© Ф.Ш. Ахметзянов, Н.В. Федотова, Г.Н. Хусаинова, 2024
УДК 616.33-006.6-08:615.277
Ф.Ш. Ахметзянов1,2, Н.В. Федотова1,2, Г.Н. Хусаинова2
1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань
2ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань
Федотова Наталья Владимировна ― аспирант кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ
420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-912-829-39-39, e-mail: realanata@mail.ru, ORCID ID: 0009-0000-7096-345X
Реферат. Рак желудка остается одним из самых распространенных злокачественных новообразований в России и мире. Высокий процент смертности связан, прежде всего, с отсутствием специфических симптомов на ранней стадии и поздним началом диагностических мероприятий. «Золотым» стандартом хирургического лечения рака желудка является гастрэктомия D2. Дополнительная терапия не имеет общепринятой и достоверно эффективной схемы лечения. Изучение и развитие химиотерапии привело к появлению новых препаратов, используемых в послеоперационном периоде для профилактики рецидивов и лечения микрометастазов. Однако, несмотря на, казалось бы, перспективные результаты исследований по их применению, ни одна из комбинаций схем статистически значимо не изменила показатели смертности и общей выживаемости. Активный поиск и открытие высокоспецифических маркеров, таких как HER-2 и PD-L1 рецепторов опухоли, дало новые возможности в лечении, в основе которых лежит нацеленное действие препарата на опухоль ― таргетная терапия. Возможности ее использования в рутинной практике ограничены как сложностями молекулярной диагностики, так и малым числом исследований по применению препаратов для полной оценки результатов. В клиническую практику введен дооперационный этап лекарственного лечения рака желудка, однако низкий уровень достоверности применяемых методик на этапе стадирования не позволяет полноценно судить о его эффективности. Необходимо дальнейшее изучение эффективности комбинированного лечения пациентов c раком желудка, сравнение проводимых схем лечения в зависимости от стадии, формы роста и дифференцировки опухоли. В статье приведен обзор отечественной и доступной зарубежной литературы.
Ключевые слова: рак желудка, лучевая терапия, химиотерапия, таргетная терапия.
Введение
Рак желудка (РЖ) является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований (ЗНО). По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется 1,1 миллиона случаев (720 000 мужчин и 370 000 женщин), в 2022 году наблюдалось 660 175 смертей от РЖ и, по данным 42 стран, он входит в пятерку наиболее распространенных причин смертности [1-4].
В России в 2022 году заболеваемость РЖ составила 5,5% от общей заболеваемости ЗНО среди обоих полов, среди мужского населения он стоит на четвертом месте (7,1%), среди женского ― на седьмом (5,3%). В структуре смертности он занимает пятое место (9,0%) ― 38 883 случаев. За последние 10 лет этот показатель практически не изменился, что связано с поздней диагностикой заболевания. Удельный вес больных РЖ, обнаруженных на I-II стадии и в запущенных стадиях, остается неизменным за последние 10 лет: более 60% случаев выявляется в III-IV стадиях. Этот факт считают связанным и с поздним клиническим проявлением опухолей желудка [5-11, 15-20].
После радикальных операций по поводу РЖ T1-2N0M0 выздоравливают более 80% пациентов, а с распространенными формами заболевания, в основном, умирают от рецидива и метастазов в течение первых двух лет. Наличие метастазов или прорастание опухолью субсерозной оболочки желудка в 2-3 раза ухудшает результаты[16, 20].
Несмотря на постоянное развитие и совершенствование комбинированных методов лечения, хирургический метод остается «золотым» стандартом при радикальном лечении РЖ [8, 11, 12-14]. На рисунке 1 приводится схема уровней лимфодиссекции при тотальной гастрэктомии.
Рис. 1. Схема уровней лимфодиссекции при гастрэктомии.
D0: Лимфаденэктомия меньше, чем D1:
D1: Nos. 1-7;
D1+: D1 + No. 8a, 9, 11p;
D2: D1 + No. 8a, 9, 10, 11p, 11d, 12a
Fig. 1.Diagram of lymph node dissectionlevelsduringgastrectomy.
D0:Lymphadenectomy is performedless frequently thanD1:
D1: Nos. 1-7;
D1+:D1+No.8a,9,11p;
D2: D1 + No. 8a, 9, 10, 11p, 11d, 12a
Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения РЖ нельзя считать удовлетворительными, послеоперационная летальность составляет, по данным разных авторов, до 18%. Основными хирургическими причинами летальности являются несостоятельность швов анастомозов, перитониты, кишечные свищи [16].
Актуальной остается проблема рецидивирования заболевания после хирургического лечения. К рецидивам РЖ ряд авторов относят все опухолевые узлы, выявляемые после выполнения радикальных вмешательств, как в зоне реконструированного желудочно-кишечного тракта, так и в области ложа удаленного органа [21-23]. Мы согласны с таким мнением и считаем, что это связано, в основном, с неадекватной лимфодиссекцией, а местные рецидивы в области культи желудка или в области резекционной линии пищевода ― с неадекватной резекцией желудка удаляемой части по объему, в основном при инфильтративных формах опухолей.
Ранняя диагностика первичной опухоли и метастазов ― важная составляющая ведения пациентов с РЖ. К основным диагностическим методам относят ФГДС, рентгенографию желудка, КТ, ПЭТ-КТ.
ПЭТ/КТ с 2-дезоксифтор-д-глюкозой (ФДГ) является наиболее полезным диагностическим методом при РЖ, позволяющим сканировать больший объем тканей, чем при использовании КТ и обнаруживать отдаленные метастазы в печени, легких, надпочечниках, яичниках и скелете для более точной диагностики заболевания до начала лечения пациентов. Эта методика может быть также полезна при наблюдении за пациентами, проходящими химиотерапию, поскольку позволяет идентифицировать ранний ответ на лечение [24, 25].
Неоадъювантная терапия рака желудка
Предоперационную лучевую терапию в рамках крупного рандомизированного исследования проводили А.Г.Давтян с соавторами в ФГБУ МРНЦ Минздрава России в период с 1972 по 2011 гг.: 118 пациентов с недифференцированным раком, G4, 508 пациентов с дифференцированным ― G1-2. Интенсивное предоперационное облучение проводили по 4 Гр за фракцию ежедневно в течение 5 дней в суммарной очаговой дозе 20 Гр, интервал от окончания лучевой терапии (ЛТ) до операции не превышал 5 дней. Исследование показало, что при предоперационной ЛТ в ускоренном режиме отдаленные результаты лечения пациентов с дифференцированной аденокарциномой значительно лучше во все сроки наблюдения, чем с недифференцированной [26, 27].
В исследованиях В.Ю. Скоропада с соавторами и В.А. Конина с соавторами приведен сравнительный анализ применения предоперационной ЛТ с пациентами группы оперативного вмешательства, в которых отмечались удовлетворительные результаты ее использования. В.Ю. Скоропад с соавторами считают, что наибольшую эффективность комбинированное лечение имело при локализации опухоли в дистальных отделах желудка, размерах опухоли менее 8 см, а также в тех случаях, когда рак был низкодифференцированного, перстневидно-клеточного и недифференцированного строения [20, 28].
В исследовании Е.Ф. Лушникова с соавторами, описан терапевтический патоморфоз местно-распространенного РЖ после неоадъювантной пролонгированной химиолучевой терапии с последующим оперативным вмешательством. Исследование проводилось на основе лечения 24 пациентов с опухолями >Т1, используя тормозное излучение энергией 6 МэВ линейного ускорителя PHILIPS SL-20. Дневная очаговая доза составила 2,5 Гр с дроблением на две фракции (1+1,5 Гр) и интервалом между ними 4-5 часов. Во время проведения лучевой терапии пациенты ежедневно получали химиотерапию по схеме: кселода в дозе 1850 мг/м2 внутрь за два приема с интервалом в 12 часов и элоксатин в дозе 100 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Оперативное вмешательство проводилось в объеме гастрэктомии D2 у 23 пациентов и проксимальной субтотальной резекции ― у одного. В результате проведенного лечения в четырех из 24 случаев раковая опухоль была уничтожена полностью (IV степень патоморфоза), I степень патоморфоза наблюдалась у двух, II степень ― у шести, III степень ― у 12 пациентов [29].
По мнению С.Г. Афанасьева с соавторами и X. Zhang с соавторами, есть теоретическая целесообразность НАХТ при операбельном РЖ, перед которой ставятся следующие задачи: повреждение первичной опухоли и регионарных метастазов, цитотоксическое действие на микрометастазы и увеличение частоты выполнения радикальных операций (R0) [26, 30].
Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) используется в разных режимах. По клиническим рекомендациям RUSSCO, используется режим FLOT (доцетаксел 50 мг/м2, оксалиплатин 85 мг/м2, кальция фолинат 200 мг/м2 в 1 день и 5-фторурацил 2600 мг/м2 непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов): 4 предоперационного курса, затем через 4-6 недель операция, а через 4-8 недель после операции (максимум через 12), проведение еще 4 курсов ПХТ по той же схеме вне зависимости от лечебного патоморфоза в опухоли. При невозможности проведения терапии в режиме FLOT возможными вариантами могут быть комбинации mFOLFOX6 (суммарно 8-12 курсов), XELOX (3 курса до и 3 курса после операции, суммарно 6 курсов) или цисплатин+фторурацил (3 курса до и 3 курса после операции, суммарно 6 курсов [31].
По данным некоторых авторов, применение НАХТ, по сравнению с одним хирургическим вмешательством, улучшает показатели резектабельности опухоли и пятилетнюю выживаемость (ПВ). По данным M. Ychou с соавторами, периоперационная химиотерапия улучшила частоту лечебных резекций (84% против 73%; P=0,04). По рандомизированному исследованию FNCLCC и FFCD, которое включает 224 пациента, предоперационная химиотерапия имеет малое количество ограничений и выполнима у большинства пациентов (80-90%). У этих авторов пациенты были разделены на 2 группы: группа с НАХТ (113 пациентов) и группа только с хирургическим лечением (111 пациентов). Из 113 пациентов, отнесенных к группе «химиотерапия+операция», 98 пациентов (86,7%) получили не менее двух циклов, из них прогрессирование заболевания, основанное на компьютерной томографии, наблюдалось у 11 пациентов (11%) [32].
По клиническим рекомендациям RUSSCO, при стадии опухоли >Т2NлюбоеМ0, используется режим периоперационной химиотерапии [33].
В исследовании MAGIC под наблюдением находилось 503 пациента, получавших периоперационную химиотерапию: 250 пациентов получали пред- и послеоперационную химиотерапию и 253 пациента ― только хирургическое вмешательство. Химиотерапия состояла из трех предоперационных и трех послеоперационных (через 6-12 недель после операции) циклов эпирубицина 50 мг/м2 с цисплатином ― 60 мг/м2 и непрерывного введения фторурацила (200/м2) в течение 21 дня. Только 104 из 250 пациентов (41,6%), случайным образом назначенных для периоперационной химиотерапии, завершили все шесть курсов химиотерапии. В группе отобранных для хирургического вмешательства, оперированы 244 из 253 пациентов (96,4%). Оперирующий хирург счел резекцию радикальной у 169 (69,3%) в группе периоперационной химиотерапии и у 166 из 250 пациентов (66,4%) ― в группе хирургического вмешательства. Сделано заключение, что менее половины пациентов смогли получить послеоперационную химиотерапию и необходимо ее включать как предоперационный компонент лечения, то есть как НАХТ [34].
Как указывают в рекомендациях JGCA, в применении химиотерапии есть ряд существенных недостатков: например, пациенты, у которых обнаружен рак на ранней стадии и не требующие периоперационной химиотерапии, и пациенты, у которых имеются неоперабельные метастазы в брюшине, не обнаруженные обычным визуализирующим исследованием, могут быть включены в качестве мишеней неоадъювантной химиотерапии. Сделано заключение, что существует риск неоперабельности из-за прогрессирования во время химиотерапии и увеличение числа послеоперационных осложнений [35].
В.А. Августиновичем с соавторами в 2022 году были опубликованы результаты исследования, проведенного на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ, в котором участвовало 25 пациентов. Отличием являлось отсутствие адъювантного этапа химиотерапии. До начала лечения всем больным проводилось комплексное обследование, включающее КТ органов грудной клетки, видеогастродуоденоскопию с биопсией, эндоскопическую ультрасонографию, УЗИ органов малого таза (у женщин), УЗИ и компьютерную томографию органов брюшной полости с контрастным усилением. Завершающим этапом диагностики во всех случаях являлась лапароскопия для исключения перитонеальной диссеминации РЖ. Проводилась НАХТ 8 курсов по модифицированной схеме FLOT: вместо кальция фолинат использовался лейковорин в дозе 200 мг/м2 в 1-й день внутривенно капельно и 5-фторурацил в дозе 2600 мг/м2 в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 часов с последующим оперативным вмешательством через 4-8 недель. С учетом данных патоморфологического исследования операционного материала, снижение клинической стадии по индексу T и N отмечено у 13 больных (52,0%), не изменилась у 11 (44,0%). Разнонаправленные изменения отмечены у одного пациента (4,0%): частичная регрессия первичной опухоли более чем на 75% ― от сТ4 до урТ1, увеличение клинической стадии по критерию N ― от cN1 до урN2. Авторами сделано заключение об относительной эффективности проведения одной лишь НАХТ. Однако они считают, что малая выборка пациентов не позволяет утверждать о ее абсолютной целесообразности и безопасности в режиме 8 курсов [36].
Адъювантная терапия рака желудка
По некоторым клиническим рекомендациям, послеоперационная лучевая терапия рекомендована в сочетании с химиотерапией для лечения изолированных местных рецидивов или регионарном метастазировании болезни: на первом этапе проводят один 28-дневный цикл ХТ, а с 29-го дня начинают ЛТ в режиме стандартного фракционирования в разовой дозе 1,8-2 Гр 5 дней в неделю до СОД 50-50,4 Гр в комбинации с ХТ, далее проводят еще 2 цикла ХТ по той же схеме. Авторы считают, что химиотерапевтическое лечение в настоящее время является предпочтительным методом [37-39].
Bang Y.J. с соавторами привели данные крупного рандомизированного исследования «CLASSIC» по лечению операбельного РЖ II-IIIВ стадии (II ― T2N1, T1N2, T3N0; IIIA ― T3N1, T2N2, T4N0; IIIB ― T3N2), перенесших ГЭ с D2R0 лимфодиссекцией, проведенного в Китае, Южной Корее и Тайване. Рандомизировано 1035 человек: 520 пациентам провели операцию и химиотерапию, 515 ― только операцию. В группе «Операция+АХТ» они получали в течение 6 месяцев восемь 3-х недельных циклов XELOX: капецитабин перорально 1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней и внутривенно оксалиплатин в дозе 130 мг/м² в первый день каждого цикла. У авторов адъювантная терапия снизила риск смерти в течение 5 лет на 34%. При анализе 5-летней безрецидивной выживаемости (БВ), исследователи выявили снижение риска прогрессирования болезни на 42% в группе, получавшей химиотерапию по схеме XELOX. Болезнь прогрессировала в течение 5 лет у 139 из 520 пациентов при проведении адъювантного лечения (26,7%) и у 203 из 515 пациентов ― в группе оперативного лечения (39,4%). Таким образом, 5-летняя БВ составила 68% и 53% соответственно. Авторы делают вывод об эффективности адъювантной терапии XELOX у больных РЖ II-IIIB стадий. Общая трехлетняя выживаемость составила 83% в группе химиотерапии (95%, ДИ, 79–87) и 78% ― в группе только хирургического вмешательства (ДИ, 74-83). Трехлетняя безрецидивная выживаемость для II стадии заболевания составила 85% для пациентов, получавших химиотерапию (95%, ДИ 79-90) и 71% ― для перенесших только хирургическое вмешательство (ДИ, 64-78). Для стадии IIIa соответствующие показатели были 66 (ДИ 57-75) и 51% (ДИ 42-60), для стадии IIIb ― 61 (ДИ 48-73) и 33% (95%, ДИ 15-51%) [40].
Российское общество клинической онкологии RUSSCO, основываясь на исследовании «CLASSIC» при опухолях pT>2pN0 и pTлюбое pN+, в практических рекомендациях предлагают проводить АХТ 6-8 курсов по схеме XELOX через 3-6 недель после операции на протяжении 6 месяцев. Двухкомпонентные режимы ХТ, рекомендуемые для лечения аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода, является комбинацией производных платины с фторпиримидином (XELOX, mFOLFOX6). Трехкомпонентные режимы (DCF, mDCF, FLOT, FOLFIRINOX) могут быть назначены больным с удовлетворительным общим состоянием (по шкале ECOG 0-1 балл), но обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии. Целью назначения может быть достижение быстрого и максимального эффекта, перевод заболевания из неоперабельного в операбельное состояние, особенно в случаях обширного местного распространения процесса [33].
Адъювантная химиотерапия, по мнению многих отечественных и зарубежных авторов, показывает спорные результаты применения в практике. Согласно одним авторам, безрецидивная выживаемость пациентов с проводимым комплексным лечением (операция+химиотерапия) выше на 10-15%, чем у пациентов, получавших только хирургическое лечение, согласно другим ― химиотерапия не приводит к значимому увеличению продолжительности жизни пациентов.
Так, по мнению Н.П. Беляка с соавторами, современные российские рекомендации по проведению адъювантной химиотерапии больным РЖ подкреплены результатами клинических исследований, проведенных среди пациентов азиатской популяции. Ими проведен ретроспективный анализ лечения РЖ II-III стадий у 45 пациентов, получавших лечение в СПб ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» с 2009 по 2010 гг. Обязательным критерием включения пациентов в исследование было проведенное хирургическое лечение в рамках первого этапа лечения в объеме резекции желудка или гастрэктомии. После хирургического лечения всем пациентам в сроки от 4 до 10 недель проведена АХТ в режиме PF: цисплатин 80 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день на фоне гидратации и 5-ФУ 1000 мг/м2 внутривенно капельно в виде 24-часовых инфузий с 1-го по 4-й день каждого цикла, интервал между циклами был 21-28 дней. Все пациенты получили от 1 до 6 циклов АХТ (в среднем три). Медианы ОВ пациентов с различными гистологическими типами аденокарциномы желудка были следующие: высокодифференцированной ― 11 месяцев (95% ДИ 8,0-39), умеренно дифференцированной ― 32 (95% ДИ 10,0-56), низкодифференцированной ― 44 (95% ДИ 20-88), недифференцированной ― 19 месяцев (95% ДИ 7,0-19). Авторы указывают, что наименьший выигрыш по показателю ОВ при применении АХТ получили пациенты, у которых была высокодифференцированная аденокарцинома (ОР=3,0238, 95% ДИ 0,70-13,02), хотя данная разность недостоверна (log-rank test: p=0,1374). Авторы приходят к выводу, что с учетом расхождения в показателях общей выживаемости (ОВ) среди разных этнических групп, можно думать о принципиально отличительных особенностях биологии их опухолей.
Ряд европейских авторов полагает, что химиотерапия в послеоперационном периоде не способствует повышению общей выживаемости пациентов. Так, Kulig J. с соавторами провели рандомизированное исследование, включающее 309 пациентов, 141 из них получали химиотерапию, 154 ― поддерживающую терапию. Проводили 3 курса химиотерапии каждые 28 дней по схеме EDP. Цикл состоял из доксорубицина (20 мг/м2 в 1-й и 7-й дни), цисплатина (40 м2 по 2-й и 8-й дни) и этопозида (120 мг в 4-й, 5-й и 6-й дни). Было зарегистрировано четыре (2,8%) смертельных случая, связанных с лечением, в том числе три ― от септических осложнений, миелосупрессии и один ― от сердечно-сосудистой недостаточности. Медиана выживаемости составила 41,3 месяца (95%, ДИ 24,5-58,2) в группе химиотерапии и 35,9 месяца (95% ДИ 25,5-46,3) ― в сравниваемой (р=0,398). По мнению Kulig J. с соавторами, Costanzo F.D. с соавторами, статистически значимое преимущество другой схемы ― схемы PELF в качестве адъювантной химиотерапии с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости после радикального хирургического вмешательства у пациентов РЖ, не демонстрирует значимое преимущество по сравнению с пациентами, не получавшими химиотерапию. Исследование включало 258 пациентов, случайным образом распределенных на группу АХТ ― 128, группу наблюдения ― 130 человек. Больные были IB, II, IIIA и IIIB или IV (T4N2M0) стадий, им было проведено хирургическое вмешательство в объеме тотальной или субтотальной резекции желудка с отрицательными краями резекции и не менее D1-лимфодиссекции. Пациенты получали в условиях стационара внутривенно четыре цикла лечения по схеме PELF каждые 21 день (цисплатин 40 мг/м2, в 1-й и 5-й дни, эпирубицин 30 мг/м2 в 1 и 5 дни, L-лейковорин 100 мг/м2 в 1-4 дни и 5-ФУ 300 мг/м2 в 1-4 дни). После медианы наблюдения в течение 73 месяцев умерли 139 из 258 человек (54%), ОВ была 47,6% в группе химиотерапии и 48,7% ― в группе оперативного вмешательства [41-46].
В исследовании А.А. Бобрышева с соавторами, проведенном на базе ПМГМУ им. И.М. Сеченова, 260 пациентов прооперированы по поводу локального РЖ с поражением регионарных лимфоузлов и разделены на две группы. Первую группу составили 133 пациента, получавшие только оперативное лечение, вторую группу ― 127 пациентов с последующей химиотерапией по схеме XELOX (109 пациентов получили шесть курсов, 18 ― четыре): оксалиплатин 130 мг/м2 внутривенно капельно в первый день, капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни 21-дневного цикла. Различия безрецидивной и общей выживаемости в группе пациентов с добавлением адъювантной химиотерапии были статистически значимыми (p=0,014 и p=0,043 соответственно). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 55,4±4,4% у не получавших химиотерапию, 65,6±4,3% ― у получавших. Пятилетняя общая выживаемость составила 67,8±4,1 и 75,9±3,9% соответственно [47].
Известный химиотерапевт, профессор С.А. Тюляндин, считает, что, хотя многие из предложенных комбинаций АХТ первоначально демонстрировали впечатляющие результаты, но ни одна из изученных в рандомизированных исследованиях комбинаций не продемонстрировала убедительных преимуществ перед другими [48].
Таргетная и иммунотерапия
Роль таргетной терапии при лечении РЖ требует дальнейшего изучения, так как ни один таргетный препарат на сегодняшний день не вошел в повседневную практику.
По клиническим рекомендациям NCCN, тестирование HER2 и PD-L1 необходимо проводить во время установления диагноза, если подозревается или задокументировано отдаленное метастатическое поражение. Кроме того, всем впервые диагностированным пациентам предлагается универсальное тестирование на MSI методом ПЦР [39].
В японских клинических рекомендациях тестирование на HER2 настоятельно предлагают проводить всем пациентам, планирующим получать химиотерапию по поводу неоперабельного/метастатического РЖ [35].
На данный момент в лечении РЖ активно используется трастузумаб ― моноклональное антитело против второго рецептора эпидермального фактора роста (human epidermal growth factor receptor 2 ― HER2), рамуцирумаб, мишенью которого является внеклеточный домен (vascular endothelial growth factor receptor 2 ― VEGFR2), пемпролизумаб ― человеческое моноклональное антитело IgG4 к PD-1 рецептору [49].
Хотя количество HER-2 положительных пациентов составляет около 15-20%, дальнейшее изучение нацеленных на определенные мишени препаратов становится все более необходимым. Положительный эффект от трастузумаба был отмечен в нескольких ретроспективных рандомизированных исследованиях. Например, К. Ситара с соавторами был опубликован отчет проводимого ими исследования, включаюшего 364 пациента, у них первым этапом был проведен анализ на HER-2. У 58 из 364 пациентов (15,9%) были HER-2 положительными. Среди 43 из 58 HER2-положительных пациентов трое получали трастузумаб: 23 пациента начали его в качестве терапии первой линии (9 из этих пациентов были включены в исследование ToGA), а 20 ― в качестве терапии второй или дальнейшей линии. Медиана наблюдения на момент анализа составила 38,9 месяцев. Медианная выживаемость у HER2-положительных пациентов была значительно больше (24,1 мес.; 95% ДИ 14,9-31,1 мес.), чем у HER2-отрицательных (13,9 мес.; 95% ДИ 12,7-16,1 мес.). Медиана выживаемости у HER2-положительных пациентов, получавших трастузумаб, была значительно выше (95% ДИ, 15,6-35,1 месяцев), чем у HER2-отрицательных (13,9 месяцев), что подтверждено одномерным (ОР 0,57; 95% ДИ 0,36-0,90; P=0,015) и многомерным анализами (скорректированный ОР=0,58, 95%, ДИ 0,36-0,95; P=0,03) [50].
В рандомизированном исследовании DESTINY-Gastric01, 2 фаза, 187 больных с HER2-положительным метастатическим РЖ или пищеводно-желудочного перехода с прогрессированием болезни после двух видов терапии были распределены на две линии по предшествующей терапии в соотношении 2:1 в группу трастузумаба дерукстекана в дозе 6,4 мг/кг каждые 3 недели (n=125) и в группу химиотерапии по выбору врача (n=62). Объективный ответ был отмечен у 51% пациентов в группе, принимавшей трастузумаб друкстекан, по сравнению с 14% пациентов в группе химиотерапии (P<0,001). Общая выживаемость была выше при использовании трастузумаба дерукстекана, чем при химиотерапии (медиана 12,5 против 8,4 месяца) [51].
В настоящее время появляются все больше данных о необходимости влияния на пути PD-1/PD-L, которая, по данным Ю.И. Ключагиной с соавторами, способствует усилению противоопухолевого иммунного ответа. Опосредованная антителами блокада PD-1 или PD-L1 приводит к ингибированию этой контрольной точки, что способствует активации Т-клеток и усилению противоопухолевого действия [52].
Заключение
Таким образом, хирургическое лечение в объеме гастрэктомии D2 является общепринятым в большинстве развитых стран, однако общепринятого режима ПХТ на сегодняшний день нет. Используются различные комбинации на основе фторпиримидинов и цисплатина. Применение химиотерапии в различных режимах вошло в стандарты комплексного лечения РЖ на основе проведенных ранее рандомизированных исследований. Необходимо также указать, что практически отсутствуют исследования по эффективности схем химиотерапии в зависимости от дифференцировки и формы роста опухоли.
Ряд исследований показывают, что данные об общей выживаемости сильно разнятся в зависимости не только от региона, но и схемы проводимой химиотерапии. Опыт применения химиотерапии в странах Запада и Востока показывает большие различия сравнительных данных, что говорит об отсутствии единого мнения по поводу лекарственной терапии РЖ и требует, по нашему мнению, проведения дополнительных исследований.
НАХТ показывает перспективные результаты в использовании, однако анализ приведенной литературы констатирует, что в большинстве случаев клиническая стадия опухоли ставилась на основе стандартных методов обследования, таких как ФГДС по оценке первичной опухоли и КТ ОБП с целью определения распространенности опухолевого процесса. При более тщательной диагностике на этапе установления диагноза с использованием ПЭТ-КТ возможно изменение тактики лечения. В существующей практике они используются чаще в послеоперационном периоде, поэтому сравнительные характеристики эффективности такого подхода затруднительны.
Таргетная и иммунотерапия имеют существенные преимущества по сравнению со стандартными методами лечения, указанные нами выше, предполагая собой более индивидуализированный подход к каждому пациенту, однако ввиду сложности повсеместной молекулярной диагностики и применения препаратов их рутинное использование в настоящее время затруднительно и, несмотря на то, что они являются перспективными, они остаются недоступными для большинства пациентов.
Источник финансирования
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Литература
- Cancer Observatory: Cancer Today // International Agency for Research on Cancer. URL: https://www.iarc.who.int/ (дата обращения: 10.10.2023)
- Morgan E., Arnold M., Camargo M.C., Gini A. The current and future incidence and mortality of gastric cancer in 185 countries // EClinicalMedicine. ― 2022. ― Vol. 47, №27. ― Р. 1-10.
- Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal А. Cancer Statistics, 2021 // CA: A Cancer Journal for Clinicians. ― 2021. ― Vol. 71, №1. ― Р. 7-33. https://doi.org/10.3322/caac.21654
- Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2022: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. ― 2021. ― Vol. 71, №3. ― Р. 209-249.
- Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 с.
- Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 252 с.
- Афанасенкова Т.Е., Самородская И.В., Йноткинова О.Ш., Никонов Е.Л. Динамика региональной смертности от злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта в России за 2019-2021 гг. // Доказательная гастроэнтерология. ― 2023. ― Т. 12, №2. ― С. 15-24.
- Ахметзянов Ф.Ш., Гайнаншин Р.Р., Ахметзянова Ф.Ф. и др. Результаты хирургического лечения больных раком желудка, осложненного анемией // Вестник современной клинической медицины. ― ― Т. 13, №3. ― С. 7-14.
- Бакулин И.Г., Пирогов С.С., Бакулина Н.В. и др. Профилактика и ранняя диагностика рака желудка // Доказательная гастроэнтерология. ― 2018. ― Т. 7, №2. ― С. 44-58.
- Седаков И.Е., Никулин М.П., Дмуховская Е.А. и др. Статистика рака желудка: мировые тренды // Новообразование. ― 2020. ― Т. 12, №3. ― С. 118-121.
- Клименков А.А., Неред С.Н., Губина Г.И. Современные возможности хирургического лечения рецидива рака желудка // Российское общество клинической онкологии (RUSSCO): электронный журнал. ― URL: https://rosoncoweb.ru/library/congress/ru/08/01.php (дата обращения: 13.02.2024)
- Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д., Абдихакимов А.Н., и др. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения // Практическая онкология. ― 2001. ― Т. 7, №3. ― С. 18-24.
- Гамаюнов С.В., Слугарев В.В., Денисенко А.Н. и др. Роль хирургического компонента в комплексном лечении рака желудка // Медицинский альманах. ― 2011. ― Т. 18, №5. ― С. 54-60.
- Тойгонбеков А.К., Харитонов М.Ю., Борбашев Т.Т., Уметов М.З. Отдаленные результаты хирургического лечения местнораспространенного рака дистального отдела желудка // Наука, новые технологии и инновации Кыргызстана. ― 2017. ― №10. ― С. 89-92.
- Тузлукова Е.А., Луфт А.В. Рак желудка. Методические рекомендации. ― Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, кафедра онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, 2014.
- Скоропад В.Ю. Рациональная тактика лечения местно-распространенного рака желудка: место лучевой терапии // Практическая онкология. ― 2009. ― Т. 10, №1. ― С. 28-35.
- Li Y., Feng A., Zheng S. et al. Recent Estimates and Predictions of 5-Year Survival in Patients with Gastric Cancer: A Model-Based Period Analysis // Cancer Control. ― 2022. ― №29. ― P. 1-9.
- Qiu H., Cao S., Xu R. Cancer incidence, mortality, and burden in China: a time-trend analysis and comparison with the United States and United Kingdom based on the global epidemiological data released in 2020 // Cancer Commun (Lond). ― 2021. ― Vol. 41, №10. ― Р. 1037-1048.
- Туркин И.Н., Давыдов М.И. Что определяет объем лимфодиссекции при раннем раке желудка? // Сибирский онкологический журнал. ― 2013. ― №2. ― С. 12-17.
- Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский С., Титова Л.Н. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационной лучевой терапией: опыт МРНЦ РАМН // Поволжский онкологический вестник. ― 2010. ― №2. ― С. 4-9.
- Тер-Ованесов М.Д., Давыдов М.И., Стилиди И.С. и др. Хирургическое лечение рецидивов кардиоэзофагеального рака. ― М.: ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
- Давыдов М.И., Туркин И.К., Стилиди И.С. и др. Кардиоэзофагеальный рак: классификация, хирургическая тактика, основные факторы прогноза // Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. ― 2003. ― №1. ― С. 82-88.
- Дыхно Ю.А., Селин С.М., Батухтина Ю.В. Результаты хирургического лечения больных кардиоэзофагеальным раком // Сибирский онкологический журнал. ― 2003. ― №2. ― С. 30-32.
- Соколов В.Н., Ситникова Е.С., Костов М.С. и др. Диффузионно-взвешенные изображения и ПЭТ/КТ в диагностике рака желудка // DIZWW. ― 2021. ― Т. 2, №6. ― С. 40-48.
- Hallinan J.T., Venkatesh S.K. Gastric carcinoma: imaging diagnosis, staging and assessment of treatment response // Cancer Imaging. ― 2013. ― Vol. 3, №2. ― Р. 212-227. doi: 10.1102/1470-7330.2013.0023. PMID: 23722535; PMCID: PMC3667568
- Давтян А.Г., Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Титова Л.Н. Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения дифференцированной аденокарциномы и недифференцированного рака желудка // Сибирский онкологический журнал. ― 2013. ― Т. 55, №1. ― С. 16-21.
- Давтян А.Г., Скоpопад В.Ю., Бердов Б.А., Титова Л.Н. Влияние предоперационной лучевой терапии на результаты лечения и риск развития вторых опухолей у больных недифференцированным раком желудка // Радиация и риск (Бюллетень НРЭР). ― 2012. ― №3. ― С. 75-81.
- Конин В.А., Вальков М.Ю., Литинский С.С. и др. Современная лучевая терапия желудка // Лучевая диагностика и терапия. ― 2018. ― №3. ― С. 5-13.
- Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Бердов Б.А. и др. Патоморфоз рака желудка при неоадъювантной пролонгированной химиолучевой терапии с последующей гастрэктомией d2 // Сибирский онкологический журнал. ― 2013. ― Т. 61, №1. ― С. 5-10.
- Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Евдокимов Л.В., Неборак Ю.Т. Комбинированное лечение больных раком желудка (пролонгированная неоадъювантная химиолучевая терапия + гастрэктомия D2): непосредственные результаты 2 фазы клинического исследования // Онкохирургия. ― 2012. ― Т. 4, №3. ― С. 10-16.
- Бесова Н.С., Болотина Л.В., Калинин А.Е. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли. ― 2019. ― Т. 9, №3S ― С. 308-323.
- Ychou M., Boige V., Pignon J.P. et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial FNCLCC и FFCD // J. Clin. Oncol. ― 2011. ― Vol. 29, №13. ― P. 1715-1721.
- Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. ― 2022. ― Т. 12, №3s ― 391 с.
- Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. MAGIC Trial Participants. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N. Engl. J. Med. ― 2006. ― Vol. 1, №355. ― Р. 11-20.
- Japanese Gastric Cancer Association: Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines 2021 (6th edition) // Gastric Cancer. ― 26. ― Р. 1-25.
- Августинович А.В., Афанасьев С.Г., Добродеев А.Ю. и др. Непосредственная эффективность и токсичность тотальной неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака желудка // Сибирский онкологический журнал. ― 2022. ― №1. ― С. 11-19.
- Lordick F., Carneiro F., Cascinu S. et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. ― 2022. ― Vol. 3, №10. ― Р. 1005-1020.
- Wang F-H., Zhang X-T., Y-F. Li, et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer, 2021 // Cancer Communications. ― 2021. ― Vol. 41, №8. ― Р. 747-795.
- Ajani J.A., D’Amico T.A., Bentrem D.J. et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // J. Natl. Compr. Canc. Netw. ― 2022. ― Vol. 20, №2. ― Р. 167-192. doi: 10.6004/jnccn.2022.0008
- Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. et al. CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial // Lancet. ― 2012. ― 28. ― 379 (9813). ― Р. 315-321.
- Sasako M., Sakuramoto S., Katai H. et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer // J. Clin. Oncol. ― 2011. ― Vol. ― P. 4390-4391.
- Арыбжанов Д.Т., Рахматуллина И.Р. Адъювантное лечение рака желудка // Креативная хирургия и онкология. ― 2013. ― №4. ― С. 85-87.
- De Vita F., Giuliani F., Orditura M. et al. Adjuvant chemotherapy with epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients: a randomized phase III trial by the GruppoOncologico Italia Meridionale (GOIM 9602 Study) // Ann Oncol. ― 2007. ― №18. ― P. 1354-1358.
- Беляк Н.П., Орлова Р.В., Кутукова С.И. и др. Оценка эффективности адъювантной химиотерапии местно-распространенного рака желудка в условиях реальной клинической практики // Фарматека. ― 2020. ― №7. ― С. 41-45.
- Kulig J., Kolodziejczyk P., Sierzega M. et al. Adjuvant chemotherapy with etoposide, adriamycin and cisplatin compared with surgery alone in the treatment of gastric cancer: a phase III randomized, multicenter, clinical trial // Oncology. ― 2010. ― Vol. 78, №1. ― Р. 54-61.
- Francesco D.C., Gasperoni S., Manzione L. et al. On behalf of Italian Oncology Group for Cancer Research, Adjuvant Chemotherapy in Completely Resected Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Conducted by GOIRC // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. ― 2008. ― Vol. 100, №6. ― P. 388-398.
- Бобрышев А.А., Давыдов М.М., Нариманов М.Н. и др. Результаты адъювантной химиотерапии локального рака желудка // Эффективная фармакотерапия. ― 2020. ― Т. 16, №33. ― С. 6-10.
- Тюляндин C.A. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология. ― 2001. ― Т. 3, №7. ― С. 44-55.
- Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П. и др. Перспективные гены-мишени таргетной терапии и прогностические биомаркеры рака желудка // Вестник РАМН. ― 2018. ― №4. ― C. 162-172.
- Ситара К., Ятабе Ю., Мацуо К. и др. Прогноз пациентов с распространенным раком желудка по статусу HER2 и лечению трастузумабом // Рак желудка. ― 2013. ― №16. ― С. 261-267.
- Shitara К., Bang Y.J., Iwasa S. et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive // Gastric Cancer. ― ― Vol. 382, №25. ― Р. 2419-2430.
- Ключагина Ю.И., Соколова З.А., Барышникова М.А. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и pdl2 в иммунотерапии опухолей // Онкопедиатрия. ― 2017. ― Т. 4, №1. ― С. 49-55.