МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДТИПЫ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ, ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 618.14-006.6

В.К. Белоглазов1, В.С. Левченко1, С.В. Гамаюнов1, 2, Г.А. Раскин3, В.М. Нечушкина2, 4

1ГАУЗ НО «НИИКО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», Нижний Новгород

2Приволжский исследовательский медицинский университет, Нижний Новгород

3Медицинский институт им. Березина Сергея, Санкт-Петербург

4АНО «Научно-образовательный центр «Евразийская онкологическая программа» ЕАФО», Москва

Белоглазов В.К. — врач-онколог 7 онкологического отделения онкогинекологии ГАУЗ НО «НИИКО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»

603000, г. Нижний Новгород, ул. Родионова, 190, тел.: +7-930-818-40-70, е-mail: beloglazov999@list.ru, ORCID ID: 0000-0001-6866-3917

Реферат. Рак тела матки является одним из наиболее часто диагностируемых злокачественных новообразований женских половых органов как в Российской Федерации, так и в странах Европы, Азии и Северной Америки. Наиболее частым гистологическим типом является эндометриоидная аденокарцинома, на ее долю приходится около 80–85% впервые диагностированных случаев.

В 2013 г. комплексный геномный анализ, проведенный The Cancer Genome Atlas (TCGA), выделил 4 молекулярных подтипа рака эндометрия: POLE-ультрамутированные, с дефицитом MMR (dMMR), c мутациями p53 и не имеющие специфического молекулярного профиля (NSMP). Обзор посвящен анализу основных особенностей молекулярных подтипов TCGA, их прогностического и терапевтического значения.

Ключевые слова: рак тела матки, молекулярная классификация, прогноз, диагностика, оценка риска

Эпидемиология

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России в 2023 г. рак тела матки (РТМ) занимал 3 место, составляя 8% всех злокачественных опухолей. В 2022 г. в мире диагностированы420 242 случая РТМ (15 место). В 2023 г. в России удельный вес злокачественных новообразований тела матки, выявленных на I–II стадиях, составил 84,5%; на III стадии — 8,7%, на IV — 17,7% [3]. В структуре смертности женского населения России от злокачественных новообразований в 2023 г. РТМ занимал 9 место (5,5%, 6451 случай) [1, 3]. В мире от РТМ в 2022 г. умерли 97 704 больных (19 место) [2].

Введение

В своей фундаментальной работе профессор Бохман Я.В. разделил РТМ на два патогенетических типа. РТМ I типа возникает в более молодом возрасте, связан с длительной гиперэстрогенией и ожирением. Опухоли I типа высоко- или умеренно дифференцированные, в большинстве своем представлены эндометриоидной аденокарциномой, характеризуются отсутствием глубокой инвазии в миометрий, высокой чувствительностью к прогестагенам и имеют более благоприятный прогноз по сравнению с опухолями II типа. РТМ II типа возникает в более старшем возрасте, не связан с гиперэстрогенией и ожирением, низкодифференцированный, представлен серозным, светлоклеточным раком, карциносаркомой, имеет глубокую инвазию в миометрий, чаще метастазирует в лимфатические узлы, имеет низкую чувствительность к прогестагенам и менее благоприятный прогноз по сравнению с РТМ I типа.

Эндометриоидная аденокарцинома составляет около 80% впервые выявленного РТМ; 3–10% случаев приходится на серозный рак [14], 2–5% — на светлоклеточный рак [13, 20], еще 2–5% — на карциносаркому [11, 12], оставшаяся часть — на другие более редкие гистологические типы.

В основе развития опухолей разных патогенетических типов лежат молекулярно-генетически особенности. Так, в частности, в основе развития эндометриоидной аденокарциномы лежит мутация гена PTEN [17], в то время как при серозном РТМ выявляют мутации ТР53 [14].

В 2013 г. комплексный геномный анализ, проведенный The Cancer Genome Atlas (TCGA), выделил и описал 4 молекулярных подтипа РТМ: POLE-ультрамутированные, MMR-дефицитные (dMMR), p53-мутированные и не имеющие специфического молекулярного профиля (NSMP) [8]. Эндометриоидный рак может относиться к любому подтипу, напротив, серозный, светлоклеточный и карциносаркома — в основном опухоли с мутациями ТР53 [9, 15, 16, 19, 20, 22–25].

Общества ESGO, ESTRO и ESP включили деление на молекулярные подтипы в свои клинические рекомендации по диагностике и лечению РТМ и учли их при определении групп риска РТМ [32]. Кроме того, в 2023 г. FIGO предложила обновить классификацию стадий РТМ, добавив индекс «m» для молекулярной классификации и указание на определенный молекулярный подтип. При выявлении p53-мутированной или POLE-ультрамутированной опухоли эндометрия ранних стадий происходит повышение или понижение стадии заболевания соответственно [28].

Для достоверного определения молекулярного подтипа исследование должно осуществляться по определенному алгоритму (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм определения молекулярного подтипа РТМ [4]

Fig. 1. Algorithm for determining the molecular subtype of endometrial cancer [4]

Классификация молекулярных подтипов предлагает новый подход к анализу течения РТМ, позволяет персонализировать лечение и обладает важным прогностическим значением.

В данном обзоре рассматриваются основные особенности РТМ разных молекулярных подтипов, что может послужить повышению качества диагностики и лечения данной патологии.

Материал и методы

Выполнен систематический обзор научных публикаций за период с 2010 по 2025 г., опубликованных в базе данных PubMed, с учетом клинических рекомендаций (RUSSCO, МЗ Российской Федерации, ESMO, ESGO, ESTRO и ESP). Ключевые слова запроса: рак тела матки, молекулярная классификация, прогноз, MSI, POLE, P53, NSMP.

Критериями включения служили работы, посвященные исследованию молекулярных подтипов рака эндометрия (метаанализы, систематические обзоры, обзорные статьи), опубликованные с 2010 года по 2025 г. Найдены 160 публикаций, из них включены в обзор 66.

Результаты

POLE-ультрамутированные опухоли

Ген POLE состоит из 51 экзона, кодирует каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы Ε, отвечающей за синтез ведущей нити в процессе репликации ДНК. Белок POLE отвечает за поддержание стабильности генома, выполняет функцию репарации ошибочно спаренных нуклеотидов. Около 80% мутаций POLE возникают в локусах P286R, V411L, S297F, A456P, S459F.

В отличие от MMR-дефицитных и p53-мутированных опухолей, POLE-ультрамутированный РТМ не имеет иммуногистохимических маркеров [30]. Основными методами его выявления являются NGS, секвенирование по Сэнгеру и ПЦР-исследование «горячих» точек.

Частота POLE-ультрамутированного РТМ составляет от 5 до 15%. [26, 27, 47] Он характеризуется высокой мутационной нагрузкой, которая составляет >100 мутаций/мегабазу и очень низким числом изменения соматических копий [54]. Опухоли этого подтипа характеризуются высоким митотическим индексом, большим количеством опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). [19, 27, 54]. Данные новообразования чаще имеют высокую степень злокачественности [9], более раннюю стадию заболевания по FIGO (IA-IB) и относятся к эндометриоидным аденокарциномам, но могут встречаться и в других гистологических типах РТМ. Отмечается высокая частота лимфоваскурярной инвазии, она достигает 32,7% [26, 44]. Пациентки с мутациями POLE обычно не имели ожирения и характеризовались более ранним дебютом заболевания.

POLE-ультрамутированные опухоли имеют более благоприятный прогноз по сравнению с опухолями других подтипов. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляет от 92 до 100% [8, 16, 19, 29, 31, 39, 46, 48, 64]. Как уже отмечалось выше, в литературе описывается, что мутации POLE встречаются и при других гистологических типах РТМ. Так, при недифференцированных / дедиференцированных опухолях эндометрия частота мутаций POLE составляет 11–12,4% [22], среди светлоклеточных — 2–3,8% [20, 23], среди карциносарком — 5,3% [24]. Наиболее вероятно, это неправильная интерпретация гистологической картины опухоли и данные опухоли следует считать низкодифференцированными эндометриоидными. При рутинном использовании молекулярной классификации рака эндометрия данные ошибочные заключения становятся маловероятными. Прогноз POLE-ультрамутированного РТМ благоприятный и не зависит от гистологического типа опухоли [33–35].

Conlon N. предположил, что группа смешанных аденокарцином, включающих элементы эндометриоидной аденокарциномы и серозного рака, у молодых женщин скорее всего представляет собой эндометриоидную аденокарциному, которая имитирует серозный фенотип. В данной группе пациенток частота мутаций POLE составила около 16%, а больные РТМ этого молекулярного подтипа имели хороший прогноз [36]. В результате исследований патологи пришли к заключению, что POLE-ультрамутированные смешанные аденокарциномы следует относить к эндометриоидным аденокарциномам [30, 36–38]. Выявление дефицита MMR и/или мутаций p53 при наличии POLE-ультрамутированного статуса не имеет прогностического значения [29, 30]. Согласно данным метаанализа, опубликованного МакЭлпайн Д.Н., проведение адъювантной терапии при POLE-ультрамутированном РТМ не приводило к улучшению результатов лечения [65].

MMR-дефицитные опухоли (dMMR)

Микросателлитная нестабильность — состояние опухоли, которое характеризуется появлением большого количества мутаций в коротких повторяющихся последовательностях ДНК, имеющих от 1 до 4 пар оснований (микросателлитов), в сочетании с наличием дефицита системы репарации неспаренных нуклеотидов (белки MMR), которые играют ключевую роль в системе поддержания стабильности генома. Выявление микросателлитной нестабильности (MSI-статуса) происходит путем оценки экспрессии белков системы репарации неспаренных нуклеотидов (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) или функции кодирующих их белков. Для выявления MMR-дефицитных опухолей можно использовать иммуногистохимический метод (ИГХ), ПЦР и NGS. Согласно рекомендациям ESGO-ESTRO-ESP 2025 г. предпочтительным методом диагностики является ИГХ. Метод основан на выявлении отсутствия экспрессии одного из MMR-белков и демонстрирует высокую точность при РТМ [10].

Указанные белки образуют между собой два несимметричных димера MLH1-PMS2 и MSH2-MSH6. Когда происходит потеря белка MLH1 или MSH2, то утрачивается и второй белок соответствующей пары. При утрате белка PMS2 или MSH6 экспрессия второго белка данной пары может сохраниться [18]. Раффоне А. и соавт. опубликовали метаанализ, в котором была изучена диагностическая точность иммуногистохимического метода для определения MSI у 1110 пациентов. Диагностическая точность исследования всех 4 белков системы репарации и только PMS2 и MSH6 оказалась сходной [43].

MMR-дефицитные опухоли эндометрия являются частым молекулярным подтипом (25–30%). [8, 27, 47] Эти опухоли характеризуется высокой мутационной нагрузкой, которая составляет 10–100 мутаций / мегабазу, низким числом изменения соматических копий (SCNA), микросателлитной нестабильностью (MSI) [8]. Данные опухоли обычно имеют высокую степень злокачественности, относятся к эндометриоидным аденокарциномам, в 72,4% случаев диагностируются в I стадии. Несмотря на это, частота лимфоваскулярной инвазии достигает 41,3% [26, 27, 40, 41, 44]. В зависимости от стадии заболевания по FIGO, наличия или отсутствия лимфоваскулярной инвазии, гистологического типа опухоли и глубины инвазии миометрия MMR-дефицитные опухоли относят к разным группам риска [30]. При этом наличие лимфоваскулярной инвазии и глубокая инвазия миометрия влияют на прогноз заболевания в большей степени, чем степень злокачественности и гистологический тип опухоли [30, 42]. Пациентки с MMR-дефицитным РТМ обычно имеют избыточную массу тела, нередки случаи выявления синдрома Линча. Данный молекулярный подтип характеризуются наличием большого количества опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs), микрокистозным удлиненным и фрагментированным типом инвазии (MELF-type invasion) [27, 38].

Дефицит MMR возможен и при других гистологических типах РТМ. При недифференцированном / дедиференцированном РТМ его частота была крайне высокой и составила 44–45% [22], при светлоклеточном раке — 9,8% [23], при карциносаркоме — 7,3% [24], при смешанной аденокарциноме — от 16 до 83% [36]. Подгруппа недифференцированного / дедиференцированного РТМ с дефицитом MMR и дефицитом SWI/SNF (Switch/Saccharose Non-Fermenting) продемонстрировали крайне неблагоприятный прогноз [33].

Данные мировой литературы о прогнозе при MMR-дефицитном РТМ противоречивы [16, 19, 21, 31, 45, 46]. Согласно опубликованным исследованиям, дефицит MMR при эндометриоидной карциноме низкой степени злокачественности ранних стадий ведет к ухудшению прогноза [49], напротив, при неэндометриоидном РТМ дефицит MMR означает более благоприятный прогноз [34, 50]. По данным ESMO, данный молекулярный подтип РТМ характеризуются промежуточным прогнозом [27]. При сочетании дефицита MMR и мутаций POLE прогноз остается благоприятным [29, 30]. Как и в случае POLE-мутантного варианта, мутация p53, обнаруженная в dMMR подтипе, рассматривается как «пассажирская» [38]. Данные опухоли демонстрируют высокую чувствительность к иммунотерапевтическим агентам [51, 52, 55, 60, 61]. Богани Д. и соавт. опубликовали метаанализ, который продемонстрировал повышение общей и безрецидивной выживаемости при применении на первом этапе комбинации химиотерапии и иммунотерапии при MMR-дефицитном распространенном или рецидивирующем РТМ [7].

P53-мутированные опухоли

Эти опухоли характеризуются наличием мутаций в гене TP53 (при POLE дикого типа и dMMR), который находится на коротком плече 17-й хромосомы в локусе 17p13.1 и кодирует белок p53. TP53 содержит 12 экзонов и отвечает за регуляцию клеточного цикла. Белок p53 может запускать и угнетать транскрипцию ряда генов. В случае получения сигнала о повреждении генетического аппарата клетки происходит активация p53, что ведет к усилению процессов репарации и остановке клеточного цикла или к апоптозу. Иммуногистохимический метод является ключевым для выявления опухолей данного молекулярного подтипа. Этот метод имеет невысокую стоимость и высокую точность [30]. Кроме того, для диагностики может быть использован метод NGS.

Р53-мутированный РТМ является относительно редким (частота 5–15%). [8, 27, 47]. Данная подгруппа характеризуется низкой мутационной нагрузкой, которая составляет <10 мутаций / мегабазу, высоким числом изменения соматических копий (SCNA), микросателлитной стабильностью (MSS) [27]. Большинство данных опухолей характеризуются высокой степенью злокачественности (high grade), высоким уровнем ядерной атипии. Мутации TP53 обнаруживаются при всех гистологических типах РТМ, но чаще имеют серозную морфологию (73,3% случаев) [8, 27, 38]. При эндометриоидном раке низкой степени злокачественности частота мутаций TP53 значительно ниже (4,7%), чем при эндометриоидном раке высокой степени злокачественности (21,3%) [9]. В 50,8% выявленных случаев были диагностированы II–IV стадии заболевания, в 48,9% случаев выявлена глубокая инвазия миометрия, в 23,7% — поражение регионарных лимфатических узлов [26, 44]. Опухоли данного молекулярного подтипа характеризуются низким числом опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) [27].

Прогноз в целом считается неблагоприятным, но может меняться в зависимости от гистологического типа опухоли. Так, серозный РТМ демонстрирует более агрессивное течение по сравнению с p53-мутированным эндометроидным раком, но менее агрессивное течение по сравнению с карциносаркомой [16, 19, 21, 31, 35, 46].

Вермий Л. и соавт. разделили p53-мутированный РТМ на 3 группы: опухоли с гиперэкспрессией p53 (сильная ядерная экспрессия p53 в 80–100% опухолевых клеток, 68% случаев); опухоли с нулевой экспрессией p53 (отсутствие экспрессии p53 опухолевыми клетками, 9% случаев); опухоли с цитоплазматической экспрессией p53 (гиперэкспрессия p53 выявлена в цитоплазме опухолевых клеток, 2% случаев).

Прогноз p53-мутированного РТМ не зависел от типа экспрессии. Совпадение иммуногистохимического метода и NGS наблюдалось в 90,7% случаев [53].

Частота мутаций p53 при недифференцированном или дедиференцированном РТМ составила 11–18,6% [22], при светлоклеточном — 42,5% [23], при карциносаркоме — 73,9% [24], при смешанной аденокарциноме — от 71 до 89–92% [36, 37].

При анализе 2042 образцов РТМ частота амплификации Her-2/neu составила 3,8%, при этом в 94% случаев ей сопутствовали мутации TP53. Данная работа подчеркивает важность определения Her-2/neu у всех больных с p53-мутантным РТМ [56–59].

Опухоли, не имеющие специфического молекулярного профиля (NSMP)

Это группа опухолей, которые не имеют молекулярных признаков, позволяющих отнести их к одному из трех описанных выше молекулярных подтипов. Это самый частый молекулярный подтип РТМ, его частота составляет 30–40% [8, 26, 27, 30, 47]. Данный подтип характеризуется низкой мутационной нагрузкой, которая составляет <10 мутаций / мегабазу, низким числом изменения соматических копий (SCNA), микросателлитной стабильностью (MSS) [8, 27]. В большинстве случаев это эндометриоидные опухоли (96,7%) с низкой степенью злокачественности (84,4%) [26, 41]. В 80,5% случаев диагностируют I стадию заболевания, в 27,4% выявляют глубокую инвазию миометрия, в 13,8% — лимфоваскулярную инвазию, в 4,3% — поражение лимфатических узлов [26, 41, 44]. Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs) обычно отсутствуют [27].

По данным ESMO, прогноз пациенток зависит от стадии заболевания [16, 19, 27, 31, 46] и гистологического типа. Так, при неэндометриоидном РТМ, не имеющем специфического молекулярного профиля, прогноз неблагоприятный [15, 34, 35, 61], при эндометриоидных опухолях прогноз разный и зависит от других факторов [19, 62, 63].

При недифференцированном и дедиференцированном РТМ частота неспецифического молекулярного подтипа составляет 25–28% [22], при светлоклеточном — 40,9% [23], при карциносаркоме — 13,5% [24].

Джеймисон Э. и соавт. опубликовали работу, в которой NSMP-опухоли были разделены на две категории. К группе низкого риска были отнесены эстроген-положительные опухоли низкой степени злокачественности, к группе высокого риска — эстроген-отрицательные опухоли высокой степени злокачественности. Пятилетняя общая выживаемость в первой группе была в 16,4 раза выше, чем во второй [5]. Вермий Л. и соавт. была выпущена статья, в которой проведен анализ результатов лечения пациенток с NSMP-опухолями высокого риска прогрессирования, основанный на клинико-патологических факторах. Установлено, что общая и безрецидивная выживаемость были выше при экспрессии рецепторов эстрогенов. В отсутствие экспрессии этих рецепторов прогноз оказался сопоставимым с таковым при p53-мутированных опухолях [6]. С 2025 г. европейские сообщества ESGO, ESTRO, ESP добавили в алгоритм молекулярного тестирования определение экспрессии рецепторов эстрогенов в подгруппе NSMP [10].

Обсуждение

Данный анализ подтверждает важность определения молекулярного профиля рака тела матки (РТМ) с целью определения прогноза течения заболевания, а также реализации персонифицированного подхода к лечению.

Особое значение имеет группа POLE-ультрамутированных опухолей, которые, несмотря на возможную агрессивность по гистологическим признакам, демонстрируют крайне благоприятный прогноз и высокую выживаемость. Обратное значение имеет подгруппы опухолей P53 и NSMP (с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов), которые демонстрируют неблагоприятный прогноз даже на самых начальных стадиях заболевания. Данный факт подтверждает клиническую значимость не только гистологической классификации, но и молекулярно-генетической.

Обнаружение микросателлитной нестабильности (MSI) позволяет эффективно применять в лечении иммунотерапевтические препараты.

Заключение

Выпущенная в 2013 г. молекулярная классификация рака эндометрия TCGA, которая была принята ВОЗ в 2020 г., повышает достоверность гистологического исследования, позволяет оценить прогноз, точнее выделять группы риска и персонифицировать лечение РТМ. Однако остается ряд нерешенных проблем. В частности, необходимо выявить дополнительные прогностические факторы для опухолей неспецифического молекулярного подтипа, а также изучить возможности деэскалации и, напротив, эскалации терапии с учетом молекулярного подтипа в рандомизированных исследованиях.

 Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна [и др.]. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2024. — 276 с.
  2. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. — 2024. — V. 74 (3). — P. 229–263. DOI: 10.3322/caac.21834
  3. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году/ под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2024. — 262 с.
  4. Vermij L., Smit V., Nout R., Bosse T. Incorporation of molecular characteristics into endometrial cancer management // Histopathology. — 2020. — V. 76 (1). — P. 52–63. DOI: 10.1111/his.14015
  5. Jamieson A., Huvila J., Chiu D., Thompson E.F., Scott S., Salvador S. et al. Grade and estrogen receptor expression identify a subset of no specific molecular profile endometrial carcinomas at a very low risk of disease-specific death // Mod. Pathol. — 2023. — V. 36 (4). 100085. DOI: 10.1016/j.modpat.2022.100085
  6. Vermij L., Jobsen J.J., León-Castillo A., Brinkhuis M., Roothaan S., Powell M.E. et al.; TransPORTEC Consortium. Prognostic refinement of NSMP high-risk endometrial cancers using oestrogen receptor immunohistochemistry // Br. J. Cancer. — 2023. — V. 128 (7). — P. 1360–1368. DOI: 10.1038/s41416-023-02141-0
  7. Bogani G., Monk B.J., Powell M.A., Westin S.N., Slomovitz B., Moore K.N. et al. Adding immunotherapy to first-line treatment of advanced and metastatic endometrial cancer // Ann. Oncol. — 2024. — V. 35 (5). — P. 414–428. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.02.006
  8. Cancer Genome Atlas Research Network; Kandoth C., Schultz N., Cherniack A.D., Akbani R., Liu Y., Shen H. et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma // Nature. — 2013. — V. 497 (7447). — P. 67–73. DOI: 10.1038/nature12113
  9. Travaglino A., Raffone A., Mollo A., Borrelli G., Alfano P., Zannoni G.F. et al. TCGA molecular subgroups and FIGO grade in endometrial endometrioid carcinoma // Arch. Gynecol. Obstet. — 2020. — V. 301 (5). — P. 1117–1125. DOI: 10.1007/s00404-020-05531-4
  10. Concin N., Matias-Guiu X., Cibula D., Colombo N., Creutzberg C.L., Ledermann J. et al. ESGO-ESTRO-ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma: update 2025 // Lancet Oncol. — 2025. — V. 26 (8). — P. e423–e435. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00167-6
  11. Matsuzaki S., Klar M., Matsuzaki S., Roman L.D., Sood A.K., Matsuo K. Uterine carcinosarcoma: Contemporary clinical summary, molecular updates, and future research opportunity // Gynecol. Oncol. — 2021. — V. 160 (2). — P. 586–601. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.10.043
  12. Bogani G., Ray-Coquard I., Concin N., Ngoi N.Y.L., Morice P., Caruso G. et al. Endometrial carcinosarcoma // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2023. — V. 33 (2). — P. 147–174. DOI: 10.1136/ijgc-2022-004073
  13. Bogani G., Ray-Coquard I., Concin N., Ngoi N.Y.L., Morice P., Enomoto T. et al. Clear cell carcinoma of the endometrium // Gynecol. Oncol. — 2022. — V. 164 (3). — P. 658–666. DOI: 10.1016/j.ygyno.2022.01.012
  14. Bogani G., Ray-Coquard I., Concin N., Ngoi N.Y.L., Morice P., Enomoto T. et al. Uterine serous carcinoma // Gynecol. Oncol. — 2021. — V. 162 (1). — P. 226–234. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.04.029
  15. Travaglino A., Raffone A., Stradella C., Esposito R., Moretta P., Gallo C. et al. Impact of endometrial carcinoma histotype on the prognostic value of the TCGA molecular subgroups // Arch. Gynecol. Obstet. — 2020. — V. 301 (6). — P. 1355–1363. DOI: 10.1007/s00404-020-05542-1
  16. Wu Q., Zhang N., Xie X. The clinicopathological characteristics of POLE-mutated/ultramutated endometrial carcinoma and prognostic value of POLE status: a meta-analysis based on 49 articles incorporating 12,120 patients // BMC Cancer. — 2022. — V. 22 (1). — P. 1157. DOI: 10.1186/s12885-022-10267-2
  17. Perevalova A.M., Kobelev V.S., Sisakyan V.G., Gulyaeva L.F., Pustylnyak V.O. Role of tumor suppressor PTEN and its regulation in malignant transformation of endometrium // Biochemistry (Mosc). — 2022. — V. 87 (11). — P. 1310–1326. DOI: 10.1134/S0006297922110104
  18. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L., Singh N., Nottegar A., Bosse T. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach // Ann. Oncol. — 2019. — V. 30 (8). — P. 1232–1243. DOI: 10.1093/annonc/mdz116
  19. Joehlin-Price A., Van Ziffle J., Hills N.K., Ladwig N., Rabban J.T., Garg K. Molecularly classified uterine FIGO Grade 3 endometrioid carcinomas show distinctive clinical outcomes but overlapping morphologic features // Am. J. Surg. Pathol. — 2021. — V. 45 (3). — P. 421–429. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001598
  20. Kim S.R., Cloutier B.T., Leung S., Cochrane D., Britton H., Pina A. et al. Molecular subtypes of clear cell carcinoma of the endometrium: Opportunities for prognostic and predictive stratification // Gynecol. Oncol. — 2020. — V. 158 (1). — P. 3–11. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.04.043
  21. Schwameis R., Fanfani F., Ebner C., Zimmermann N., Peters I., Nero C. et al. Verification of the prognostic precision of the new 2023 FIGO staging system in endometrial cancer patients — An international pooled analysis of three ESGO accredited centres // Eur. J. Cancer. — 2023. — V. 193. 113317. DOI: 10.1016/j.ejca.2023.113317
  22. Travaglino A., Raffone A., Mascolo M., Guida M., Insabato L., Zannoni G.F. et al. TCGA molecular subgroups in endometrial undifferentiated/dedifferentiated carcinoma // Pathol. Oncol. Res. — 2020. — V. 26 (3). — P. 1411–1416. DOI: 10.1007/s12253-019-00784-0
  23. Travaglino A., Raffone A., Mascolo M., Guida M., Insabato L., Zannoni G.F., Zullo F. Clear cell endometrial carcinoma and the TCGA classification // Histopathology. — 2020. — V. 76 (2). — P. 336–338. DOI: 10.1111/his.13976
  24. Travaglino A., Raffone A., Gencarelli A., Mollo A., Guida M., Insabato L. et al. TCGA classification of endometrial cancer: the place of carcinosarcoma // Pathol. Oncol. Res. — 2020. — V. 26 (4). — P. 2067–2073. DOI: 10.1007/s12253-020-00829-9
  25. Howitt B.E., Dong F., Vivero M., Shah V., Lindeman N., Schoolmeester J.K. et al. Molecular characterization of neuroendocrine carcinomas of the endometrium: representation in all 4 TCGA Groups // Am. J. Surg. Pathol. — 2020. — V. 44 (11). — P. 1541–1548. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001560
  26. Arciuolo D., Travaglino A., Raffone A., Raimondo D., Santoro A., Russo D. et al. TCGA molecular prognostic groups of endometrial carcinoma: current knowledge and future perspectives // Int. J. Mol. Sci. — 2022. — V. 23 (19). 11684. DOI: 10.3390/ijms231911684
  27. Oaknin A., Bosse T.J., Creutzberg C.L., Giornelli G., Harter P., Joly F. et al.; ESMO Guidelines Committee. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. — 2022. — V. 33 (9). — P. 860–877. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.05.009
  28. Berek J.S., Matias-Guiu X., Creutzberg C., Fotopoulou C., Gaffney D., Kehoe S. et al.; Endometrial Cancer Staging Subcommittee, FIGO Women’s Cancer Committee. FIGO staging of endometrial cancer: 2023 // J. Gynecol. Oncol. — 2023. — V. 34 (5). — P. e85. DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e85
  29. León-Castillo A., Britton H., McConechy M.K., McAlpine J.N., Nout R., Kommoss S. et al. Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma // J. Pathol. — 2020. — V. 250 (3). — P. 323–335. DOI: 10.1002/path.5372
  30. Santoro A., Angelico G., Travaglino A., Inzani F., Arciuolo D., Valente M. et al. New pathological and clinical insights in endometrial cancer in view of the updated ESGO/ESTRO/ESP Guidelines // Cancers (Basel). — 2021. — V. 13 (11). — P. 2623. DOI: 10.3390/cancers13112623
  31. Imboden S., Nastic D., Ghaderi M., Rydberg F., Siegenthaler F., Mueller M.D. et al. Implementation of the 2021 molecular ESGO/ESTRO/ESP risk groups in endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2021. — V. 162 (2). — P. 394–400. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.05.026
  32. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I., Cibula D., Mirza M.R., Marnitz S. et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2021. — V. 31 (1). — P. 12–39. DOI: 10.1136/ijgc-2020-002230
  33. Santoro A., Angelico G., Travaglino A., Raffone A., Arciuolo D., D’Alessandris N. et al. Clinico-pathological significance of TCGA classification and SWI/SNF proteins expression in undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma: A possible prognostic risk stratification // Gynecol. Oncol. — 2021. — V. 161 (2). — P. 629–635. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.02.029
  34. Travaglino A., Raffone A., Santoro A., Raimondo D., Angelico G., Valente M. et al. Clear cell endometrial carcinomas with mismatch repair deficiency have a favorable prognosis: A systematic review and meta-analysis // Gynecol. Oncol. — 2021. — V. 162 (3). — P. 804–808. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.07.007
  35. Travaglino A., Raffone A., Raimondo D., Arciuolo D., Angelico G., Valente M. et al. Prognostic value of the TCGA molecular classification in uterine carcinosarcoma // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2022. — V. 158 (1). — P. 13–20. DOI: 10.1002/ijgo.13937
  36. Conlon N., Da Cruz Paula A., Ashley C.W., Segura S., De Brot L., da Silva E.M. et al. Endometrial carcinomas with a “Serous” component in young women are enriched for DNA Mismatch Repair Deficiency, Lynch Syndrome, and POLE Exonuclease Domain Mutations // Am. J. Surg. Pathol. — 2020. — V. 44 (5). — P. 641–648. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001461
  37. Murali R., Davidson B., Fadare O., Carlson J.A., Crum C.P., Gilks C.B. et al. High-grade endometrial carcinomas: morphologic and immunohistochemical features, diagnostic challenges and recommendations // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2019. — V. 38 (1). — P. S40–S63. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000491
  38. Soslow R.A., Tornos C., Park K.J., Malpica A., Matias-Guiu X., Oliva E. et al. Endometrial carcinoma diagnosis: use of FIGO grading and genomic subcategories in clinical practice: recommendations of the International Society of gynecological pathologists // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2019. — V. 38(1). — P. S64–S74. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000518
  39. Jumaah A.S., Al-Haddad H.S., McAllister K.A., Yasseen A.A. The clinicopathology and survival characteristics of patients with POLE proofreading mutations in endometrial carcinoma: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. — 2022. — V. 17 (2). e0263585. DOI: 10.1371/journal.pone.0263585
  40. Baniak N., Fadare O., Köbel M., DeCoteau J., Parkash V., Hecht J.L. et al. Targeted molecular and immunohistochemical analyses of endometrial clear cell carcinoma show that POLE mutations and DNA mismatch repair protein deficiencies are uncommon // Am. J. Surg. Pathol. — 2019. — V. 43 (4). — P. 531–537. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001209
  41. Raffone A., Travaglino A., Mascolo M., Carotenuto C., Guida M., Mollo A. et al. Histopathological characterization of ProMisE molecular groups of endometrial cancer // Gynecol. Oncol. — 2020. — V. 157 (1). — P. 252–259. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.01.008
  42. Pasanen A., Loukovaara M., Bützow R. Clinicopathological significance of deficient DNA mismatch repair and MLH1 promoter methylation in endometrioid endometrial carcinoma // Mod. Pathol. — 2020. — V. 33 (7). — P. 1443–1452. DOI: 10.1038/s41379-020-0501-8
  43. Raffone A., Travaglino A., Cerbone M., Gencarelli A., Mollo A., Insabato L., Zullo F. diagnostic accuracy of immunohistochemistry for mismatch repair proteins as surrogate of microsatellite instability molecular testing in endometrial cancer // Pathol. Oncol. Res. — 2020. — V. 26 (3). — P. 1417–1427. DOI: 10.1007/s12253-020-00811-5
  44. Luzarraga Aznar A., Bebia V., Gomez-Hidalgo N.R., López-Gil C., Miguez M., Colas E. et al. Molecular profile in endometrial carcinoma: can we predict the lymph node status? A systematic review and meta-analysis // Clin. Transl. Oncol. — 2024. — V. 26 (7). — P. 1768–1778. DOI: 10.1007/s12094-024-03401-y
  45. Xiao J.P., Wang J.S., Zhao Y.Y., Du J., Wang Y.Z. Microsatellite instability as a marker of prognosis: a systematic review and meta-analysis of endometrioid endometrial cancer survival data // Arch. Gynecol. Obstet. — 2023. — V. 307 (2). — P. 573–582. DOI: 10.1007/s00404-022-06636-8
  46. Zong L., Mo S., Sun Z., Lu Z., Chen J., Yu S., Xiang Y. Incorporating molecular classification when stratifying the survival risk of patients with high-grade endometrial carcinomas // J. Clin. Med. — 2023. — V. 12 (2). — P. 530. DOI: 10.3390/jcm12020530
  47. Devereaux K.A., Weiel J.J., Pors J., Steiner D.F., Ho C., Charu V. et al. Prospective molecular classification of endometrial carcinomas: institutional implementation, practice, and clinical experience // Mod. Pathol. — 2022. — V. 35 (5). — P. 688–696. DOI: 10.1038/s41379-021-00963-y
  48. Imboden S., Nastic D., Ghaderi M., Rydberg F., Rau T.T., Mueller M.D. et al. Phenotype of POLE-mutated endometrial cancer // PLoS One. — 2019. — V. 14 (3). e0214318. DOI: 10.1371/journal.pone.0214318
  49. Moroney M.R., Davies K.D., Wilberger A.C., Sheeder J., Post M.D., Berning A.A. et al. Molecular markers in recurrent stage I, grade 1 endometrioid endometrial cancers // Gynecol. Oncol. — 2019. — V. 153 (3). — P. 517–520. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.03.100
  50. Segura S.E., Pedra Nobre S., Hussein Y.R., Abu-Rustum N.R., Weigelt B., Soslow R.A., DeLair D.F. DNA mismatch repair-deficient endometrial carcinosarcomas portend distinct clinical, morphologic, and molecular features compared with traditional carcinosarcomas // Am. J. Surg. Pathol. — 2020. — V. 44 (11). — P. 1573–1579. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001561
  51. Colombo N., Biagioli E., Harano K., Galli F., Hudson E., Antill Y. et al.; AtTEnd study group. Atezolizumab and chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer (AtTEnd): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2024. — V. 25 (9). — P. 1135–1146. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00334-6
  52. Swift B.E., Gien L.T. Incorporating molecular diagnostics into treatment paradigms for endometrial cancer // Curr. Treat. Options Oncol. — 2022. — V. 23 (8). — P. 1121–1134. DOI: 10.1007/s11864-022-00993-x
  53. Vermij L., Léon-Castillo A., Singh N., Powell M.E., Edmondson R.J., Genestie C. et al.; TransPORTEC consortium. p53 immunohistochemistry in endometrial cancer: clinical and molecular correlates in the PORTEC-3 trial // Mod. Pathol. — 2022. — V. 35 (10). — P. 1475–1483. DOI: 10.1038/s41379-022-01102-x
  54. Dai Y., Zhao L., Hua D., Cui L., Zhang X., Kang N. et al. Tumor immune microenvironment in endometrial cancer of different molecular subtypes: evidence from a retrospective observational study // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. 1035616. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1035616
  55. Eskander R.N., Sill M.W., Beffa L., Moore R.G., Hope J.M., Musa F.B. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced endometrial cancer // N Engl. J. Med. — 2023. — V. 388 (23). — P. 2159–2170. DOI: 10.1056/NEJMoa2302312
  56. Ross D.S., Devereaux K.A., Jin C., Lin D.Y., Zhang Y., Marra A. et al. Histopathologic features and molecular genetic landscape of HER2-amplified endometrial carcinomas // Mod. Pathol. — 2022. — V. 35 (7). — P. 962–971. DOI: 10.1038/s41379-021-00997-2
  57. Buza N., Hui P. Characteristics of HER2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization in endometrial serous carcinoma // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2022. — V. 146 (5). 0. DOI: 10.5858/arpa.2021-0547-OA
  58. Jenkins T.M., Cantrell L.A., Stoler M.H., Mills A.M. HER2 overexpression and amplification in uterine carcinosarcomas with serous morphology // Am. J. Surg. Pathol. — 2022. — V. 46 (4). — P. 435–442. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001870
  59. Cagaanan A., Stelter B., Vu N., Rhode E.N., Stewart T., Hui P. et al. HER2 expression in endometrial cancers diagnosed as clear cell carcinoma // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2022. — V. 41 (2). — P. 132–141. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000783
  60. Westin S.N., Moore K., Chon H.S., Lee J.Y., Thomes Pepin J., Sundborg M. et al.; DUO-E Investigators. Durvalumab plus carboplatin/paclitaxel followed by maintenance durvalumab with or without olaparib as first-line treatment for advanced endometrial cancer: the phase III DUO-E trial // J. Clin. Oncol. — 2024. — V. 42 (3). — P. 283–299. DOI: 10.1200/JCO.23.02132
  61. Mirza M.R., Chase D.M., Slomovitz B.M., dePont Christensen R., Novák Z., Black D. et al.; RUBY Investigators. Dostarlimab for primary advanced or recurrent endometrial cancer // N Engl. J. Med. — 2023. — V. 388 (23). — P. 2145–2158. DOI: 10.1056/NEJMoa2216334
  62. Weisman P., Park K.J., Xu J. FIGO Grade 3 endometrioid adenocarcinomas with diffusely aberrant β-catenin expression: an aggressive subset resembling cutaneous pilomatrix carcinomas // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2022. — V. 41 (2). — P. 126–131. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000775
  63. León-Castillo A., de Boer S.M., Powell M.E., Mileshkin L.R., Mackay H.J., Leary A. et al.; TransPORTEC consortium. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for high-risk endometrial cancer: impact on prognosis and benefit from adjuvant therapy // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38 (29). — P. 3388–3397. DOI: 10.1200/JCO.20.00549
  64. McAlpine J.N., Chiu D.S., Nout R.A., Church D.N., Schmidt P., Lam S. et al. Evaluation of treatment effects in patients with endometrial cancer and POLE mutations: An individual patient data meta-analysis // Cancer. — 2021. — V. 127 (14). — P. 2409–2422. DOI: 10.1002/cncr.33516
  65. RAINBO Research Consortium. Refining adjuvant treatment in endometrial cancer based on molecular features: the RAINBO clinical trial program // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2023. — V. 33 (1). — P. 109–117. DOI: 10.1136/ijgc-2022-004039