© Д.Р. Сангинов, С.М. Ахмедов, А.А. Худжамкулов, 2024
УДК 616.367-006.8-036
Д.Р. Сангинов1,2, С.М. Ахмедов3, А.А. Худжамкулов2
1ГОУ «Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино», г. Душанбе, Республика Таджикистан
2ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗ и СЗН Республики Таджикистан, г. Душанбе, Республика Таджикистан
3ГУ «Институт гастроэнтерологии» МЗ и СЗН Республики Таджикистан, г. Душанбе, Республика Таджикистан
Сангинов Джумабой Рахматович ― доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевого лечения ГОУ «Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино»
734003, Республика Таджикистан, г. Душанбе, ул. Сино, д. 29-31, e-mail: sanginov1952@gmail.com, Researcher ID: AAH-2351-2021, ORCID ID: 0000-0002-4311-3094, SPIN-код: 3535-1025, Author ID: 1099938
Реферат. В представленном обзоре литературы рассматривается ситуация, связанная с распространенностью, ростом заболеваемости, и смертности от холангиоцеллюлярного рака в мире. Анализ доступных источников был проведен по материалам электронных баз PubMed, MEDLINE, Science Direct, Scopus, Web of Science, The Cochrane Library, EMBASE, Global Health, CyberLeninka, РИНЦ. Найдено свыше 30 000 источников, из них были отобраны и включены в статью ― 50 работ за последние 10 лет. Критериями включения в обзор были работы, которые посвящены вопросам ранней диагностики, распространенности, особенностям течения, тактики лечения и выживаемости пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой.
Выявлена нарастающая тенденция риска заболеваемости холангиоцеллюлярной карциномой с возраста 50-60 лет. Анализ ситуации в Республике Таджикистан показал тенденцию роста заболеваемости злокачественными опухолями печени и желчных протоков, составляя в 2022 году 1,45 на 100 тыс. населения, несколько больше у мужчин, чем у женщин. По результатам ретроспективного анализа нашего материала за 2009-2017 гг. основная масса больных приходился на возрастную категорию 44-60 лет.
Опухоль Клацкина (ОК) часто на стадии доклинических проявлений становится нерезектабильной, что связано с развитием внутри- и внепеченочных метастазов, инвазией магистральных сосудов и прилежащих нервов. Частота R0-резекций в ведущих специализированных центрах остается низкой, составляя 60%, при этом показатели 5-летней общей выживаемости составляют 75%, безрецидивная выживаемость ― 25,8%, с относительно высокой частотой рецидивов ― до 55%. Недостатки существующих моделей прогнозирования выживаемости пациентов связаны с отсутствием унификации факторов риска. Ранняя диагностика опухоли повышает шансы радикального лечения. Однако высокая частота запущенности требует дооперационную или паллиативную декомпрессию желчных протоков у значительного большинства больных.
Хирургическая резекция позволяет добиться наилучших результатов долгосрочной выживаемости при высоком риске послеоперационных осложнений. Основной целью хирургического вмешательства является достижение R0-резекции, при котором часто требуется расширенная резекция печени с реконструкцией сосудов или желчевыводящих путей. Эффективность адъювантной химиолучевой терапии, иммунотерапии, таргетной и генной терапии требуют дальнейших исследований. Внедрение миниинвазивных подходов является моментом стимула в решении проблемы опухоли Клацкина. В ближайшей перспективе роль трансплантации печени должна найти свое решение.
Ключевые слова: опухоль Клацкина, распространенность, особенности ранней диагностики, тактики лечения, прогнозирования, выживаемость
К злокачественным опухолям желчных протоков относятся внутрипеченочная холангиокарцинома (ВПХГК), воротная (хилярная гилюсная) холангиокарцинома (ВХГК, опухоль Клацкина) и дистальная холангиокарцинома (ДХГК). Анатомической границей между ВПХГК и ВХГК служат желчные протоки второго порядка, а между ВХТК и ДХГК ― устье пузырного протока. Многие вопросы, связанные с ранней диагностикой, стадированием заболевания, варианты декомпрессии желчных путей, объем хирургического вмешательства и эффективность химиолучевой терапии по сей день остаются предметом научно-практических дискуссий. Более того, трудности выбора тактики лечения также связаны с резистентностью опухоли к противоопухолевым препаратам, сложности достижения R0-резекции с учетом сложной топической локализации опухоли и склонность ХГК к периневральной инвазии [1].
Первое сообщение о злокачественных опухолях желчных протоков связано с именем Duran Fardel (1840 г.). Описание клинико-патологической характеристики рака общего печеночного протока (воротная холангиокарцинома) принадлежит Klatskin (1965 г.), с именем которого в последующем связано название данной опухоли. Клиническую картину рака желчного пузыря впервые описал Destoll в 1777 г., а Keen в 1891 г. выполнил первую резекцию печени по поводу рака желчного пузыря [2].
В последующем в формировании методов лечения при раке желчных протоков достойный вклад внесли Brown (1954 г. резекция при раке общего печеночного протока), Longmire, Fortner и Launois (1970-е годы, оперативное лечение холангиоцеллюлярного рака) и Nimura (анатомические резекции желчных протоков) [2].
Изучение распространенности опухоли Клацкина имеет определенные объективные причины, связанные с трудностями и разночтением регистрации форм опухолей желчных протоков в национальных и региональных канцер-регистрах. Холангиоцеллюлярная карцинома представляет собой злокачественную опухоль желчных путей, возникающую в холангиоцитах, выстилающую желчные протоки [3]. Она составляет 2-3% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, а среди первичных злокачественных опухолей печени занимает второе место после гепатоцеллюлярного рака. В последние годы отмечается неуклонный рост опухоли Клацкина и других форм холангиоцеллюлярного рака, составляя 10-15% от всех раков гепатобилиарной системы. Среди внепеченочных форм ХЦР на долю опухоли Клацкина приходится 60-70%, а дистальная форма составляет 20-30%, оставшиеся 5-10% случаев приходятся на внутрипеченочную ХЦР [3].
Частота ХЦР отличается в разных регионах мира, варьируя от 0,1 на 100 000 населения в Австралии до 113 на 100 000 в Таиланде. В США и Европе данный показатель составляет 1,1-3,3 на 100 тыс. населения [1], что вероятно связано с генетическими факторами риска и влиянием окружающей среды. В Японии и Израиле частота развития ХЦР составляет 5,5-7,3 на 100 тыс. Необходимо отметить, что в отчетных документациях стран СНГ нет отдельной строки по злокачественным опухолям желчных путей, она отражена в рубрике печень и желчные пути, которая в России составляет 5,6 на 100 тыс. В Республике Таджикистан заболеваемость злокачественными опухолями печени желчных протоков за 2022 год составляет 1,45 на 100 тыс. населения с тенденцией ее роста за последние годы. Заболеваемость ХЦР несколько больше у мужчин, чем у женщин. По данным отдельных авторов средний возраст развития ХЦР составляет 50 лет, другие авторы [4] отмечают преобладание пациентов с ХЦР в возрасте старше 60 лет. По результатам ретроспективного анализа нашего материала за 2009-2017 гг. основная масса больных приходится на возраст от 44 до 60 лет [1, 2].
Большинство исследователей отмечают рост смертности при внутрипеченочной ХЦР, и снижение этого показателя при опухоли Клацкина и дистальной формы ХЦР. Эту тенденцию показывают и данные отчета ВОЗ. Отмечен также рост смертности от злокачественных новообразований гепатобилиарной зоны во всем мире, который составляет 13% в структуре смертности от ЗНО, при этом на долю ХЦР приходится 10-20% из них. По оценкам авторов уровень смертности от ХЦР в мире составляет 1-2 на 100 тыс. [2, 3].
Заслуживает внимание предложение группы японских авторов, предусматривающее расширение термина «воротная холангиокарцинома» до определения «околоворотной холангиокарциномы». Авторы считают, что новое определение более точно учитывает топографические особенности зоны распространения опухоли. Другая группа исследователей из Liver Cancer Study Group of Japan (2000 г.) предложили разделение опухоли Клацкина на три макроскопических типа: узловой тип с частотой до 15% случаев, инфильтративный тип ― 80% случаев и внутрипротоковый тип ― до 5%. Прогностически неблагоприятной формой считается перидуктально-инфильтративный тип, характеризующийся низкой резектабельностью и выживаемостью [3, 4].
Для опухоли Клацкина в основном характерны традиционные пути распространения (метастазирования): лимфогенный и гематогенный пути, а особенностью является периневральная инвазия опухоли. Лимфогенный путь метастазирования, являясь основным путем, в 25-50% случаев поражает лимфоузлы гепатобилиарной зоны, состоящие из 3 групп лимфоколлекторов. Гематогенным путем чаще всего поражается печень, легкие, яичники, почки, надпочечники и брюшина. Специфическим путем распространения опухоли при ХЦР является периневральная инвазия, встречающаяся в 75-81% случаев, и служит неблагоприятным фактором прогноза [5]. Некоторые авторы считают важным прогностическим фактором обнаружение микрометастазов в лимфатических узлах, путем иммуногистохимических исследований, при этом определяя границы диаметра микрометастаза от 0,5 до 2 мм [5, 6].
Общепризнанным является то, что большинство случаев ОК развиваются спорадически, но вместе с тем выявлены ряд факторов риска развития ОК, которые делятся на установленные и возможные [6]. К установленным фактором риска относятся первичный склерозирующий холангит, гепатобилиарные паразиты, гепатолитиаз, болезнь Кароли, кисты желчных протоков I и IV типа и торотраст. К возможным факторам риска развития ОК относятся цирроз, хронические вирусные гепатиты В, С, сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем (˃80 г/день), курение и ряд токсинов (диоксины, поливинилхлорид) [7]. Региональные различия уровня заболеваемости ОК связаны с превалированием тех или других факторов. Например, высокий уровень заболеваемости ОК в странах Юго-Восточной Азии связан с канцерогенами и паразитами (Opisthorchis Viverrini и Clonorchis Siaensis). В северной Америке и странах Евросоюза доказанной причиной является первичный склерозирующий холангит, а также вирусные гепатиты В и С [6].
В патогенезе развития ОК существенная роль принадлежит медиаторам воспаления (цитокины факторы роста, тирозин-киназы и желчные кислоты) которые стимулируют пролиферацию, влияют на процесс апоптоза и регуляцию клеточного цикла. Важную роль в холангиоканцерогенезе играют рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), сигнальный путь МАРК/ERK, фактор роста гепатоцитов, эпигенетические нарушения и канцер-ассоциированные фибробласты (CAF) [8].
В соответствии с классификацией билиарных опухолей ВОЗ, признаки двух предраковых состояний, к ХЦР: (1) билиарная интраэпителиальная неоплазия (BillN) или карцинома in situ, которая имеет три степени градации и представлена неинвазивными плоскими или папиллярными очагами дисплазии эпителия в пределах слизистой оболочки желчных протоков; (2) внутрипротоковая папиллярная опухоль желчных путей (IPNB) или билиарный папилломатоз с гиперсекрецией муцина, встречающийся от 7 до 38% в структуре всех карцином желчных протоков [8, 9]. Клеточная структура при ХЦР может быть в разной степени представлена следующими вариантами: аденокарцинома, муцинозная карцинома, перстневидноклеточный рак, мелкоклеточный рак и карцинома. Абсолютное большинство опухолей Клацкина относятся к высоко или умеренно дифференцированной аденокарциноме билиарного типа [10]. При этом очень часто при ОК обнаруживаются инвазия перипротоковых воротных структур, ветви воротной вены и прилежащей ткани печени [9].
Сложности анатомической локализации и отсутствие клинических проявлений на ранних стадиях предопределяют трудности диагностики ОК. Во всех ситуациях диагностика ОК требует мультидисциплинарного подхода, предусматривающего использование клинико-лабораторных, эндоскопических, лучевых и морфологических методов. Лабораторная диагностика включает определение концентрации щелочной фосфатазы и билирубина, хотя их изменения не являются специфичными для ОК, отражая лишь наличие холестаза и холангита. Определение уровня антигена СА19-9 более предпочтительно для внутрипеченочной ХГР ― при чувствительности и специфичности 62 и 63% соответственно, чаще данный анализ используется для стадирования заболевания [10].
В настоящее время ультразвуковое исследование при ОК как признак рутинного метода инструментальной диагностики, позволяет оценить уровень опухолевого поражения, размер опухоли и перспективу резектабельности. Оно может быть использовано на амбулаторном этапе, как скрининговый метод. Расширение внутрипеченочных и желчных протоков может быть первым признаком ОК, хотя получить более детальную информацию о протяженности поражения сомнительно. Информационная база может быть улучшена при УЗИ с контрастным усилением в отсроченной фазе [11].
Одними из основных методов диагностики ОК являются КТ и МРТ с контрастным усилением, позволяющие с высокой долей специфичности выявить опухоль, одновременно провести дифференциальную диагностику и определить тактику ведения пациентов [12]. Считают, что возможности КТ и МРТ сопоставимы при диагностике внепеченочных ХЦР, в том числе ОК [13]. Отмечено, что КТ с контрастным усилением дает больше информации о поражении сосудистых структур, в частности воротной вены с чувствительностью и специфичностью 89-92% соответственно, и о поражение лимфатических узлов (61 и 88% соответственно) [14].
Доказано преимущество МРТ как неинвазивного метода исследования в плане более четкой визуализации краев опухоли и оценки степени распространенности опухоли [15].
Важно оценить инвазию ОК на сегментарные протоки правой и левой доли печени, так как данное обстоятельство исключает возможность радикального хирургического вмешательства [14]. Определение васкулярной инвазии при ОК также является фактором прогноза заболевания, в котором имеет преимущества КТ исследование с контрастным усилением [16]. Не выявлено преимущество ПЭТ-КТ исследования в стадировании ОК по сравнению с данными КТ [15].
При не уточненном диагнозе или нерезектабельности опухоли перед назначением химио- и лучевой терапии необходима морфологическая верификация диагноза, которая наиболее затруднена при ОК, чем при внутрипеченочной и дистальной форме ХЦР. Установлена чувствительность браш-биопсии в пределах 41,4-80%, щипковой ― 53,4% и при их сочетании ― 30-89% [17]. При ретроградном варианте дренирования предпочтение отдают браш-цитологии с чувствительностью от 18 до 60%. По данным других авторов чувствительность браш-цитологии составляет при ОК 41,4%, а щипковой биопсии ― 53,4%. Применение системы «TurboHawk» повышает чувствительность и специальность метода до 100 и 89% соответственно [13, 18].
Актуальной остается эндоскопическая диагностика злокачественных опухолей проксимальных желчных протоков, так как эти опухоли не имеют специфической клинической картины и зачастую прогрессируя, незаметно манифестируют в виде механической желтухи [1]. Эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS) позволяет оценить характер и протяженность поражения желчных путей, наличие метастатического поражения лимфоузлов, чувствительность которых составляет 75-89%. При структурах ― внутрипротоковое эндоскопическое ультразвуковое исследование. Данная методика имеет точность 91%, против МРТ ― холангиографии ― 58% [19].
Стандартом эндоскопической диагностики при билиарных стриктурах является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография с чувствительностью и специфичностью метода 74 и 70% соответственно [20]. При этом неровные контуры протоков с протяженными ассиметричными структурами свидетельствуют о злокачественном процессе [21]. При проведении ЭРХПГ несколькими способами можно получить биопсийный материал для цито-гистологического исследования. Доказано преимущество флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) перед браш-биопсией с чувствительностью 85 и 65% соответственно [20].
С целью визуализации слизистых желчных протоков и для проведения прицельной биопсии проводится пероральная холангиоскопия. Разработка цифровой камеры SpyGlass) позволила в 82% наблюдениях установить происхождение стриктуры и повысить визуальную и диагностическую точность до 83 и 93,6% соответственно [22].
Последние годы для визуализации билиарного тракта применяются такие новые методы, как внутрипротоковая конфокальная лазерная эндомикроскопия (КЛЭ) и оптическая когерентная томография (ОКТ) [23], значимость которых требует дальнейшего изучения.
Важнейшим моментом в ведении больных с опухолью Клацкина является предоперационное стадирование для определения респектабельности опухоли, которая осуществляется на основании данных лучевой, эндоскопической и морфологической диагностики. При этом необходимо определить размеры и количество опухолевых узлов, наличие конфликта с окружающими органами и тканями, метастатическое поражение регионарных и отдаленных лимфоузлов, внепеченочных метастазов. Существуют несколько классификаций, отражающих уровень поражения опухолью, наличие сосудистой инвазии и распространение опухоли за пределы печени. В практическом плане чаще используются классификации по Bistmuth ― Corlette и NCCN Guide Lines Version 4. 2017, а также по системе TNM [24, 25].
На ранних стадиях ОК проявляется такими неспецифическими симптомами как невыраженные боли и дискомфорт в животе, потеря веса, недомогание и утомляемость. При ранней обструкции к ним присоединяются желтуха и кожный зуд, гепатомегалия, кожные регрессы, лихорадка. Развитие холангита при ОК и, как правило, его развитие, связывают с проведением контрастных исследований [13].
С учетом высоких показателей осложнений после резекции печени, прежде всего пострезекционной печеночной недостаточности (ППН) ― от 0 до 32%, необходима адекватная оценка функционального состояния печени до решения о тактике лечение больных [26, 27]. Инструментом успешной профилактики ППН является более полное выявление факторов риска ППН, связанных с пациентом, хирургическим вмешательством и послеоперационным ведением больных, и оценкой факторов риска, включающих клинические, биохимические, объемные и функциональные компоненты [28]. Для количественной оценки функции печени на практике применяют такие тесты, как индоцианингрин ― 15 минутный (ICGR 15), тест элиминации галактозы, тест лидокаин-моноэтилглицинэксилид (MEGX) и С-аминопирин ― дыхательный тест. Функциональный резерв печени у больных с циррозом печени определяется шкалой Чайлда ― Пью и MELD [14].
При злокачественных новообразованиях гепатопанкреатодуоденальной зоны единственным радикальным методом лечения является хирургическое лечение [1], в условиях, когда лишь в 25-40% наблюдений возможно проведение резекций первичной опухоли. Значительная часть больных с ХЦР по причине поздней диагностики, распространенностью опухоли и тяжестью общего состояния подлежат паллиативному лечению. В связи с тем, что более 80% пациентов с ОК поступают с механической желтухой, первоочередной задачей является декомпрессия желчных путей [29, 30]. Установлено, что адекватным дренированием считается дренирование ˃50% объема печени, которое достигается различными методами.
Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ) ― инвазивный метод исследования желчных протоков, имеющий лечебно-диагностическое значение. С одной стороны, он позволяет установить природу, распространенность процесса и характер препятствия оттоку желчи, с другой стороны является способом восстановления желчеоттокоантеградным путем. Данный метод рассматривается как желчеотводящее вмешательство и нередко при механической желтухе служит первым этапом перед радикальной операцией. Впервые данная процедура выполнена в 1937 г. D. Huart и Xuon-Hop до введения липиодола в желчные протоки, пункционным способом, в последующем успешную попытку чрескожной пункции желчных протоков, введением контрастного вещества и оставлением иглы для дренирования выполнили F.R. Carter и C.M. Saupol. Группа японских ученых разработала для этих целей сверхтонкую иглу «игла Cbiba» для чреспеченочной пункции желчных протоков. Существуют различные способы выбора доступа для проведения ЧЧХГ: боковой, передний и задний доступы. По данным ряда авторов, частота поражения различных участков желчных протоков выглядит следующим образом: общий печеночный проток ― 15-30%; общий желчный проток ― 30-36%; конфлюенс желчных протоков (опухоль Клацкина, классический вариант) ― 10-26%, внутрипеченочные протоки ― 8-13%. Для адекватного дренирования желчных протоков при III и IV типе опухоли необходима установка двух и более дренажей, при этом предпочтение дается наружно-внутреннему дренированию [28].
ЧЧХС выполняется различными способами, чаще всего используется методика С. Соре, с применением набора по Neff. Преимущество антеградных методов дренирования связано с тем, что оно может быть выполнено во всех ситуациях, независимо от локализации, уровня и протяженности блока. Изучение двух мета-анализов показало, что ЧЧХС имеет меньший риск развития холангита (особенно при Bistmuth III и IV), чем ЭРХПГ [31]. Другие авторы указывают на большую частоту осложнений после ЧЧХС (23 и 3%) [32]. Из эндоскопических методов предпочтение отдается назобилиарному дренированию, вместо билиарного стентирования и чрескожного дренирования. Отмечено, что частота осложнений от ЧЧХС варьирует от 3 до 10% [33]. Осложнения в основном развиваются в виде холангита, болевого синдрома, обтурацией дренажа, острого панкреатита, гемобилии [34].
В плане предоперационного дренирования применяются как чрескожные, так и эндоскопические методы. Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ASGE) не рекомендуют ЧЧХС как способ предоперационного дренирования [34]. Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ЕSGE, 2018) считают, что выбор метода паллиативного дренирования желчных протоков зависит от позиции пациента, опыта учреждения и характера поражения [35].
При стентировании желчных протоков используют как пластиковые стенты (чаще), так и металлические саморасширяющиеся стенты (СРС). Те и другие стенты имеют как преимущества, так и недостатки. Ряд исследователей считают, что при блоке Bismuth III и IV необходимо установить несколько стентов [36].
Актуальной является эндоскопическая биопсия опухоли, однако ее чувствительность остается невысокой: от 20 до 60% из-за небольшого объема биоптата. Данный показатель может быть улучшен при использовании устройства типа Turbo Hawk [35].
В запущенных стадиях ХЦР с целью улучшения качества жизни и выживаемости функционирование стентов могут быть улучшены локальными методами абляции: фотодинамическая терапия, радиочастотная абляция и внутрипротоковая брахитерапия. Доказана эффективность ФДТ при нерезектабельном ХЦР с увеличением продолжительности жизни (493 дня против 98) по сравнению с контролем, в качестве адъювантного и неадъювантного лечения [35, 36].
Радиочастотная абляция применяется как на первичный очаг, так и при прорастании опухолью просвета стента [37]. Ряд исследователей указывают на благоприятный эффект внутрипротоковой брахитерапии наряду с стентированием и системной химиотерапией [38]. Однако в международных рекомендациях предлагают применять эти методики в исследовательских или специализированных центрах ввиду недостаточной доказанности эффекта [34].
Выше было отмечено, что в паллиативном пособии нуждаются более 80% больных с ХЦР, тем более что применяемая системная химиотерапия и лучевое лечение недостаточно эффективны. Данное обстоятельство послужило толчком к развитию внутрисосудистых вмешательств под рентгенологическим контролем. С учетом того, что питание опухолей печени осуществляется на 90-95% за счет артериальной крови, эффективными оказались способы внутриартериальной химиоинфузии, радиоэмболизации, эмболизации воротной вены. Однако при опухоли Клацкина данные методы применяются крайне редко. По данным Чжао А.В. и соавт. (2021) у 22 больных с ОК использовали химиоинфузию с ФДТ, ответ на лечение был отмечен 78, 18 и 14% соответственно. Химиоинфузия в комбинации с лучевой терапией применена у 23 больных с ОК, ответ на лечение отмечен у 41% [39].
Опубликованные за последние 10 лет работы по анализу результатов химэмболизации при ХЦР разноречивы в плане эффективности и вопрос требует дальнейших изучений. Yang L. и соавт. проанализировали 20 опубликованных статьей по рентгеноэндоваскулярным вмешательствам за последние 20 лет и пришли к выводу, что эти виды терапии могут быть применены у всех неоперабельных больных [40]. Предоперационная эмболизация воротной вены составляет 3-6% всех случаев резекций печени с высоким риском послеоперационной печеночной недостаточности [41].
Таким образом, оптимальным вариантом лечения ХЦР является применение комбинированного подхода, включающего интраоперационные, рентгеноэндоваскулярные и другие методы лечения [42].
Непрерывное развитие хирургических и рентгенологических методов лечения ХЦР предлагает различные стратегии лечения. Для гепатобилиарных хирургов-онкологов ОК представляет собой одну из самых сложных проблем, главной задачей которой является достижение R0-резекций, возможность осуществления данного объема составляет 30-40%. Тщательное предоперационное обследование и послеоперационное ведение являются условием наилучших хирургических и онкологических результатов. Почти 50% пациентов, потенциально резектабельных для хирургического лечения при тщательном обследовании могут считаться нерезектабельными [1].
Резекция R0 печени является единственным потенциально излечивающим лечением ОК. Варианты резекции печени зависят от степени инвазии желчных протоков, а окончательно могут быть оценены после морфологического исследования удаленного сегмента по мнении Чжао А.В. и соавт. (2021), стандартным объемом операции является холецистэктомия с резекцией гепатикохоледоха en–bloc с право- или левосторонней гемигепатэктомией с удалением 1 сегмента печени и лимфодиссекция D2 из гепатодудоденальной связки. Подчеркивается, что в зависимости от типа опухоли по Bismuth ― Corlette, наличие атрофии долей печени и инвазии сосудов определяется вариант резекции печени. Обязательным считается интраоперационное цито-гистологическое исследование проксимального и дистального участков желчного протока [43]. При низком функциональном резерве печени (синдром остаточной доли печени) показана эмболизация воротной вены как первый этап подготовки, спустя 3 недели выполняется оперативное вмешательство.
В России одним из первых такую операцию провел проф. В.А. Вишневский в конце 1970 г. Операция заключалась в резекции конфлюенса желчных протоков с опухолью IIIB типа по Бисмуту с последующим формированием гепатикоанастамоза по Ру. Лишь в последующем, начиная с 2005 года широко начали выполнять резекции печени с желчными протоками, расширение резекции печени со срочной интраоперационной биопсией краев резекции [44].
После радикальных вмешательств отдаленные результаты выглядели следующим образом: общая выживаемость варьировала в пределах 16-40%; безрецидивная выживаемость при R0 резекции ― 12-20 месяцев; частота рецидива ― 50-75%. Отметим, что у пациентов с краем резекции без опухоли 5 мм результаты выживаемости были лучше, чем в случаях менее 5 мм. Продемонстрировано, что точность, специфичность и чувствительность интраоперационной биопсии составляют 56,5%, 75% и 46,7% соответственно. При получении положительных краев резекции рекомендуется ре-резекция, при технической возможности. Есть работы, показывающие отсутствие улучшения показателей выживаемости при дополнительной резекции [36].
Необходимо отметить, что особенностью ОК является склонность распространения опухолевых клеток вплоть до желчных протоков и окружающих структур по причине тонкостенности конфлюенса. Дискутабельным остается выбор большой резекции печени или частичной резекции (IV сегмента) для I и II типа. Доказано, что при узловой и инфильтративной форме ОК должна выполняться большая резекция печени и желчных протоков, а при внутрипротоковой ― частичная резекция печени и протоков. Противоречивые мнения существуют относительно резекции I сегмента. Вместе с тем на большом мета-анализе показана лучшая выживаемость у больных с III-IV типом, которым выполнена большая резекция печени с удалением 1 сегмента.
Агрессивный подход, то есть гемигепатэктомия и расширенная гемигепатэктомия является вариантом выбора многих авторов, при этом отмечается высокий риск развития послеоперационной печеночной недостаточности. Продолжаются дискуссии, связанные с малыми центральными резекциями печени при ХПР. Показано, что малая резекция печени может быть выполнена, у больных с I-II и III-м типом по Bismuth ― Corlette. Японские исследователи отмечают, что у специально отобранных пациентов радикальность и выживаемость при малой резекции печени сопоставимы с таковыми при большой резекции печени [45]. Трудность выбора между большой резекцией с высоким риском пострезекционной печеночной недостаточностью и малой центральной резекцией может быть решена с помощью точной визуализацией и 3D-реконструкцией до операции [46].
С целью уменьшения объема резекции функциональной паренхимы печени с достижением R0 статуса авторами модифицирована методика расширенной гемигепатэктомии, когда при правосторонней сохраняется IV сегмента, а при левосторонней ― сохраняется передняя часть VIII сегмента с его желчным протоком, при IIIA и IV типах без инфильтрации желчных протоков VI и VII сегментов и правой печеночной артерии.
При IIIA и IV типе ОК с преимущественным поражением зоны правого печеночного протока выполняется правосторонняя гемигепатэктомия, а при IIIB или IV типе с преимущественным поражением левого протока выполняется левосторонняя гемигепатэктомия. Чаще на практике выполняется правосторонняя гемигепатэктомия, так как конфлюенс находится на правой стороне ворота печени, высока частота поражения правой почечной артерии и ряд других анатомических особенностей зональных структур. Эти особенности и определяют возможность выполнения правосторонней гемигепатэктомии en–bloc [47]. Существуют позиции не согласные с данной концепцией [47].
Полная R0-резекция, как правило, ассоциируется с 5 летней выживаемостью в 25-40%. В исследовании с охватом 574 пациентов с ОК смертность снизилась с 11,1% (2005-2010 гг.) до 1,4% за последние 5 лет. Установлено, что популярный фенотип является предиктором лучшей выживаемости, чем при узловато-склерозирующих поражениях ― 55,7 месяцев против 33,5 месяца.
Резекции сосудов выполняются при наличии инвазии сосудов, либо плотного контакта опухоли с ними и при выполнении методики en–bloc. Отмечено, что резекция воротной вены не влияет на послеоперационную летальность [48]. Одновременная резекция воротной вены и печеночной артерии сопряжена высокими осложнениями и смертности ― 3,6% против 1,2%.
Гемигепатэктомия en–bloc увеличивает частоту R0 резекции. Сравнительный анализ частоты краев резекции у 478 пациентов после резекции по поводу ОК показал, что у 85 (18%) пациентов имеются положительные края резекции, влияющие на уровень выживаемости ― 2,1 против 4,9 лет.
Объемы лимфаденэктомии остаются до сих пор спорными. Выявлено, что любое поражение лимфоузлов при ОК является неблагоприятным фактором прогноза, и многие авторы рекомендуют выполнение полной лимфаденэктомии ворот печени. Разные авторы считают, целевым числом выборки лимфоузлов для точной диагностики от 3 до 7.
Последние десятилетия отношение к трансплантации печени при ХЦР претерпело изменение. Соответствующие протоколы акцентируют свое внимание на конкретные критерии больных для отбора, а также необходимость проведения предоперационной химиотерапии и лучевого лечения для лучшей подготовки больных к трансплантации. Трансплантация печени противопоказана при опухоли более 3 см, поражением лимфоузлов, наличием метастаза и предшествующей ЗНО. Американские исследователи показали лучшие параметры выживаемости у больных после трансплантации, чем при резекциях: 304 пациента, 234 из них после резекции, 70 после трансплантации с 5 летней выживаемостью 84% против 18%.
Высокая частота рецидивов при ОК после резекции (60-70%) предполагает адъювантную химиотерапию для закрепления эффективности. Исследование АВС-02 рекомендуют в качестве стандарта химиотерапии с применением гемцитабина и цисплатина. Многоцентровое рандомизированное исследование PRODICE 12 Accord 18, включающее 196 пациентов, в том числе с ОК показало отсутствие различий безрецидивной выживаемости с и без адъювантной химиотерапией. Пациентам с ХЦР и положительными краями резекции может быть предложено химиолучевое лечение. К настоящему времени продолжаются исследования SWOG S0809 (и фаза, гемцитабина и капецитабин), ACTTICA-1 (III фаза, рандомизированное КИ, гемцитабин и цисплатин) с первичной конечной точкой оценки 2-летней безрецидивной выживаемости, NCT: 03079427 и Adjuvant S-1, которые по завершению исследований дадут ответ на эффективность адъювантной химиолучевой терапии. Перспективными направлениями более эффективного контроля ХЦР в ближайшей перспективе связано с геномикой, иммунотерапией и таргетными подходами.
Заключение
Опухоль Клацкина является редким агрессивным заболеванием, которая нередко на стадии доклинических проявлений становится нерезектабильной, связанная с развитием внутри- и внепеченочных метастазов, инвазией магистральных сосудов и прилежащих нервов. В ведущих центрах удается достичь R0 резекции до 60%. С 5-летней общей выживаемостью 75%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет после резекций 25,8%, частота рецидивов ― 55%. Разработаны различные модели прогнозирования выживаемости пациентов в отдаленном периоде, но их недостатки связаны с отсутствием унифицированных факторов риска.
Ранняя диагностика ОК повышает шансы для применения радикального лечения. В связи с высокой частотой запущенности процесса значительной частью больных потребуется дооперационная или паллиативная декомпрессия желчных протоков. Хирургическая резекция позволяет добиться наилучших результатов долгосрочной выживаемости, при сохранении высокого риска послеоперационных осложнений. Основной целью хирургического вмешательства является достижение R0-резекции, для обеспечения которой часто требуется расширенная резекция печени с реконструкцией сосудов или желчевыводящих путей. Эффективность применения адъювантной химиолучевой терапии, а также расширение арсенала терапевтических мер (генной терапии, иммунотерапии, таргетных подходов) требуют дальнейших исследований. Внедрение миниинвазивных подходов также является моментом стимула в решении проблемы ОК. В ближайшей перспективе роль трансплантации печени должна найти свое решение.
Финансирование
Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.
Конфликт интересов
Авторы также заявляют, что нет никаких потенциальных или очевидных конфликтов интересов, связанных с данной рукописью.
Литература
- Холангиоцеллюлярная карцинома / под ред. А.В. Чжао. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. ― 368 с.
- Yeo C., Cameron J. Tumours of the gallbladder and bile ducts // M.J. Zinner, ed. Maingot’s Abdominal Operations. ― New York: McGraw-Hill, 1997. ― 1835-1854.
- Sia D., Tovar V., Moeini A., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: pathogenesis and rationale for molecular therapies // Oncogene. ― ― 32 (41). ― P. 4861-70. doi: 10.1038/onc.2012.617
- Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017 // CA Cancer J. Clin. ― ― 67 (1). ― P. 7-30. doi: 10.3322/caac.21387. Epub 2017 Jan 5. PMID: 28055103
- Yamaguchi K., Chijiiwa K., Saiki S. et al. Carcinoma of the extrahepatic bile duct: mode of spread and its prognostic implications // Hepatogastroenterology. ― ― 44 (17). ― P. 1256-1261.
- Razumilava N., Gores G.J. Classification, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma // Clin. Gastroenterol. Hepatol. ― 2013. ― 11. ― P. 13-
- Журавлев В.А., Русино В.М., Булдаков В.В. и др. Хирургия воротной холангиокарциномы // Анналы хирургической гепатологии. ― 2013. ― 18 (2). ― С. 31-41.
- Bastruk O., Aishima S., Esposito I. Biliary intraepithelial neoplasia. In: WHO Classification of Tumours: Digestive System Tumours, 5th ed, WHO Classification of Tumours Editorial Board (Ed), International Agency for Research on Cancer. ― Lyon, 2019. ― P. 273-754.
- Castellano-Medías V.M. et al. Hilar cholangiocarcinoma: Pathological aspects // WJGO. ― 2013. ― 5 (7). ― 16360969. doi: 10.1016/j.jhep.2005.11.035
- Bridgewater J., Galle P.R., Khan S.A. et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma // J. Hepatol. ― 2014. ― 60. ― P. 1268-1289.
- Данзанова Т.Ю., Синюкова Г.Т., Лепэдату П.И., Кудашкин Н.Е. Эффективность ультразвукового исследования в диагностике холангиоцеллюлярного рака // Вестник рентгенологии и радиологии. ― 2014. ― 5. ― С. 26-33.
- Mar W.A., Shon A.M., Lu Y. et al. Imaging spectrum of cholangiocarcinoma: role in diagnosis, staging, and post treatment evaluation // Abdom. Radiol. ― 2016. ― 41. ― 553-567. doi: 10.1007/s00261-015-0583-9
- Joo I., Lee J.M., Yoon J.H. Imaging Diagnosis of Intrahepatic and Perihilar Cholangiocarcinoma: Recent Advances and Challenges // Radiology. ― 2018. ― 288. ― P. 7-23. doi: 10.1148/radiol.2018171187
- Ruys A.T., Busch O.R., Rauws E.A., et al. Prognostic impact of preoperative imaging parameters on resectability of hilar cholangiocarcinoma // HPB Surg. ― 2013. ― 2013. ― 657309. doi: 10.1155/2013/657309. Epub 2013 Jun 4. PMID: 23861556; PMCID: PMC3687508
- Annunziata S., Pizzuto D., Caldarella C. et al. Diagnostic accuracy of Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of the primary tumor in patients with cholangiocarcinoma: a meta-analysis // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. ― 2014. ― 41. ― 488. doi: 10.1007/s00259-014-2901-9
- Engelbrecht M.R., Katz S.S., Van Gulik T.M. et al. Imaging of perihilar cholangiocarcinoma // Am. J. Roentgenol. ― 2015. ― 204. ― P. 782-791. doi: 10.2214/AJR.14.12830
- Chen W., Wei K., Chen Y. et al. Transpapillary biliary biopsy for malignant biliary strictures: comparison between cholangiocarcinoma and pancreatic cancer // World J. of Surg. Oncol. ― 2016. ― 14. ― 140. doi: 10.1186/s12957-016-0883-8
- Aishima S., Oda Y. Pathogenesis and classification of intrahepatic cholangiocarcinoma: different characters of perihilar large duct type versus peripheral small duct type // J. Hepatobiliary. Pancreat. Sci. ― 2015. ― 22 (2). ― P. 94-100.
- Jо, Cho C.M., Jun J.H., et al. Research Group for Endoscop 11. Jo Ultrasonography in KSGE. Same-session endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration and endoscopic retrograc. cholangiopancreatography-based tissue sampling in suspected malignant biliary obstruction: a multicenter experience // Gastroenterol, Hepatol. ― 2019. ― 34 (4). ― P. 799-805. https://doi.org/10.1111/14528
- Urban O., Vanek P., Zoundjiekpon. Khan J., la Sancha C., Saad M., Alkashash., Ullah A., Alruwaii F., Velasquez Zarate L., Cramer H., Wu H. The role of Gastroenterol // Res. Pract. ― 2019. ― 2019. ― 9704870.
- Chandrasekar V.T., Faigel D. Diagnosis and treatment of biliary malignancies: biopsy, cytology, cholangioscopy and Stenting // Mini-Invasive Surgery. ― 2021. ― 5. ― 33. https://doi.org/10.20517/2574-1225.2021.12
- de Oliveira P.V.A.G., de Moura D.T.H., Ribeiro I.B., et al. Efficacy of digital singleoperator cholangioscopy in the visual interpretation of indeterminate biliary strictures: a systematic review and metaanalysis // Surg. Endosc. ― 2020. ― 34 (8). ― P. 3321-3329. https://doi.org/10.1007/s00464-020-07583-8
- Mi , Han X., Wang R., et al. Diagnostic accuracy of probe based confocal later endomicroscopy and tissue sampling by endoscopic retrograde cholangiopancreatography in indeterminate biliary strictures: a meta analysis // Sci. Re. ― 2022. ― 12 (1). ― 7257. https://doi.org/10.1038/s41598-022-11385-4
- TNM classification of malignant tumours. Eighth edition / J.D. Brierle, M.K. Gospodarowicz (eds). ― John Wiley Sons, 2017.
- UICC Manual of Clinical Oncology. Ninth Edition / B.O` Sullivan, J.D. Brierley, A.K. D`Cruz et al. ― John Wiley Sons, 2015.
- Вишневский В.А., Коваленко Ю.А., Андрейцева О.И. и др. Пострезекционная печеночная недостаточность: современные проблемы определения, эпидемиологии, патогенеза, оценки факторов риска, профилактики и лечения // Украинский журнал хирургии. ― 2013. ― 22 (3). ― С. 172-182.
- Ishii M., Mizuguchi T., Harada K. et al. Comprehensive review of post-liver resection surgical complications and a new universal classification and grading system // World journal of hepatology. ― 2014. ― 6 (10). ― P. 745.
- Kauffmann R., Fong Y. Post-hepatectomy liver failure // Hepatobiliary Surg. Nutr. ― 2014. ― 3 (5). ― P. 238-246. doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2014.09.01
- Nikolić I., Radić J., Petreš A., et al. The clinical benefit of percutaneous transhepatic biliary drainage for malignant biliary tract obstruction // Cancers (Basel). ― 2022. ― 14 (19). ― P. 4673. https://doi.org/10.3390/cancers14194673
- Кулезнева Ю.В., Мелехина О.В., Мусатов А.Б., и др. Спорные вопросы стентирования желчных протоков при проксимальном опухолевом билиарном блоке // Анналы хирургической гепатологии. ― 2021. ― 26 (3). ― С. 79-88. https://doi.org/10.16931/1995-5464.2021-3-79-88
- Kishi Y., Shimada K., Nara S., et al. The type of preoperative biliary drainage predicts short-term outcome after major hepatectomy // Langenbecks Arch. Surg. ― 2016. ― 401 (4). ― P. 503-511. https://doi.org/10.1007/s00423-016-1427-y74.22.
- Enomoto L.M., Dixon M.E.B., Burdette A., Gusani N.J. Biliary drainage before and after liver resection for perihilar cholangiocarcinoma // Am. Surg. ― 2020. ― 86 (6). ― P. 628-634. https://doi.org/10.1177/000313482092328775
- Venkatanarasimha N., Damodharan K., Gogna A. et al. Diagnosis and Management of Complications from Percutaneous Biliary Tract Interventions. Radiographics. ― 2017. ― 37 (2). ― P. 665-680.
- Qumseya B.J., Jamil L.H., Elmunzer B.J., et al. ASGE guideline on the role of endoscopy in the management of malignant hilar obstruction // Endosc. ― 2021. ― 94 (2). ― P. 222–234.e22. https://doi.org/10.1016/j.gie.2020.12.035
- Dumonceau J.M., Tringali A., Papanikolaou I.S., et al. Endoscopic biliary stenting: indications, choice of stents, and results: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Clinical Guideline ― Updated October 2017 // Endoscopy. ― 2018. ― 50 (9). ― P. 910-930. https://doi.org/10.1055/a-0659-9864
- Lee T.H., Kim T.H., Moon J.H., et al. Bilateral versus unilateral placement of metal stents for inoperable high-grade malignant hilar biliary strictures: a multicenter, prospective, randomized study (with video) // Gastrointest. Endosc. ― 2017. ― 86 (5). ― P. 817-827. https://doi.org/10.1016/j.gie.2017.04.037
- So H., Oh C.H., Song T.J., et al. Feasibility and safety of endoluminal radiofrequency ablation as a rescue treatment for bilateral metal stent obstruction due to tumor in growth in the hilum: a pilot study // Clin. Med. ― 2021. ― 10 (5). ― 952. https://doi.org/10.3390/jcm10050952
- Mohan B.P., Chandan S., Khan S.R., et al. Photodynamic therapy (PDT), radiofrequency ablation (RFA) with biliary stents in palliative treatment of unresectable extrahepatic cholangiocarcinoma: a systematic review and metaanalysis // Clin. Gastroenterol. ― 2022. ― 56 (2). ― P. 153-160. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000001524
- Гурмиков Б.Н., Коваленко Ю.А., Вишневский В.А., Чжао А.В. Внутрипеченочный холангиоцеллюлярный рак: диагностика и лечение (обзор литературы) // Анналы хирургической гепатологии. ― 2015. ― 20 (3). ― C. 24-30.
- Yang L., Shan J., Shan L. et al. Trans-arterial embolisation therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a systematic review // J. Gastrointest. Oncol. ― 2015. ― 6 (5). ― P. 570-588.
- Glantzounis G.K., Tokidis E., Basourakos S.P., et al. The role of portal vein embolization in the surgical management of primary hepatobiliary cancers. A systematic review // Eur. J. Surg. Oncol. ― 2017. ― 43 (1). ― P. 32-41. doi: 10.1016/j.ejso.2016.05.026. Epub 2016 Jun 1. PMID: 27283892
- Moris D., Palta M., Kim C., et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians // CA Cancer J. Clin. ― 2023. ― 73 (2). ― P. 198-222. doi: 3322/caac.21759
- Regimbeau J.M., Fuks D., Pessaux P., et al. Tumour size over 3 cm predicts poor short-term outcomes after major liver resection for hilar cholangiocarcinoma. By the HC-AFC-2009 group // HPB (Oxford). ― 2015. ― 17 (1). ― P. 79-86. https://doi:10.1111/hpb.12296
- Ефанов М.Г., Алиханов Р.Б., Цвиркун В.В. и др. Первые результаты радикальных и условно-радикальных результатов резекций при опухоли Клацкина // Злокачественные опухоли. ― 2014. ― 4 (11). ― P. 44-53.
- Endo I., Matsuyama R., Mori R. et al. Imaging and surgical planning for perihilar cholangiocarcinoma // J. Hepatobiliary Pancreat Sci. ― 2014. ― 21 (8). ― P. 525-532. http://doi:10.1002/jhbp.75
- Zhang W., Yan L.N. Perihilar cholangiocarcinoma: Current therapy // World J. Gastrointest Pathophysiol. ― 2014. ― 5 (3). ― P. 344-354. http://doi:10.4291/wjgp.v5.i3.344
- Rizvi S., Khan S., Hallemeier C. et al. Cholangiocarcinoma ― evolving concepts and therapeutic strategies // Nat. Rev. Clin. Oncol. ― 2018. ― 15 (2). ― P. 95-111. http://doi:10.1038/nrclinonc.2017.157
- Tamoto E., Hirano S., Tsuchikawa T. et al. Portal vein resection using the no-touch technique with a hepatectomy for hilar cholangiocarcinoma // HPB (Oxford). ― 2014. ― 16 (1). ― P. 56-61. http://doi:10.1111/hpb.12067