МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ МЕЛАНОМЕ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СИНЕРГИИ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С СИСТЕМНЫМ ЛЕЧЕНИЕМ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

© И.И. Хусаинова, П.Л. Балдин, А.С. Гиззатуллин, А.Д. Хазиев, А.Н. Кашапова, 2023

УДК 616-006.81.04-033.2

 И.И. Хусаинова, П.Л. Балдин, А.С. Гиззатуллин, А.Д. Хазиев, А.Н. Кашапова

Набережночелнинский филиал ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Набережные Челны

Хусаинова Илюза Ильгизовна ― кандидат медицинских наук, врач-радиотерапевт радиологического отделения Набережночелнинского филиала ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

423803, г. Набережные Челны, пр. Набережночелнинский, д. 18А, тел. +7-987-236-31-44, e-mail: kh.ilyuza@gmail.com, SPIN-код: 2126-1310, Researcher ID: 8425-2023, ORCID ID: 0000-0002-1655-2905

 Реферат. Меланома ― это злокачественное новообразование, требующее комплексного ведения. Хирургический метод остается основным лечением при ранней стадии заболевания. Лучевая терапия играет активную роль в ведении пациентов с запущенными стадиями и является основой эффективного лечения солидных метастазов в головной мозг. Иммунотерапия улучшает выживаемость при распространении процесса. Таргетная терапия является наилучшей альтернативой для пациентов, неспособных продолжать иммунотерапию либо при плохих результатах иммунотерапии.

Ключевые слова: метастатическая меланома, метастазы в головном мозге, лучевая терапия, комбинация таргетной и иммунотерапии, BRAF-мутация.

Введение

Метастатическое поражение головного мозга (мГМ) при меланоме кожи диагностируется по разным данным до 10% случаев при локальных стадиях меланомы и до 40-50% случаев при метастатической меланоме [1]. Комбинация лучевой и системной терапии, такой как BRAF-ингибиторы или иммунотерапия, согласно законам синергии, приводит к возрастанию эффективности даже не вдвое, а многократно. Мультидисциплинарный подход ведения пациентов с меланомой требует применения хирургического метода, как основного лечения при ранних стадиях развития болезни. Однако учитывая высокий процент впервые выявленных распространенных процессов, комплексное воздействие терапевтических мер, таких как системная и лучевая терапия, по-прежнему будут той основой, на которой базируется лечение меланомы.

В Российской Федерации в 2018 году было зарегистрировано 11 258 новых случаев меланомы кожи и 3 713 смертей, зарегистрированных в 2017 г., что соответствует 2,53 случая на 100 000 населения [2]. Заболеваемость и смертность неуклонно увеличивается на протяжении последних десятилетий [3]. Меланома относится к злокачественным новообразованиям с самой высокой частотой метастазирования в мозг, которое встречается более чем у 50% пациентов с распространенной меланомой [4]. Появление интракраниальных очагов является причиной смерти у 20-54% пациентов с диссеминированной меланомой [5]. Несмотря на достижения в системной терапии, хирургических и лучевых методах, прогноз пациентов с метастазами меланомы в головной мозг остается плохим. Средняя выживаемость этих пациентов составляет 4,4 месяца, а 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 3% [6]. Общая выживаемость может быть увеличена за счет эффективного локорегионального лечения, при которой используется лучевая терапия всего головного мозга (WBRT) либо стереотаксическое облучение (SBRT) небольших солидных очагов [7, 8]. Облучение всего головного мозга является методом лечения метастазов в головной мозг при многих ЗНО, что улучшает контроль внутричерепных заболеваний и может отсрочить появление неврологической симптоматики [9]. Наиболее часто назначаемой схемой фракционирования является 30 Гр в 10 фракциях. Меланома считается менее радиочувствительной опухолью и местный контроль после WBRT является неутешительным. Предполагаемая частота локального контроля при данном методе через 6 и 12 месяцев составляет 37 и 15% соответственно с неудовлетворительной медианой общей выживаемости в 2-5 месяцев [10, 11]. Помимо данного прогноза необходимо добавить, что облучение всего головного мозга также связано со значительными побочными эффектами, такими как высокий риск снижения нейрокогнитивных способностей [12, 13]. За последнее время лучевая терапия шагнула далеко вперед в сторону более целенаправленного облучения. У пациентов с ограниченными метастазами в головной мозг альтернативой WBRT может являться SBRT солидных очагов без ущерба для общей выживаемости и с меньшим риском возникновения нейрокогнитивных нарушений [14-17]. Благодаря лучшему ответу меланомы на большую дозу фракции облучения, применение SBRT значительно улучшило частоту локального контроля метастазов меланомы в головном мозге по сравнению с теми, которым проводилось облучение всего мозга [18, 19]. 12-месячный локальный контроль с помощью SBRT составил около 65% [16-19]. SBRT также способствовало улучшению общей выживаемости с 4 месяцев до 6-8 месяцев по сравнению с WBRT [16, 20, 21]. В результате, SBRT следует считать стандартом лечения пациентов с ограниченными метастазами в мозг (до 10) и подходящим размером равным ≤4 см в диаметре [22, 23].

Клинический случай

10 декабря 2020 года к онкодерматологу Набережночелнинского филиала ГАУЗ «РКОД им. профессора М.З. Сигала» обратилась молодая девушка 1982 года рождения с жалобами на образование кожи в области передней брюшной стенки размерами до 15 мм, начавшее свой активный рост во время беременности (обратилась спустя 3 месяца после родоразрешения). Пациентка была прооперирована 28 декабря: провели широкое иссечение опухоли кожи передней брюшной стенки слева с биопсией пахового лимфатического узла, подтвердившей наличие метастатического поражения. Было предложено проведение пахово-подвздошной лимфаденэктомии, от которой больная воздержалась. Согласно данным гистологической верификации, был выставлен диагноз: С43.5 Меланома передней брюшной стенки pT3bN3aM0 IIIC стадия заболевания.

Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF в биопсийном материале выявило наличие мутации V600E. С учетом распространенности заболевания, возраста, наличия мутации BRAF V600E было принято решение начать терапию с таргетного препарата BRAF-ингибиторами (Дабрафениб) для достижения более быстрого ответа. После 6 курсов терапии Дабрафенибом было выявлено прогрессирование заболевания: ПЭТ КТ от сентября 2021 г. ― отрицательная динамика в паховых лимфатических узлах.

В октябре 2021 года была проведена паховая лимфаденэктомия слева, где определились метастазы злокачественной опухоли из веретеновидных клеток. Учитывая прогрессирование на фоне таргетного лечения, с октября 2021 года пациентке был назначен иммуноонкологический препарат (anti- PD1/PDL1) в монорежиме ― Ниволумаб 480 мг 1 раз в 28 дней. В июле 2022 года по данным контрольного обследования (ПЭТ КТ) была зарегистрирована прогрессия заболевания. Дальнейший выбор лекарственной терапии был принят в пользу комбинированной иммунотерапии препаратами ниволумаб+ипилимумаб (анти-PD1/ PDL1+ингибиторы CTLA-4). После 2-х проведенных курсов лечения было выполнено МРТ головного мозга от 6 сентября 2022 года, спустя почти 2 года от начала заболевания, при котором были выявлены МР признаки объемного образования медиальных отделов правой височной доли размерами 9×5×8 мм. В этот момент онкологи столкнулись с клинической ситуацией, когда решение о дальнейшей терапии пациентки было необходимо принять в максимально короткие сроки. Учитывая отрицательную динамику заболевания, ранее проведенное лечение и появление интракраниальных очагов, было принято решение в целесообразности системного лечения комбинацией препаратов ленватиниб+пембролизумаб (анти-VEGF+анти-PD1) с лучевой терапией солидного очага в головном мозге. Таким образом, в октябре 2022 г., получив 1 курс указанной выше комбинации препаратов, пациентка поступает в радиологическое отделение для планирования лучевой терапии.

Командой специалистов радиотерапевтического отделения Набережночелнинского филиала ГАУЗ «РКОД им. профессора М.З. Сигала» было спланировано точное позиционирование пациентки 2-х компонентной термопластической маской. МРТ визуализация позволила с точности в миллиметрах определить облучаемый объем посредством слияния с КТ изображением толщиной среза 1,25 мм. Опухоль височной доли размерами до 10 мм, контрастируемая на МРТ в Т1, была оконтурена как GTV, с последующим определением объема в CTV + 2 мм, PTV + 1 мм (согласно рекомендациям XXVI Российского онкологического конгресса). Режим дозирования в данном случае соответствовал протоколу RTOG 90-05 от 2000 г. с суммарной дозой равной 24 Гр за 3 фракции с интервалом через день. Покрытие: D95%=97,7%. SBRT воспроизводили на линейном ускорителе электронов Varian Clinac iХ с номинальной энергией фотонов 6 МэВ. Контроль положения опухоли проводили посредством вмонтированной в ускоритель рентгеновской системы визуализации OBI.

Динамический контроль лечения головного мозга, проведенный через 3 месяца с помощью МРТ исследования, показал отсутствие наличия каких-либо интракраниальных очагов.

 Обсуждение

Лучевая терапия вызывает повреждение ДНК в раковых клетках. Меланома считается радиорезистентной опухолью. Это понятие получено из in vitro анализа гибели клоногенных клеток, указывающих на высокую эффективность к их восстановлению при низких дозах. Высокая способность клеток меланомы к восстановлению обусловлена эффективной ферментативной системой, высокой способностью к пролиферации, плохой дифференцировкой клеток, радиорезистентными стволовыми клетками, вызванными гипоксией, и аномальным апоптозом из-за функционального ослабления р53 [24, 25]. Данная способность к выживаемости клеток также указывает на повышенную чувствительность к более высокой дозе на фракцию [26]. В области ЛТ были достигнуты значительные успехи в развитии методов визуализации, иммобилизации, а также достижения в методах доставки излучения. Высокая точность иммобилизации пациента, наведение на визуализацию и большой градиент дозы позволяют проводить высокодозное лечение, которое наиболее подходит для меланомы. Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) является примером высокодозной лучевой терапии с высокоточной доставкой дозы на фракцию в течение примерно 2-5 сеансов лечения. Однако учитывая высокую способность клеток меланомы к восстановлению даже при применении высокодозной ЛТ, успеха в лечении пациента невозможно достигнуть одним лишь SBRT [27-30]. Важную роль сыграл выбор лекарственной терапии у данной пациентки, который, с учетом всех факторов, был определен в пользу таргетной терапии на начальном этапе с последующим введением иммуноонкологических препаратов.

При метастатическом поражении ГМ наиболее используемой схемой лечения принято считать комбинацию дабрафениб+траметиниб (COMBI-MB). Что дает высокую частоту объективных ответов, в том числе у пациентов с симптомными метастазами в ГМ [31].

Поскольку в нашем клиническом случае у пациентки развилась резистентность к ингибиторам BRAF, возникла необходимость смены лекарственной терапии на иммунотерапию.

Имеются исследования, показавшие целесообразность сочетания таргетной терапии и иммунотерапии, в результате которых использование иммунотерапии в монорежиме не улучшает частоту объективного ответа, но увеличивает продолжительность ответа, полученного от применения таргетной терапии [32, 33]. Исходя из выше описанного, нами было предположено, что продолжение иммунотерапии поможет нам увеличить продолжительность достигнутого интракраниального ответа, наблюдаемого при контрольном исследовании головного мозга.

Учитывая изученные нами исследования и ответ пациентки на проводимое лечение, мультидисциплинарной командой врачей было принято решение о продолжении иммунотерапии анти-PDL1 для продления достигнутого результата.

 Вывод

Эффективными опциями лекарственной терапии для пациентов с метастатической меланомой являются таргетная терапия и иммунотерапия. У каждой из них есть свои преимущества и недостатки: таргетная терапия может быть использована только у тех пациентов, у которых есть мутация BRAF в опухоли. Наличие мутации BRAF делает опухоль более агрессивной, она быстрее метастазирует, что может привести и к поражению ЦНС. В нашем случае у пациентки есть мутация BRAF, интракраниальное прогрессирование заболевания, другие неблагоприятные факторы, такие как молодой возраст и III стадия на момент диагностики в 2020 г. В большинстве случаев, эффект таргетных препаратов непродолжителен из-за развития ими приобретенной резистентности, что является значимым отличием от первичной резистентности, чаще всего встречающейся при проведении иммунотерапии. В результате чего мы встречаемся с непродолжительным эффектом от таргетных препаратов, особенно при интракраниальной прогрессии. Хотя меланома и является относительно радиорезистентной опухолью, высокодозная лучевая терапия допустима при лечении солидных очагов в ГМ и позволяют достичь превосходного локального контроля с минимальной токсичностью. Возникает вопрос контроля и закрепления достигнутых результатов, что отражается в необходимости сочетания ЛТ с системным лечением.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Источник финансирования

Исследование не спонсировалось.

 Литература

  1. Орлова К.В., Ахметьянова А.Е., Когай Е.В., Демидов Л.В. Симптомные метастазы меланомы в головном мозге: все ли опции терапии мы используем? // Медицинский совет. ― 2022. ― 16 (9). ― С. 66-74.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. ― 250 с.
  3. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. ― 2015. ― 136 (5). ― P. E359-E386.
  4. Bafaloukos D., Gogas H. The treatment of brain metastases in melanoma patients // Cancer Treat Rev. ― ― 30 (6). ― P. 515-20.
  5. Sampson J.H., Carter J.H. Jr., Friedman A.H., Seigler H.F. Demographics, prognosis, and therapy in 702 patients with brain metastases from malignant melanoma // J. Neurosurg. ― ― 88 (1). ― P. 11-20.
  6. Barth A., Wanek L.A., Morton D.L. Prognostic factors in 1 521 melanoma patients with distant metastases // J. Am. Coll Surg. ― ― 181 (3). ― P. 193-201.
  7. Andrews D.W. Current neurosurgical management of brain metastases // Semin. Oncol. ― ― 35 (2). ― P. 100-7.
  8. Thomas S.S., Dunbar E.M. Modern multidisciplinary management of brain metastases // Curr. Oncol. Rep. ― ― 12 (1). ― P. 34-40.
  9. Chu F.C., Hilaris B.B. Value of radiation theray in the management of intracranial metastases // Cancer. ― ― 14. ― P. 577-81.
  10. Meyners T., Heisterkamp C., Kueter J.D., et al. Prognostic factors for outcomes after whole-brain irradiation of brain metastases from relatively radioresistant tumors: A retrospective analysis // BMC Cancer. ― ― 10. ― P. 582.
  11. de la Fuente M., Beal K., Carvajal R., Kaley T.J. Whole-brain radiotherapy in patients with brain metastases from melanoma // CNS Oncol. ― ― 3 (6). ― P. 401.
  12. Chang E.L., Wefel J.S., Hess K.R., et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: A randomised controlled trial // Lancet Oncol. ― ― 10 (11). ― P. 1037-44.
  13. Brown P.D., Jaeckle K., Ballman K.V., et al. Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases: A randomized clinical trial // JAMA. ― ― 316 (4). ― P. 401-9.
  14. DiLuna M.L., King J.T. Jr., Knisely J.P., Chiang V.L. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases // Cancer. ― ― 109 (1). ― P. 135-45.
  15. Manon R., O’Neill A., Knisely J., et al. Phase II trial of radiosurgery for one to three newly diagnosed brain metastases from renal cell carcinoma, melanoma, and sarcoma: An Eastern Cooperative Oncology Group study (E 6397) // J. Clin. Oncol. ― ― 23 (34). ― P. 8870-6.
  16. Mathieu D., Kondziolka D., Cooper P.B., et al. Gamma knife radiosurgery for malignant melanoma brain metastases // Clin. Neurosurg. ― ― 54. ― P. 241-7.
  17. Clarke J.W., Register S., McGregor J.M., et al. Stereotactic radiosurgery with or without whole brain radiotherapy for patients with a single radioresistant brain metastasis // Am. J. Clin. Oncol. ― ― 33 (1). ― P. 70-4.
  18. Powell J.W., Chung C.T., Shah H.R., et al. Gamma Knife surgery in the management of radioresistant brain metastases in high-risk patients with melanoma, renal cell carcinoma, and sarcoma // J. Neurosurg. ― ― 109 Suppl. ― P. 122-8.
  19. Lo S.S., Clarke J.W., Grecula J.C., et al. Stereotactic radiosurgery alone for patients with 1-4 radioresistant brain metastases // Med. Oncol. ― ― 28, Suppl 1. ― P. S439-44.
  20. Choong E.S., Lo S., Drummond M., et al. Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies // Eur. J. Cancer. ― ― 75. ― P. 169-78.
  21. Feng R., Oermann E.K., Shrivastava R., et al. Stereotactic radiosurgery (SRS) for melanoma brain metastases: A comprehensive clinical case series // World Neurosurg. ― ― 100. ― P. 297-304.
  22. Yamamoto M., Serizawa T., Shuto T., et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): A multi-institutional prospective observational study // Lancet Oncol. ― ― 15 (4). ― P. 387-95.
  23. Nichol A., Ma R., Hsu F., et al. Volumetric radiosurgery for 1 to 10 brain metastases: A multicenter, single-arm, phase 2 study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 94 (2). ― P. 312-21.
  24. Espenel S., Vallard A., Rancoule C., et al. Melanoma: Last call for radiotherapy // Crit. Rev. Oncol/Hematol. ― ― 110. ― P. 13-19.
  25. Jochemsen A.G. Reactivation of p53 as therapeutic intervention for malignant melanoma // Curr. Opin. Oncol. ― ― 26 (1). ― P. 114-19.
  26. Barranco S.C., Romsdahl M.M., Humphrey R.M. The radiation response of human malignant melanoma cells grown in vitro // Cancer Res. ― ― 31 (6). ― P. 830-3.
  27. Sause W.T., Cooper J.S., Rush S., et al. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 20 (3). ― P. 429-32.
  28. Chang D.T., Amdur R.J., Morris C.G., Mendenhall W.M. Adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma: Comparing hypofractionation to conventional fractionation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 66 (4). ― P. 1051-5.
  29. Strojan P., Jancar B., Cemazar M., et al. Melanoma metastases to the neck nodes: Role of adjuvant irradiation // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 77 (4). ― P. 1039-45.
  30. Noda S.E., Lautenschlaeger T., Siedow M.R., et al. Technological advances in radiation oncology for central nervous system tumors // Semin. Radiat. Oncol. ― ― 19 (3). ― P. 179-86.
  31. DaviesA., Saiag P., Robert C., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial // Lancet oncol. ― 2017. ― Jul. ― 18 (7). ― P. 863-873.
  32. Atkins M.B., Curiel-Lewandrowski C., Fisher D.E., et al. The State of Melanoma: Emergent Challenges and Opportunities // Clin. Cancer Res. ― 2021. ― 27 (10). ― P. 2678-2697.
  33. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial // Lancet. ― 2020. ― 395 (10240). ― P. 1835-1844.