровому исследованию III фазы [25]. При наблюдении через 22,8 месяца в группе ниволумаба медиана ОВ составила 16,4 месяца (95% доверительный интервал (ДИ): 13,9–18,4 месяца) в отличие от группы сорафениба, в которой медиана ОВ — 14,7 месяца (95% ДИ: 11,9–17,2 месяца). Данные результаты показали, что относительно сорафениба использование ниволумаба в качестве монотерапии первой линии не увеличивало общую выживаемость, но имело клиническую эффективность. Наблюдался лучший профиль безопасности с меньшим количеством нежелательных явлений, что улучшало качество жизни пациентов.

Пембролизумаб

В исследовании II фазы KEYNOTE-224 назначался пембролизумаб (в дозе 200 мг) с интервалом в три недели пациентам, резистентным к сорафенибу или при его непереносимости, а также пациентам, не имеющим в анамнезе системного лечения [26]. Интервальные результаты показали частоту ответа 18% (17%; 95% ДИ: 11–26 месяцев), медиану ОВ — 12,9 месяца (95% ДИ: 11,9–17,2 месяца) и медиану ВБП — 4,9 месяца (95% ДИ: 3,9–8,0 месяца) [13]. Основываясь на этих данных, FDA в ноябре 2018 г. разрешило применение пембролизумаба в качестве терапии второй линии при распространенной форме ГЦК после неэффективного использования сорафениба. Однако исследование KEYNOTE-224 являлось нерандомизированным без контрольной группы. Поэтому результаты дополнительно были подтверждены в другом крупном рандомизированном исследовании III фазы KEYNOTE-240 [27]. При этом медиана ОВ для пембролизумаба составила 13,9 месяца (95% ДИ: 11,6–16,0 месяца) по сравнению с 10,6 месяцами (95% ДИ: 8,3–13,5 месяца) для группы плацебо (ОР (отношение рисков) = 0,781 [95% ДИ: 0,611–0,998]; р = 0,0238) и медиана ВБП — 3 месяца (95% ДИ: 2,8–4,1) по сравнению с 2,8 месяцами соответственно (95% ДИ: 1,6–3,0) при окончательном анализе (ОР = 0,718 [95% ДИ: 0,570–0,904]; р = 0,0022).

Хотя исследования III фазы CheckMate 459 и KEYNOTE-240 не дали необходимых доказательств того, что монотерапия ниволумабом или пембролизумабом эффективна при распространенной ГЦК, но показали, что эти препараты обладают противоопухолевой активностью у подгруппы пациентов с частотой общих ответов (ЧОО) 14–17% и продолжительностью ответа более одного года. Таким образом, данные препараты остаются вариантом второй и последующих линий терапии для пациентов с распространенной ГЦК, у которых наблюдалось прогрессирование на доступных ИТК и которые ранее не получали ингибиторы PD1/PD-L1.

Комбинированные режимы

Атезолизумаб + бевацизумаб

Опираясь на наблюдение, что ГЦК представляет собой гиперваскулярную опухоль, терапия против VEGF/VEGFR широко изучалась при ГЦК и до недавнего времени одобренные в данной области препараты были связаны с этой мишенью. Комбинированное лечение атезолизумабом (антитело против PDL-1) и бевацизумабом (антифактор роста сосудистого эндотелия (VEGF)) было изучено в качестве терапии распространенной ГЦК и в тоже время показало свою эффективность при других видах рака [28–30]. В исследовании IMbrave150 приняли участие 501 пациент, рандомизированные в соотношении 2:1 для получения стандартной дозы атезолизумаба (1200 мг) плюс высокой дозы ингибитора VEGF бевацизумаба (15 мг/кг) каждые три недели и сорафениба [12]. Данное исследование имело двойную первичную конечную точку (ВБП и ОВ) и было остановлено при первом промежуточном анализе после медианы наблюдения всего 8,6 месяца, когда улучшилась ОВ (ОР = 0,58; 95% ДИ 0,42–0,79; р = 0,0006) и увеличилась подтвержденная ВБП (ОР = 0,59; 95% ДИ 0,47–0,76; р  < 0,0001). При более длительном наблюдении (медиана 15,6 месяца) медиана ОВ составила 19,2 месяцев в группе атезолизумаба с бевацизумабом и 13,4 месяца в группе сорафениба. При этом через 18 месяцев выжили 52 и 40% пациентов соответственно [31].

Два исследования I/Ib фазы показали многообещающие результаты при рассмотрении этой комбинации у пациентов с нерезектабельной ГЦК, которые ранее не получали системную терапию, но получали ТАХЭ и/или лучевую терапию. Данные нерандомизированной группы из 119 пациентов продемонстрировали объективную частоту ответа 36% (95% ДИ 26–46). При этом 12% включенных пациентов имели полный ответ на лечение и медиану ОВ 17,1 месяца. Во второй группе исследования ту же популяцию пациентов рандомизировали в группу атезолизумаба и бевацизумаба по сравнению с монотерапией атезолизумабом [32]. Из тех, кто получал комбинированную терапию, у 20% был подтвержденный ответ, а у 47% наблюдалась стабилизация заболевания по сравнению с 17 и 32% пациентов соответственно в группе монотерапии атезолизумабом. Это объясняет соотношение рисков, равное 0,55 (80% ДИ, 0,40–0,74; p = 0,0108). Кроме того, медиана ВБП в комбинированной группе составила 5,6 месяца по сравнению с 3,4 месяцами в группе монотерапии. Критериями исключения являлись аутоиммунные заболевания в анамнезе, коинфекции вирусами гепатита B и C, а также нелеченные или не полностью леченные варикозно расширенные венозные узлы пищевода или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения. Важно отметить, что из-за риска кровотечения при применении бевацизумаба всем пациентам было необходимо пройти фиброгастродуоденоскопию в течение 6 месяцев после включения в исследование. При таком подходе частота кровотечений высокой степени тяжести была низкой: 6,4% 3-й или 4-й степени в группе атезолизумаб + бевацизумаб против 5,8% в группе сорафениб, а также четыре события 5-й степени тяжести при применении комбинации по сравнению с отсутствием нежелательного явления при использовании сорафениба.

Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом продемонстрировала высокую противоопухолевую эффективность в первой линии терапии распространенной и метастатической ГЦК при приемлемом профиле токсичности. Основываясь на данное исследование, FDA рекомендовало комбинированную терапию атезолизумаб + бевацизумаб в качестве терапии первой линии при распространенном или метастатическом заболевании ГЦК. Таким образом, эта комбинация установит новый стандарт лечения пациентов, ранее ее не получавших.

Представленные препараты изучались и в комбинации с другими антителами. Исследование ORIENT-32 продемонстрировало, что синтилимаб (антитело против PD-1) в комплексе с биоаналогом бевацизумаба (IBI305) превосходит сорафениб первой линии у пациентов с поздними стадиями ГЦК, которые ранее не принимали системную терапию [33]. Медиана общей выживаемости не была достигнута при комбинированном лечении и составила 10,4 месяца при терапии сорафенибом после медианы наблюдения в течение 10 месяцев.

В исследовании COSMIC-312 кабозантиниб в сочетании с атезолизумабом сравнивался с сорафенибом в качестве системного лечения первой линии при распространенной ГЦК [34]. В результате было выявлено очевидное увеличение ВБП при приеме атезолизумаба с кабозантинибом по сравнению с сорафенибом (6,8 против 4,2 месяца; р = 0,0012, 99% ДИ 5,6–8,3; ОР = 0,63; 99% ДИ 0,44–0,91, p = 0,0012) при незначительном улучшении ОВ (15,4 против 15,5 месяца р = 0,44) [35].

Поскольку CTLA-4 и PD-L1 действуют независимо друг от друга, способствуя иммуносупрессии при ГЦК, существует веское основание для объединения этих методов лечения с целью повышения противоопухолевой эффективности. Данная стратегия исследуется при нескольких типах опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого и уротелиальный рак [36, 37].

Несмотря на многообещающую эффективность при различных видах опухолей, ИКТ нередко связаны с иммуноопосредованными нежелательными явлениями, которые чаще встречаются при терапии анти-CTLA-4, чем при терапии анти-PD-1/PD-L1. Кроме того, комбинированная терапия связана с большей токсичностью в отличие от монотерапии ИКТ.

Ипилимумаб + ниволумаб

Комбинация антитела против PD-1 ниволумаба и антитела против CTLA-4 ипилимумаба была впервые протестирована в фазе I/II исследования CheckMate-040. С учетом различных дозировок 148 пациентов с ГЦК на поздней стадии, ранее получавших сорафениб, были распределены в три группы: (A) ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг, (B) ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые три недели и (C) ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг каждые шесть недель. Первичная конечная точка ЧОО составила 31% (95% ДИ 18–45) при комбинированной терапии относительно 15% (95% ДИ 6–28) при монотерапии ниволумабом [14, 38]. Пациенты группы A показали самый высокий уровень полного ответа и наиболее многообещающую медиану общей выживаемости (22,8 месяца). Исследования продемонстрировали, что 12-месячная выживаемость составила 61%, 24-месячная выживаемость — 48% и 30-месячная выживаемость — 44%. При этом наблюдалось улучшение состояния здоровья пациентов по сравнению с двумя другими группами. Продолжительность ответа варьировалась от 4,6 до 30,5 месяца, при этом 31% ответов длились 24 месяца и дольше. Исходя из этих многообещающих результатов, в марте 2020 г. FDA разрешило комбинированную терапию (группа А) в качестве лечения второй линии после сорафениба.

В открытом рандомизированном исследовании II фазы (NCT03222076) оценивалась эффективность монотерапии ниволумабом относительно комбинации ниволумаба с ипилимумабом для пациентов с ГЦК, которых можно лечить хирургическим путем. Все 27 человек были разделены на группу монотерапии ниволумабом (n = 13) и группу комбинированной терапии ниволумаба с ипилимумабом (n = 14). Были получены следуюшие данные: медиана ВБП составила 19,53 месяца (95% ДИ 2,33 — не поддается оценке) и 9,4 месяца (95% ДИ 1,47 — не поддается оценке) соответственно. Однако при комбинированной терапии нежелательные явления 3–4 степени (6 из 14 (43,0%)), связанные с лечением, были выше, чем при монотерапии ниволумабом (3 из 13 (23,0%)).

Дурвалумаб + тремелимумаб

Препаратом, который усиливает активацию и пролиферацию Т-клеток, приводит к увеличению разнообразия этих клеток и улучшению противоопухолевой активности иммунной системы, является тремелимумаб — человеческое моноклональное антитело, блокирующее цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4). Ранее изучалось применение монотерапии тремелимумабом для пациентов с ГЦК и хроническим гепатитом С. Результаты исследования были многообещающими и показали, что из 21 включенного в исследование пациента частота частичного ответа составила 17,6%, а среднее время до прогрессирования — 6,48 месяца. Следует отметить, что в целом лечение переносилось очень хорошо, наблюдалась минимальная токсичность. В настоящее время в США проводится исследование I/II фазы, изучающее сочетание тремелимумаба с интервенционными процедурами, такими как радиочастотная абляция (РЧА), ТАХЭ и криоабляция, пациентов с нерезектабельной ГЦК [39]. Первоначальные результаты не выявили дозолимитирующей токсичности, и из 19 пациентов, подходящих для оценки, у 5 (26,3%) наблюдался частичный ответ за пределами областей, где проводились ТАХЭ или абляция. Медиана ВПБ составила 7,4 месяца, а медиана ОВ — 12,3 месяца [40]. Исходные исследования, проведенные Duffy и соавт. [39] в 2017 г., доказали, что в биоптатах печени пациентов, получавших тремелимумаб, отмечалось увеличение цитотоксических Т-клеток, тем самым показывая, что лечение такими молекулами повышает активность иммунной системы.

Изучение I/II фазы, посвященное безопасности монотерапии дурвалумабом при лечении солидных опухолей, выявило, что дурвалумаб имеет приемлемый профиль безопасности и является многообещающим с частотой ответа 10% и медианой ОВ 13,2 месяца для когорты ГЦК [41].

В глобальном открытом исследовании HIMALAYA III фазы пациенты с неоперабельной ГЦК, не получавших ранее терапию, были рандомизированы в одну из трех схем: тремелимумаб (300 мг, одна доза) плюс дурвалумаб (1500 мг) каждые четыре недели (STRIDE), дурвалумаб (1500 мг) каждые четыре недели и сорафениб (400 мг) два раза в день [42, 43]. Фармакодинамический анализ показал, что добавление однократной высокой дозы тремелимумаба увеличивает популяцию CD8+ Т-клеток. При этом была достигнута основная конечная точка: улучшение ОВ относительно сорафениба (медиана ОВ — 16,43 месяца для комбинации и 13,77 месяца для сорафениба; ОР = 0,78; 96,02% ДИ 0,65–0,93; p = 0,0035). К тому же вторичная конечная точка монотерапии дурвалумабом была не меньшей эффективности в сопоставлении с сорафенибом (средняя выживаемость при использовании только дурвалумаба 16,56 месяца против 13,77 месяца для сорафениба; ОР = 0,86; 95,67% ДИ 0,73–1,03). ВБП существенно не отличалась между тремя когортами. В обеих группах, содержащих дурвалумаб, наблюдалась более высокая ЧОО — 20,1, 17% соответственно и 5,1% — для сорафениба. В целом лечение во всех изучаемых группах показало одинаковую эффективность. Результаты исследования HIMALAYA позволяют предположить, что добавление однократной дозы тремелимумаба достаточно, чтобы повысить клиническую активность дурвалумаба. Белок CTLA-4 ингибирует праймирование и активацию лимфоцитов на ранних стадиях противоопухолевого иммунного ответа и связывает CD80/86 с более высоким сродством, чем CD28, тем самым противодействуя CD28-опосредованной костимуляции [44]. Более того, PD-L1 модулирует иммунные ответы в микроокружении опухоли после активации лимфоцитов. Также усиленный противоопухолевый эффект можно наблюдать при комбинировании ингибиторов CTLA-4 и PD-L1, особенно на новообразованиях, для которых каждая монотерапия показала клиническую активность, например при ГЦК и меланоме [43, 45].

Перспективные подходы

Помимо PD-1/PD-L1 и CTLA-4, существуют и другие ингибирующие рецепторы, в том числе Т-клеточный иммуноглобулин муцин 3 (TIM-3) и ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3) [46, 47]. В частности, TIM-3 участвует в прогрессировании ГЦК, а повышенная инфильтрация TIM-3-положительных клеток при ГЦК связана с худшим прогнозом. Сообщается, что экспрессия костимулирующих молекул, таких как глюкокортикоид-индуцированный рецептор фактора некроза опухоли (GITR) и индуцируемый костимулятор Т-клеток, способствует созданию иммуносупрессивного микроокружения при ГЦК, которое можно преодолеть путем лечения специфическим лигандом, например растворимым лигандом GITR (GITRL). Все эти рецепторы могут стать потенциальными мишенями для будущей иммунотерапии при распространенной стадии ГЦК.

CAR-T-клеточная терапия стала очень успешным новым методом лечения CD19-положительных гематологических злокачественных новообразований. Ее применение недавно рассматривалось при лечении солидных опухолей, включая ГЦК [48]. Но в настоящее время не проводятся клинические испытания по изучению CAR-T-клеточной терапии ГЦК, поскольку существует много опасений, что препарат вызывает синдром высвобождения цитокинов, поражающий до 90% пациентов и вызывающий сердечно-сосудистые, легочные и центральные нервные расстройства, а также системные осложнения [49, 50]. В тоже время наблюдается отсутствие специфических опухолевых антигенов, на которые можно было бы воздействовать при ГЦК, ограниченный транспорт, проникновение CAR-T-клеток в участки опухоли, а также иммуносупрессорное микроокружение опухоли. В недавнем исследовании Guo и соавт. [51] пришли к выводу, что генно-отредактированные CAR-T-клетки с дефицитом PD-1 обладают более сильной противоопухолевой активностью, чем CAR-T-клетки дикого типа. Следовательно, будущая разработка CAR-T-клеток с модифицированным редактированием генов может помочь улучшить эффективность CAR-T-клеток в качестве терапии ГЦК. Есть надежда, что после дальнейших исследований и клинических испытаний CAR-T-клетки станут еще одним эффективным вариантом лечения ГЦК.

Адъювантная терапия

Локорегионарная терапия, включающая РЧА, ТАХЭ и лучевую терапию, приводит к обширному местному некрозу опухоли и впоследствии вызывает противоопухолевые иммунные реакции, которые могут дополнительно усиливаться ИТК [15]. Более того, таргетная терапия способствует нормализации формирования сосудов и ингибирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), что повышает эффективность ТАХЭ/РЧА и уровень цитотоксических клеток в микроокружении опухоли (ТМЕ). Следовательно, синергетическая комбинация с тройной терапией может еще больше усилить противоопухолевый иммунный ответ.

В наиболее известных клинических исследованиях адъювантной терапии для профилактики рецидивов, проведенных на сегодняшний день, изучались витамин К, ретиноиды (исследование NIK-333) и сорафениб (исследование STORM) [52]. Однако через один год в контрольных группах данных исследований частота рецидивов была высокой (25, 34 и 42% соответственно).

Монотерапия сорафенибом изучалась и в качестве послеоперационной адъювантной терапии, но ее результаты оказались неудовлетворительными. В исследование STORM (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы сорафениба в качестве адъювантной терапии для пациентов с ГЦК) были включены 1114 пациентов, которым была проведена хирургическая резекция или локальная абляция по поводу локализованных форм ГЦК. Пациенты были распределены случайным образом в группы лечения сорафенибом или группы плацебо, которые не выявили статистических различий в ВБП (33,3 против 33,7 месяца; р = 0,26) [53]. И наоборот, лечение сорафенибом увеличивает риск нежелательных явлений, тем самым ухудшая качество жизни пациентов. Результаты STORM могут быть связаны с недостаточно эффективным отбором пациентов с высоким риском рецидива [54]. Однако несколько ретроспективных исследований доказали эффективность адъювантной терапии сорафенибом после гепатэктомии для предотвращения рецидивов и метастазирования у пациентов с ГЦК с факторами высокого риска рецидива.

Следует отметить, что достигнут прогресс в адъювантном лечении новыми таргетными препаратами. Одноцентровое открытое одногрупповое исследование II фазы апатиниба для послеоперационного адъювантного лечения ГЦК в сочетании с тромбозом воротной вены (ТВВ) выявило, что у пациентов с ГЦК после радикальной гепатэктомии 1-летняя ВБП составила 36,1%, 1-летняя ОВ — 93,3%, медиана ВБП — 7,6 месяца. Таким образом, полученные результаты с точки зрения ВБП были лучше предыдущих [55]. Более того, апатиниб хорошо переносится большинством пациентов, что существенно при ГЦК в сочетании с ТВВ.

Американское общество клинической онкологии (ASCO) в 2020 г. сообщило о промежуточных результатах многоцентрового проспективного когортного исследования 90 пациентов с ГЦК с высоким риском рецидива после операции, получавших ленватиниб в сочетании с ТАХЭ в качестве адъювантного лечения. Было определено, что медиана ВБП значительно лучше в группе ленватиниба в сочетании с ТАХЭ, чем в группе только ТАХЭ (12 против 8 месяцев, ОР = 0,5; р = 0,0359) [55, 56]. Эти данные показали эффективность новых таргетных препаратов, таких как апатиниб и ленватиниб, в снижении риска прогрессирования после радикальных операций при ГЦК с высокой вероятностью рецидивирования, а также доказали, что комбинированная терапия может быть оптимальным методом лечения у данной группы пациентов.

В табл. 2 приведены текущие исследования адъювантной монотерапии ИКТ и комбинированной иммунотерапии с бевацизумабом при ГЦК после радикальной терапии [57]. Существуют два исследования III фазы монотерапии ИКТ: CheckMate 9DX с ниволумабом и KEYNOTE-937 с пембролизумабом. Результаты изучения II фазы ниволумаба (исследование NIVOLVE; регистрационный номер UMIN000026648) были представлены в 2021 г. на ежегодном собрании ASCO. Вместе с тем частота рецидивов в течение одного года, которая была основной конечной точкой, составила 23,3%, что ниже, чем показатель в 42%, достигнутый в исследовании STORM. Однако анализ биомаркеров у пациентов, перенесших гепатэктомию, выявил, что количество копий в генах, связанных с WNT/β-катенином, увеличивается (APC, CTNNB1, TCF7L1 и TCF7L2). Мутации, активирующие β-катенин, низкая экспрессия PD-L1, низкое количество CD8+ инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и положительный результат FOXP3 при иммуногистохимическом окрашивании значительно коррелировали с высоким риском рецидива. Это предполагает, что внутрипеченочные метастазы ГЦК, возникающие после операции, имеют то же иммуносупрессивное опухолевое микроокружение и генные мутации, связанные с резистентностью к иммунотерапии (мутации WNT/β-катенин), что и развитая ГЦК [58, 59].

Таблица 2. Клинические испытания адъювантной иммунотерапии после резекции/абляции при гепатоцеллюлярной карциноме [56]

Table 2. Clinical trial of adjuvant immunotherapy after resection/ablation for hepatocellular carcinoma [56]

Идентификатор/

тип исследования

 Идентификатор Clinicaltrials.gov Предшествующее

лечение

 Вмешательства Первичная конечная точка
CheckMate9DX
(РКИ)		 NCT03383458 РП или абляция, факторы высокого риска рецидива Ниволумаб

против плацебо

 ВБП
KEYNOTE -937
(РКИ)		 NCT03867084 ЛР или абляция Пембролизумаб

против плацебо

 ВБП и ОВ
JUPITER 04
(РКИ)		 NCT03859128 РП R0, факторы высокого риска рецидива Торипалимаб

против плацебо

 ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT05489289 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 AK104 (анти-PD1/CTLA-4) по сравнению с плацебо ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT05240404 Рецидивирующий ГЦК и полученная термическая абляция Торипалимаб

против плацебо

 ВБП
EMERALD-2
(РКИ)		 NCT03847428 лечебная РП или абляция Дурвалумаб + бевацизумаб против дурвалумаба + плацебо

против плацебо

 ВБП
IMbrave050
(РКИ)		 NCT04102098 РП или абляцию,

факторы высокого

риска рецидива

 Атезолизумаб + бевацизумаб

в сравнении

с отсутствием вмешательства

 ВБП
A-TACE/S-HCC (РКИ) NCT02436902 РП Сорафениб + ТАХЭ против
отсутствия вмешательства		 ОВ
РКИ NCT04143191 РП с резектабельным распрастраненным ГЦК Сорафениб + ТАХЭ против сорафениба ВБП
РКИ NCT04682210 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Синтилимаб + бевацизумаб в сравнении с
отсутствием вмешательства		 ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT04639180 РП или абляция,

факторы высокого

риска рецидива

 Камрелизумаб + апатиниб против
отсутствия вмешательства		 ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT05367687 РП или абляция,

факторы высокого

риска рецидива

 Камрелизумаб + апатиниб против
камрелизумаба		 ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT05161143 РП и факторы высокого

риска рецидива

 Донафениб + ТАХЭ против донафениба ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT03839550 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Камрелизумаб + апатиниб

против HAIC

 ВБП
Нет
(РКИ)		 NCT05564338 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Ситраватиниб + тислелизумаб

или плацебо + тислелизумаб по сравнению с плацебо

 ВБП
LANCE
(не РКИ)		 NCT03838796 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Ленватиниб + ТАХЭ против ТАХЭ ВБП
Y-D202001-0289
(не РКИ)		 NCT05307926 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Синтилимаб + ленватиниб

или синтилимаб против ТАХЭ

 ВБП
Нет
(один рукав)		 NCT04962958 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Донафениб + HAIC ВБП
Нет
(один рукав)		 NCT05161143 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Донафениб + ТАХЭ ВБП
ICMJE A
(один рукав)		 NCT04981665 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Тислелизумаб + ТАХЭ ВБП
EMPHASIS
(один рукав)		 NCT05516628 РП R0 и факторы высокого риска рецидива. Атезолизумаб + бевацизумаб ВБП
CISLD-8
(один рукав)		 NCT04418401 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Донафениб + антитело анти-PD-1 ВБП
ALTER-H006
(один рукав)		 NCT05111366 РП R0,

факторы высокого

риска рецидива

 TQB2450(PD L-1) + анлотиниб ВБП
Нет
(один рукав)		 NCT05545124 РП R0,

факторы высокого

риска рецидива

 Донафениб + Тислелизумаб ВБП
Нет
(один рукав)		 NCT05311319 РП,

факторы высокого

риска рецидива

 Анлотиниб + HAIC+ TQB2450 ВБП

Примечание: РП — резекция печени; ОВ — общая выживаемость; ВБП — выживаемость без болезней; PD-1 — ингибиторы белка запрограммированной смерти 1; ТАХЭ — трансартериальная химиоэмболизация; РКИ — рандомизированные контролируемые исследования; HAIC — инфузионная химиотерапия печеночной артерии.

Note: РП — liver resection; ОВ — overall survival; ВБП — disease-free survival; PD—1 — inhibitors of programmed death protein 1; ТАХЭ — transarterial chemoembolization; РКИ — randomized controlled trials; HAIC — infusion chemotherapy of the hepatic artery.

Предыдущие исследования участия опухолеассоциированных иммунных факторов в рецидиве ГЦК после радикального лечения показали, что инфильтрация иммунными клетками, особенно CD8+ Т-клетками и естественными Т-клетками-киллерами, а также продукция интерферона-γ связаны с более низким уровнем частоты рецидивов [60]. Вместе с тем инфильтрация супрессорными клетками, такими как регуляторные Т-клетки (Tregs) и миелоидные супрессорные клетки, связана с более высокой частотой рецидивов и худшим прогнозом, а экспрессия PD-L1 участвует в послеоперационном рецидиве.

Как было представлено в NIVOLVE, монотерапия ИКТ не очень эффективна для предотвращения рецидивов ГЦК с иммуносупрессивным микроокружением, поскольку микросателлитные поражения исходных опухолей после радикальной гепатэктомии имеют то же иммунное микроокружение, что и первичная ГЦК. Следовательно, она результативна только примерно для 20% опухолей, которые отнесены к иммуноактивному классу в соответствии с системой классификации иммунного класса ГЦК, разработанной Sia и соавт. [61]. Кроме того, исследование NIVOLVE также продемонстрировало, что монотерапия ИКТ менее успешна примерно для 10% опухолей, отнесенных к классу иммуноистощенных опухолей и имеющих иммуносупрессивное микроокружение. В группе F исследования Ib фазы атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом в сравнении с монотерапией атезолизумабом показал свою эффективность [61]. Это связано с тем, что он активирует прайминг, индуцируя созревание дендритных клеток, увеличивает инфильтрацию опухоли иммунными клетками и улучшает иммунный ответ за счет изменения иммунного микроокружения с супрессивного на пермиссивное. В исследовании IMbrave 150 уже было показано, что ИКТ плюс терапия антителами против VEGF действенна при поздней стадии ГЦК [20]. Эти результаты подтверждают необходимость использования антител против VEGF для улучшения иммунного микроокружения от иммуносупрессивного до иммунопермиссивного даже для адъювантной терапии [63]. Данный подход также рассмотрен в исследовании IMbrave 050, рандомизированном открытом исследовании фазы III, в котором изучались пациенты с ГЦК после радикальной резекции или РЧА и сравнивалась комбинация атезолизумаб с бевацизумабом с активным мониторингом. Адъювантная терапия атезолизумаба с бевацизумабом связана со значительным улучшением безрецидивной выживаемости (медиана — не поддается оценке (NE); 95% ДИ 22,1 — NE) в сравнении с активным наблюдением (медиана — NE [21,4 — NE]); ОР = 0,72 (скорректированный 95% ДИ 0,53–0,98; p = 0,012) [64].

Кроме того, исследования фазы III EMERALD-1 и EMERALD-2 сравнивают дурвалумаб с бевацизумабом или без него с плацебо для пациентов с промежуточной стадией ГЦК, которым проводили ТАХЭ или РЧА. Итоги работы выявили, что комбинация приводит к статистически значимому улучшению ВБП относительно ТАХЭ в монорежиме. Данный факт указывает на положительные результаты исследования. При окончательном анализе ВБП достигнута основная цель: ВБП значительно улучшилась для комбинированной группы по сравнению с TАХЭ (медиана ВБП — 15 месяцев против 8,2 месяца; ОР = 0,77; 95% ДИ 0,61–0,98; p = 0,032). Частота объективного ответа составила 43,6% при использовании дурвалумаба / бевацизумаба плюс ТАХЭ по сравнению с 29,6% при использовании плацебо плюс ТАХЭ (коэффициент шансов 1,87; 95% ДИ [1,24, 2,84]), а медианная продолжительность ответа — 22,1 и 16,4 месяца соответственно. В других вторичных конечных точках медианное время до прогрессирования выросло на 12 месяцев при комбинированном применении: с 10 месяцев при применении плацебо плюс ТАХЭ до 22 месяцев при применении дурвалумаба / бевацизумаба плюс ТАХЭ (ОР = 0,63; 95% ДИ [0,48, 0,82]) [65].

Таким образом, сочетание локорегионарной терапии с ИКТ может стать важным достижением в лечении ГЦК, а также значительно улучшить прогноз для этих пациентов.

Заключение

Заболеваемость ГЦК в мире быстро растет, смертность остается на высоком уровне. Лучшим способом снижения является ранний скрининг и своевременная диагностика. Пациентам с данным диагнозом необходимо наблюдаться в специализированных центрах, где применяется междисциплинарный подход.

Следует отметить, что достижения в профилактике, выявлении и лечении привели к улучшению выживаемости пациентов при ГЦК, которая до недавнего времени считалось неизлечимой. Применение комбинированной терапии позволит персонализировать лечение, одновременно улучшая уход за пациентами.

Активные разработки направлены на то, чтобы лучше понять механизмы внутренней и приобретенной резистентности к имеющимся схемам, а в дальнейшем определять направления исследований следующего поколения. Уже проведен анализ, на ранней стадии оценивающий новые «тройные» схемы лечения первой линии, а также изучены новые молекулярные мишени второй линии с целью обратить вспять резистентность к ИКТ. Терапия на основе ИКТ может повысить эффективность локорегионарных и радикальных методов лечения ГЦК. Ожидаются результаты текущих исследований III фазы, включающих иммунные комбинации в более ранние линии терапии, и, если они будут положительными, будет меняться практика. В целом, включение комбинаций иммунотерапии в картину лечения ГЦК меняет естественное течение заболевания. Важно подчеркнуть, что иммунотерапия является многообещающим направлением в лечении ГЦК и в настоящее время разрабатывается множество новых комбинаций.

Использование иммунотерапии позволяет добиваться высоких показателей локального ответа на лечение. На сегодняшний день накоплен достаточный опыт для констатации факта, что иммунотерапия является безопасным и эффективным методом терапии ГЦК. Однако требуется проведение дальнейших исследований для более детальной оценки отдаленных результатов лечения, а также по выявлению оптимальных сочетаний препаратов и последовательности их использования в различных клинических ситуациях.

Финансирование

Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

  1. Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A. et al. Hepatocellular carcinoma // Nat. Rev. Dis. Prim. — 2021. — V. 7 (1). — Р. 6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3
  2. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2022. — 252 с.
  3. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2008. — V. 359. — Р. 378–390.
  4. Kudo M., Finn R.S., Qin S. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial // Lancet. — 2018. — V. 391. — Р. 1163–1173.
  5. Bruix J., Qin S., Merle P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. — 2017. — V. 389. — Р. 56–66.
  6. Zitvogel L., Ayyoub M., Routy B., Kroemer G. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer // N. Engl. J. Med. — 2016. — V. 366 (26). — Р. 2443–2454. doi: 10.1056/NEJMoa1200690
  7. Zitvogel L., Pitt J.M., Daillère R., Smyth M.J., Kroemer G. Microbiome and anticancer immunosurveillance // Cell. — 2016. — V. 165 (2). — Р. 276–287. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.001
  8. Zitvogel L., Pitt J.M, Daillère R. et al. Mouse models in oncoimmunology // Nat. Rev. Cancer. — 2016. — V. 16 (12). — Р. 759–773. doi:1038/nrc.2016.91
  9. Amin A., Hammes H. The evolving landscape of immunotherapy-based combinations for frontline treatment of advanced renal cell carcinoma // Front. Immunol. — 2018. —9. — Р. 3120. doi: 10.3389/fimmu.2018.03120
  10. Mazieres J., Drilon A., Lusque A. et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: Results from the IMMUNOTARGET registry // Ann. Oncol. — 2019. — V. 30 (8). — Р. 1321–1328. doi:1093/annonc/mdz167
  11. Llovet J.M., Castet F., Heikenwalder M. et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2021. — V. 19 (3). — Р.151–172. doi: 10.1038/s41571-021-00573-2
  12. Finn R.S., Qin S., Ikeda M. et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2020. — V. 382. — Р. 1894–1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
  13. Zhu A.X., Finn R.S., Edeline J. et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2018. — V. 19 (7). — Р. 940–952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6
  14. Yau T., Kang Y.-K., Kim T.-Y. et al. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: The CheckMate 040 randomized clinical trial // JAMA Oncol. — 2020. — V. 6 (11). — Р. 204564. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4564
  15. Llovet J.M., Baere T.D., Kulik L. et al. Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2021. — V. 18. — Р. 293–313.
  16. Makarova-Rusher O.V., Medina-Echeverz J., Duffy A.G. et al. The yin and yang of evasion and immune activation in HCC // J. Hepatol. — 2015. — V. 62. — Р. 1420–1429.
  17. Shi F., Shi M., Zeng Z. et al. PD-1 and PD-L1 upregulation promotes CD8(+) T-cell apoptosis and postoperative recurrence in hepatocellular carcinoma patients // Int. J. Cancer. — 2011. — V. 128. — Р. 887–889.
  18. Li H., Wu K., Tao K. et al. Tim-3/galectin-9 signaling pathway mediates T-cell dysfunction and predicts poor prognosis in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 2012. — V. 56. — Р. 1342–1351.
  19. Liu Y., Gao L.F., Liang X.H. et al. Role of Tim-3 in hepatitis B virus infection: an overview // World J. Gastroenterol. — 2016. — V. 22. — Р. 2294–2303.
  20. Korangy F., Ormandy L.A., Bleck J.S. et al. Greten TFSpontaneous tumor-specific humoral and cellular immune responses to NY-ESO-1 in hepatocellular carcinoma // Clin. Cancer Res. — 2004. — V. 10. — Р. 4332–4341.
  21. Flecken T., Schmidt N., Hild S. et al. Immunodominance and functional alterations of tumor-associated antigen-specific CD8+ T-cell responses in hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 2014. — V. 59 (4). — Р. 1415–1426.
  22. Tumeh P.C., Harview C.L., Yearley J.H. et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance // Nature. — 2014. — V. 515. — Р. 568–571. doi: 10.1038/nature13954
  23. Iñarrairaegui M., Melero I., Sangro B. Immunotherapy of hepatocellular carcinoma: facts and hopes // Clin. Cancer Res. — 2018. — V. 24 (7). — Р. 1518–1524. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0289
  24. El-Khoueiry A.B., Sangro B., Yau T. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial // Lancet. — 2017. — V. 389. — Р. 2492–2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2
  25. Yau T., Park J.W., Finn R.S. et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial // Lancet. Oncol. — 2022. — V. 23 (1). — Р. 77–90. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00604-5
  26. Zhu A.X., Finn R.S., Cattan S. KEYNOTE-224: Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib // J. Clin. Oncol. — 2018. — V. 36 (4S). — Р. 209.
  27. Finn R.S., Ryoo B.-Y., Merle P. et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind. Phase III Trial // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38. — Р. 193–202.
  28. Stein S., Pishvaian M.J., Lee M.S. et al. Safety and clinical activity of 1L atezolizumab + bevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC) // J. Clin. Oncol. — 2018. — V. 36. — Р. 4074. doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4074
  29. Pishvaian M.J., Lee M.S., Ryoo B.Y. et al. LBA26 Updated safety and clinical activity results from a phase Ib study of atezolizumab + bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC) // Ann. Oncol. — 2018. — V. 29. — Р. 718–719. doi: 1093/annonc/mdy424.028
  30. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Моисеенко Ф.В. и др.Многоцентровое проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата бевацизумаб (Авегра®, Биокад) у пациентов метастатическим колоректальным раком в рутинной клинической практике: Аполлон-11 и Союз-Аполлон // Современная онкология. — 2021. — Т. 23, № 4. — С.695–702.
  31. Finn R.S., Qin S., Ikeda M. IMbrave150: updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) // J. Clin. Oncol. — 2021. — V. 39 (3). — Р. 267. doi: 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.267
  32. Lee M., Ryoo B.Y., Hsu C.H. et al. LBA39-Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (Atezo) + bevacizumab (Bev) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) // Ann. Oncol. — 2019. — V. 30. — Р. 875. doi: 10.1093/annonc/mdz394.030
  33. Ren Z., Xu J., Bai Y. et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study // Lancet. Oncol. — 2021. — V. 22. — Р. 977–990.
  34. Kelley R.K., Oliver W., Hazra S. et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab versus sorafenib in treatment-naive advanced hepatocellular carcinoma: COSMIC-312 phase III study design // Future Oncol. — 2020. — V. 16. — Р. 1525–1536.
  35. Kelley R.K., Rimassa L., Cheng A.L. et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2022. — V. 23. — Р. 995–1008.
  36. Powles T., Drakaki A., Teoh J.Y.-C. et al. A phase 3, randomized, open-label, multicenter, global study of the efficacy and safety of durvalumab (D) + tremelimumab (T) + enfortumab vedotin (EV) or D + EV for neoadjuvant treatment in cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) (VOLGA) // J. Clin. Oncol. — 2022. — V. 40 (6). — Р. 579.
  37. Galsky M.D., Necchi A., Sridhar S.S. et al. A phase III, randomized, open-label, multicenter, global study of first-line durvalumab plus standard of care (SoC) chemotherapy and durvalumab plus tremelimumab, and SoC chemotherapy versus SoC chemotherapy alone in unresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer (NILE) // J. Clin. Oncol. — 2021. — V. 39 (6). — Р. 504.
  38. Kaseb A.O., Hasanov E., Cao H.S.T. et al. Perioperative nivolumab monotherapy versus nivolumab plus ipilimumab in resectable hepatocellular carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — 2022. — V. 7 (7). — Р. 208–218. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00427-1
  39. Duffy A.G., Ulahannan S.V., Makorova-Rusher O. et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. — 2017. — V. 66. — Р. 545–551. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.029
  40. Pinter M., Peck-Radosavljevic M. Review article: systemic treatment of hepatocellular carcinoma // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2018. — V. 48. — Р. 598–609. doi: 10.1111/apt.14913
  41. Xie Y., Xiang Y., Sheng J. et al. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma: Current advances and future expectations // J. Immunol. Res. — 2018. — Р. 8740976. doi: 10.1155/2018/8740976
  42. Abou-Alfa G.K., Lau G., Kudo M. et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma // NEJM Evid. — 2022. — V. 1 (8). doi: 10.1056/EVIDoa2100070
  43. Kelley R.K., Sangro B., Harris W. et al. Safety, efficacy, and pharmacodynamics of tremelimumab plus durvalumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: randomized expansion of a phase I/II study // J. Clin. Oncol. — 2021. — V. 39. — Р. 2991–3001.
  44. Rowshanravan B., Halliday N., Sansom D.M. CTLA-4: a moving target in immunotherapy // Blood. — 2018. — V. 131 (1). — Р. 58–67. doi: 10.1182/blood-2017-06-741033
  45. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma // N. Engl. J. Med. — 2015. — V. 373. — Р. 23–34.
  46. Yan W., Liu X., Ma H. et al. Tim-3 fosters HCC development by enhancing TGF-beta-mediated alternative activation of macrophages // Gut. — 2015. — V. 64. — Р. 1593–1604.
  47. Li Z., Li N., Li F. et al. Immune checkpoint proteins PD-1 and TIM-3 are both highly expressed in liver tissues and correlate with their gene polymorphisms in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma // Medicine (Baltimore). — 2016. — V. 95. — Р. 5749.
  48. Chen Y., Chang-Yong E., Gong Z.W. et al. Chimeric antigen receptor-engineered T-cell therapy for liver cancer // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2018. — V. 17. — Р. 301–309. doi: 10.1016/j.hbpd.2018.05.005.
  49. Met Ö., Jensen K.M., Chamberlain C.A. et al. Principles of adoptive T cell therapy in cancer // Semin. Immunopathol. — 2019. — V. 41. — Р. 49–58. doi:1007/s00281-018-0703-z
  50. Yakoub-Agha I., Moreau A.S., Ahmad I. et al. Prise en charge pratique du syndrome de relargage des cytokines (CRS) post-CAR-T cells chez l’adulte et l’enfant: recommandation de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC) [Management of cytokine release syndrome in adult and pediatric patients undergoing CAR-T cell therapy for hematological malignancies: recommendation of the French Society of Bone Marrow and cellular Therapy (SFGM-TC)] // Bull Cancer. — 2019. — V. 106. — Р. 102–109. doi: 10.1016/j.bulcan.2018.12.001
  51. Guo X., Jiang H., Shi B. et al. Disruption of PD-1 enhanced the anti-tumor activity of chimeric antigen receptor T cells against hepatocellular carcinoma // Front Pharmacol. — 2018. — V. 9. — Р. 1118. doi: 10.3389/fphar.2018.01118
  52. Okita K., Izumi N., Matsui O. et al. Peretinoin after curative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a randomized double-blind placebo-controlled study // J. Gastroenterol. — 2015. — V. 50. — Р. 191–202. doi: 10.1007/s00535-014-0956-9
  53. Bruix J., Takayama T., Mazzaferro V. et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Oncol. — 2015. — V. 16. — Р. 1344–1354. doi: 10.1016/S1470-2045 (15)00198-9
  54. Shang J., Xu S., Zhang J. et al. Efficacy of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma after resection: a meta-analysis // Oncotarget. — 2017. — V. 8. — Р. 109723–109731.
  55. Li J., Hou Y., Cai X.B., Liu B. Sorafenib after resection improves the outcome of BCLC stage C hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. — 2016. — V. 22. — Р. 4034–4040.
  56. Chen J.H., Lu L., Wen T.F. et al. Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): Interim results from a muticenter prospective cohort study // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38 (15). — Р. 4580–4580.
  57. Kudo M., Ueshima K., Nakahira S. et al. Adjuvant nivolumab for hepatocellular carcinoma (HCC) after surgical resection (SR) or radiofrequency ablation (RFA) (NIVOLVE): a phase 2 prospective multicenter single-arm trial and exploratory biomarker anlysis 2021 // ASCO Annual. Meeting. — 2021. Abstr#4070.
  58. Harding J.J., Nandakumar S., Armenia J. et al. Prospective genotyping of hepatocellular carcinoma: clinical implications of next-generation sequencing for matching patients to targeted and immune therapies // Clin. Cancer. Res. — 2019. — V. 25. — Р. 2116–2126. doi: 1158/1078-0432.CCR-18-2293
  59. Morita M., Nishida N., Sakai K. et al. Immunological microenvironment predicts the survival of the patients with hepatocellular carcinoma treated with anti-PD-1 antibody // Liver Cancer. — 2021. — V. 10. — Р. 380–393.
  60. Hack S.P., Spahn J., Chen M. et al. IMbrave 050: a Phase III trial of atezolizumab plus bevacizumab in high-risk hepatocellular carcinoma after curative resection or ablation // Future Oncol. — 2020. — V. 16. —– Р. 975–989. doi: 10.2217/fon-2020-0162
  61. Sia D., Jiao Y., Martinez-Quetglas I. et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features // Gastroenterology. — 2017. — V. 153. — Р. 812–826. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.007
  62. Lee M., Ryoo B.-Y., Hsu C.-H. et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (Atezo) + bevacizumab (Bev) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) // Ann. Oncol. — 2019. — V. 30. — Р. doi: 10.1093/annonc/mdz394.030
  63. Kudo M. Adjuvant immunotherapy after curative treatment for hepatocellular carcinoma // Liver Cancer. — 2021. — V. 10 (5). — Р. 399–403. doi: 10.1159/000518584
  64. Qin S., Chen M., Cheng A.L. et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial // Lancet. — 2023. — V. 402 (10415). — P. 1835–1847. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01796-8
  65. Lencioni R., Kudo, Erinjeri J. et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization // J. Clin. Oncol. — 2024. — V. 42 (3). — P. LBA432-LBA432. Doi. org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA432