ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ ИНДЕКСА КОМОРБИДНОСТИ CHARLSON НА ДИНАМИКУ ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У ПАЦИЕНТОВ С КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ TAP-БЛОКАДЫ

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК 616.34-006.6-089-06:616-008.9

Рим.А. Гильфанова^{1, 2}, З.А. Афанасьева²

¹ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ, Казань

²Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Казань

 Гильфанова Р.А. — врач-хирург отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения № 2

420064, г. Казань, Оренбургский тракт, 138, корп. А, тел.: +7-982-998-10-66, e-mail: rimma-gilfanova@mail.ru

 Реферат. Хирургическое лечение колоректального рака запускает системный воспалительный ответ (СВО) — сложный каскад нейроэндокринных и иммунных реакций на травму [1]. Выраженность СВО напрямую коррелирует с риском развития послеоперационных осложнений и может негативно влиять на долгосрочные онкологические исходы [2]. У большинства пациентов с колоректальным раком, особенно пожилого возраста, имеется значительная коморбидная нагрузка, которая сама по себе является фактором хронического низкоуровневого воспаления (так называемого «inflammaging») и может потенцировать стрессовый ответ организма на операцию [3, 4]. Однако взаимосвязь между уровнем коморбидности и интенсивностью послеоперационного СВО изучена недостаточно. Современные анестезиологические подходы, в частности регионарные блокады, рассматриваются не только как средство анальгезии, но и как способ повлиять на СВО [5]. Поперечно-плоскостная блокада живота (Transversus Abdominis Plane Block (TAP) block), блокируя афферентную ноцицептивную импульсацию, способна снижать выброс стрессовых гормонов и провоспалительных цитокинов. Это создает предпосылки для ослабления СВО, что важно для коморбидных пациентов.

Цель исследования — оценить влияние коморбидной нагрузки на динамику лабораторных маркеров СВО у пациентов, перенесших хирургическое лечение колоректального рака.

Материал и методы. В проспективное исследование включены 106 пациентов с колоректальным раком, разделенных на группу наблюдения (n = 53, ТАР-блокада + системная анальгезия) и группу сравнения (n = 53, только системная анальгезия). Оценивали уровни лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, С-реактивного белка (СРБ) и индексы N/L — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс, L/M — лимфоцитарно-моноцитарный индекс на 3 сутки после операции. Коморбидность оценивали по индексу Charlson.

Результаты. У пациентов с высоким индексом коморбидности (≥5 баллов) в группе сравнения выявлены наиболее выраженные признаки СВО: уровень тромбоцитов составил 291,71 ± 85,20 × 10⁹/л против 248,30 ± 81,92 × 10⁹/л в группе ТАР-блокады (p = 0,02). При III стадии заболевания в группе наблюдения отмечено статистически значимое преимущество по индексу L/M (2,11 [1,19; 3,69] против 1,52 [0,94; 2,61], p = 0,039). ТАР-блокада способствовала стабилизации уровня СРБ вне зависимости от тяжести сопутствующих заболеваний (p = 0,30).

Заключение. Высокая коморбидность ассоциирована с более интенсивным СВО в послеоперационном периоде. Включение ТАР-блокады в схему мультимодальной анальгезии позволяет ограничить выраженность воспалительной реакции, что подтверждается динамикой показателей лимфоцитов и СРБ, однако для оценки независимого вклада факторов требуется проведение многофакторного анализа.

Ключевые слова: колоректальный рак, коморбидность, индекс Charlson, системный воспалительный ответ, TAP-блокада, лимфоциты, тромбоциты, С-реактивный белок

 Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в структуре онкологической заболеваемости и является одной из ведущих причин смертности от злокачественных новообразований во всем мире [6]. Хирургическая резекция остается основным методом лечения КРР, однако само оперативное вмешательство представляет собой значительную травму для организма и запускает каскад системных метаболических, гормональных и иммунологических реакций, известный как СВО [3, 4].

Выраженность СВО после операции имеет важное клиническое значение, поскольку чрезмерная воспалительная реакция ассоциирована с повышенным риском послеоперационных осложнений, включая инфекционные, тромботические и сердечно-сосудистые события [5]. Более того, существуют убедительные доказательства того, что интенсивность послеоперационного воспалительного ответа может оказывать долгосрочное влияние на онкологические исходы, потенциально способствуя рецидивированию и метастазированию опухоли [7, 8].

Особую клиническую значимость приобретает оценка СВО у пациентов с отягощенным коморбидным фоном. Сопутствующие заболевания, такие как сахарный диабет, сердечно-сосудистые и хронические воспалительные заболевания, не только повышают риск периоперационных осложнений, но и могут модифицировать характер и выраженность воспалительного ответа на хирургическую травму [9]. Эти коморбидные состояния, являясь факторами хронического воспаления, могут усугублять стрессовый ответ организма после операции, что в свою очередь усиливает СВО и повышает вероятность осложнений [3, 4, 10].

Несмотря на очевидную клиническую значимость проблемы, взаимосвязь между коморбидностью, применением TAP-блокады и динамикой маркеров, СВО у пациентов с КРР после хирургического лечения остается недостаточно изученной.

Настоящее исследование нацелено на изучение влияния коморбидной патологии на динамику лабораторных маркеров воспалительного ответа у пациентов с колоректальным раком после хирургического лечения. Более того, применение регионарных блокад стало предметом активного изучения не только с точки зрения анальгезии, но и как средства влияния на СВО [5]. Понимание этой взаимосвязи может существенно помочь в оптимизации введения таких пациентов в послеоперационного периоде, что в свою очередь будет способствовать улучшению качества их жизни и долгосрочных результатов лечения.

Цель исследования — оценить влияние коморбидной нагрузки на динамику лабораторных маркеров СВО у пациентов, перенесших хирургическое лечение КРР.

Материал и методы

В ГАУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ было проведено проспективное сравнительное исследование в период с 2021 по 2023 г. В исследование вошли 106 пациентов с КРР. Все участники подписали информированное согласие.

Пациенты были разделены на две сопоставимые группы. В группу наблюдения (n = 53) вошли пациенты, которым выполнялась навигационно-контролируемая TAP-блокада в дополнении к базовой анальгезии. Группа сравнения (n = 53) состояла из пациентов, получавших только базовую системную анальгезию.

Протоколы периоперационной антибиотикопрофилактики и назначения НПВС были стандартизированы. Базовая анальгезия в обеих группах включала трамадол и кеторолак по требованию.

Блокада проводилась на вторые сутки после операции, непосредственно перед переводом пациента из отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в профильное хирургическое отделение.

Группы наблюдения и сравнения были полностью сопоставимы по возрасту и полу. Средний возраст пациентов в группе наблюдения составил 62,49 ± 4,61 лет, в группе сравнения — 61,77 ± 4,86 лет (p = 0,43). В обеих группах преобладали мужчины: 30 (56,6%) в основной и 33 (62,2%) в группе сравнения.

Таблица 1. Распределение пациентов в исследуемых группах по возрасту и полу

Table 1. Distribution of patients in the study groups by age and gender

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений; t*** — значение критерия Стьюдента.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values; t*** — Student’s test value.

Оценка коморбидной патологии проводилась с использованием индекса Charlson, на основании которого пациенты были стратифицированы на три подгруппы: низкая (≤2 балла), средняя (3–4 балла) и высокая (≥5 баллов). При анализе коморбидной патологии установлено, что большинство включенных в исследование пациентов имели отягощенный соматический статус (табл. 2). По индексу коморбидности Charlson подавляющее большинство пациентов в обеих группах имели тяжелую сопутствующую патологию: ≥5 баллов было выявлено у 39 (73,5%) больных группы наблюдения и у 38 (71,6%) больных группы сравнения.

Среди наиболее частых коморбидных состояний в обеих группах преобладали артериальная гипертензия (73,5 и 75,4% соответственно) и ишемическая болезнь сердца (52,8 и 64,1%). Также существенную долю составляли пациенты с ожирением, сахарным диабетом 2 типа и заболеваниями ЖКТ. Статистически значимых различий по частоте встречаемости сопутствующих патологий между группами не выявлено.

Таблица 2. Распределение пациентов по сопутствующим заболеваниям в группе наблюдения и сравнения, абс. /%

Table 2. Distribution of patients by comorbidities in the observation and comparison groups, abs. /%

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values.

Таблица 3. Индекс коморбидности Charlson пациентов в группе наблюдения и сравнения, абс./%

Table 3. Charlson comorbidity index of patients in the observation and comparison groups, abs./%

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values.

В исследование вошли пациенты с КРР II и III стадий. Не были включены пациенты с I и IV стадиями заболевания.

Распределение больных КРР по локализациям, стадиям и критериям T N M представлено в табл. 4–6.

Таблица 4. Распределение больных раком ободочной кишки по стадиям в исследуемых группах, абс./%

Table 4. Distribution of patients with colon cancer by stage in the study groups, abs./%

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values.

Таблица 5. Распределение больных раком сигмовидной кишки по стадиям в исследуемых группах, абс./%

Table 5. Distribution of patients with sigmoid colon cancer by stage in the study groups, abs./%

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values.

Таблица 6. Распределение больных раком прямой кишки по стадиям в исследуемых группах, абс./%

Table 6. Distribution of patients with rectal cancer by stage in the study groups, abs./%

Примечание: p* — показатель статистической значимости; z** — статистический показатель, использованный для верификации гипотез относительно равенства средних значений.

Note: p* is the level of statistical significance; z** is a statistical criterion for testing hypotheses about the equity of mean values.

Анализ распределения больных раком ободочной, сигмовидной и прямой кишки по стадиям не выявил статистически значимых различий между исследуемыми группами.

Оценка лабораторных показателей (лейкоцитарная формула, С-реактивного белка (СРБ), тромбоциты) осуществлялась в предоперационном периоде и на третьи сутки после хирургического вмешательства. Анализировалась также взаимосвязь этих показателей с индексом коморбидности Charlson и стадией КРР. Особое внимание уделялось расчету индексов соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (N/L) и лимфоцитов к моноцитам (L/M).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA. Для сравнения средних значений применялся t-критерий Стьюдента, а для оценки динамики внутри групп — дисперсионный анализ.

Результаты

При анализе лейкоцитарной формулы крови на третьи сутки после операции были выявлены ключевые различия в иммунном ответе между группами.

Таблица 7. Содержание нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов периферической крови у пациентов исследуемых групп на третьи сутки после операции

Table 7. Content of neutrophils, lymphocytes, and monocytes in the peripheral blood of patients in the study groups on the third day after surgery

Примечание: Me [Q1; Q3] — медиана, 25-й и 75-й процентили; p — уровень статистической значимости; U — критерий Манна — Уитни.

Note: Me [Q1; Q3] is the median, 25^th and 75^th percentiles; p is the level of statistical significance; U is the Mann-Whitney criterion.

При анализе лейкоцитарной формулы крови на третьи сутки после операции были выявлены различия в иммунном ответе между группами. Уровень моноцитов в группе применения TAP-блокады составил 0,54 [0,30; 0,70] × 10⁹/л, что ниже, чем в группе сравнения — 0,63 [0,49; 0,76] × 10⁹/л (p = 0,041).

Также было установлено, что медиана индекса соотношения лимфоцитов к моноцитам (L/M) в группе наблюдения оказалась выше и составила 2,11 [1,19; 3,69] против 1,52 [0,94; 2,61] в группе сравнения (p = 0,039). Это свидетельствует о менее выраженной системной воспалительной реакции и более благоприятном течении восстановительного периода у пациентов с применением TAP-блокады.

Достоверных различий в абсолютном количестве нейтрофилов и индексе соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (N/L) между группами получено не было (p > 0,05). Однако наблюдается общая тенденция к снижению индекса N/L в группе наблюдения (6,85 [2,71; 14,02] против 8,57 [3,42; 2,61] в группе сравнения). Широкий межквартильный размах рассматриваемых индексов обусловлен существенной индивидуальной вариабельностью послеоперационного иммунного ответа у пациентов и асимметричным распределением данных.

Анализ динамики уровня лимфоцитов во всей когорте пациентов показал, что высокий уровень индекса коморбидности Charlson является ключевым фактором, определяющим выраженность послеоперационной лимфопении.

Таблица 8. Динамика уровня лимфоцитов (×10^9/л) в общем пуле пациентов в зависимости от индекса коморбидности Charlson

Table 8. Dynamics of lymphocyte levels (×10^9/l) in the general pool of patients depending on the Charlson comorbidity index

Примечание: p* — уровень статистической значимости; t** — критерий Стьюдента; F*** — критерий Фишера для определения статистически значимых различий средних значений между тремя подгруппами внутри одной исследуемой группы.

Note: p* is the level of statistical significance; t** is Student’s test value; F*** is Fischer’s criterion to determine statistically significant differences in the average values between the three subgroups within the same study group.

У пациентов с индексом Charlson ≥5 баллов наблюдалось статистически значимое снижение уровня лимфоцитов на третьи сутки после операции по сравнению с дооперационным периодом (с 2,16 ± 1,36 до 1,45 ± 1,0 × 10^9/л л; p < 0,001). В подгруппах с низкой и средней коморбидностью таких значимых изменений не выявлено.

При сравнительном анализе влияния методов анальгезии на лабораторные показатели были выявлены значительные различия в уровне тромбоцитов. В табл. 9 представлены данные, показывающие, что у пациентов с высокой коморбидностью (индекс Charlson ≥5) применение TAP-блокады привело к статистически значимому снижению уровня тромбоцитов на третьи сутки по сравнению с группой, получавшей стандартную анальгезию.

Таблица 9. Уровень тромбоцитов (× 10^9/л) на 3 сутки в зависимости от индекса коморбидности и метода анальгезии

Table 9. Platelet level (× 10^9/l) on the 3^rd day depending on the comorbidity index and the analgesia method

Примечание: p* — уровень статистической значимости; t** — критерий Стьюдента; F*** — критерий Фишера для определения статистически значимых различий средних значений между тремя подгруппами внутри одной исследуемой группы.

Note: p* is the level of statistical significance; t** is Student’s test value; F*** is Fischer’s criterion to determine statistically significant differences in the average values between the three subgroups within the same study group.

Анализ уровня CРБ также продемонстрировал различия в реакции на хирургический стресс. В группе сравнения наблюдалась тенденция к увеличению уровня СРБ с нарастанием индекса коморбидности (p = 0,09, F = 2,49), что свидетельствует о потенцировании воспалительного ответа сопутствующими заболеваниями. В группе TAP-блокады подобная зависимость не была выявлена, и уровень СРБ оставался стабильным вне зависимости от индекса Charlson (p = 0,30, F = 1,23).

Изучение системного воспалительного ответа в зависимости от стадии КРР выявило ряд различий между группами.

У пациентов с III стадией КРР в группе сравнения в абсолютных значениях наблюдался более высокий уровень лейкоцитов по сравнению с группой наблюдения (11,99 × 10^9/л против 10,10 × 10^9/л), однако эти различия не достигли статистической значимости (p = 0,10). Вместе с тем у пациентов с III стадией в группе сравнения отмечалась близкая к достоверной тенденция к развитию лимфопении (1,12 × 10^9/л против 2,38 × 10^9/л в группе наблюдения, p = 0,06).

Несмотря на отсутствие статистической достоверности в показателях лейкоцитов, выявленная тенденция к снижению уровня лимфоцитов в совокупности с клинической картиной может косвенно указывать на более выраженный системный воспалительный ответ и хирургический стресс у пациентов с прогрессирующим КРР (III стадия), не получавших TAP-блокаду. Однако для окончательного подтверждения данной гипотезы требуется проведение исследований на большей выборке пациентов.

Обсуждение

Полученные результаты подтверждают, что коморбидность играет важную роль в послеоперационном воспалительном ответе. Статистически значимое снижение лимфоцитов у пациентов с высоким индексом Charlson указывает на их повышенную уязвимость к хирургическому стрессу и склонность к развитию более глубокой иммуносупрессии. Послеоперационная лимфопения является известным неблагоприятным прогностическим фактором [3, 8].

Индекс соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (N/L) является интегральным маркером воспаления и стресса. Статистически значимое снижение этого индекса в группе TAP-блокады свидетельствует о ее выраженном противовоспалительном эффекте. Это, вероятно, связано с более эффективным контролем боли и снижением потребности в системных, в том числе опиоидных, анальгетиках, известных своим иммуносупрессивным действием [7].

В данном контексте следует отметить модулирующее влияние TAP-блокады. Важным клиническим наблюдением является статистически значимое снижение реактивного тромбоцитоза у пациентов с высокой коморбидностью на фоне применения данной методики. Реактивный тромбоцитоз выступает неспецифическим маркером воспаления, опосредованным, в частности, интерлейкином-6 [8]. Снижение его выраженности свидетельствует об уменьшении интенсивности системной воспалительной реакции. Поскольку тромбоциты играют активную роль в метастазировании и ангиогенезе, контроль их активации в перспективе может иметь важное значение для улучшения онкологического прогноза [9].

Тенденция стабилизации уровня СРБ в группе TAP-блокады, в отличие от его роста в группе сравнения, подтверждает защитную роль региональной анальгезии. TAP-блокада, похоже, помогает разорвать порочный круг, в котором наличие других заболеваний усиливает стресс от операции, что ухудшает состояние пациента в послеоперационный период.

Заключение

1. Высокий уровень индекса коморбидности (Charlson ≥5 баллов) статистически взаимосвязан с нарастанием признаков системного воспалительного ответа и риском развития выраженной послеоперационной лимфопении у пациентов с КРР. Предварительные данные указывают на прогностическую значимость индекса Charlson, однако окончательное подтверждение его роли как независимого фактора требует проведения многофакторного анализа на расширенной выборке.
2. Включение ТАР-блокады в комплекс мультимодальной анальгезии (наряду со стандартной терапией НПВП и антибиотиками) демонстрирует аддитивный эффект в модуляции СВО. По сравнению с изолированной системной анальгезией, применение ТАР-блокады сопровождается более благоприятными значениями лимфоцитарно-моноцитарного индекса (L/M) и стабилизацией уровня С-реактивного белка на 3 сутки после операции.
3. У пациентов с высокой коморбидностью применение ТАР-блокады способствует достоверному снижению послеоперационного реактивного тромбоцитоза, что свидетельствует о ее протективном противовоспалительном действии и снижении стрессового ответа организма на хирургическую травму.

 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

1. Giannousis P., Tsioga M., Tsochatzis S. Preoperative, intraoperative, and postoperative factors that can affect the immune system in patients with colorectal cancer // Cureus. — 2023. — V. 15 (5). e39294.
2. Zhang X., Wang S., Ji W., Wang H., Zhou K., Jin Z., Bo L. The effect of prehabilitation on the postoperative outcomes of patients undergoing colorectal surgery: A systematic review and meta-analysis // Front. Oncol. — 2022. — V. 12. — P. 958261. DOI: 10.3389/fonc.2022.958261
3. Souwer S.T.D., Verweij N.M., van den Bos F. et al. Risk factors for postoperative complications in colorectal cancer surgery // J. Surg. Oncol. — 2022. — V. 125 (6). — P. 1007–1016.
4. Franceschi C., Garagnani P., Parini P. et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases // Nat. Rev. Endocrinol. — 2018. — V. 14 (10). — P. 576–590.
5. Cata J.P., Corrales G., Speer B. et al. Regional anesthesia and its influence on the neuroendocrine and inflammatory response to surgery // J. Clin. Anesthesia. — 2021. — V. 74. 110419.
6. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О.Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2024. — 276 с.: ил. ISBN 978-5-85502-298-8
7. Жукова Г.В., Якубова Д.Ю., Газиев У.М., Снежко А.В., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И. и др. Адаптационный статус и прогностическая значимость его количественного показателя при выраженной лимфопении у разных категорий онкологических больных // Современные проблемы науки и образования. — 2020. — № 4. — URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29944. DOI: 10.17513/spno.29944
8. Vagdatli E., Lialiaris T., Ioannou M. et al. Evaluation of platelet parameters in patients with inflammatory bowel disease // Platelets. — 2011. — V. 22 (8). — P. 577–582.
9. Mezouar S., Frère C., Darbousset R. et al. Role of platelets in cancer progression: a focus on the tumor microenvironment // Cancers (Basel). — 2021. — V. 13 (8). — Р. 1860.
10. Laor A., Tal S., Guller V., Zbar A.P., Mavor E. The Charlson comorbidity index (CCI) as a mortality predictor after surgery in elderly patients // Am. Surg. — — V. 82 (1). — P. 22–27.