ВНУТРИБРЮШНАЯ И СИСТЕМНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЖЕЛУДКА С ДИССЕМИНАЦИЕЙ ПО БРЮШИНЕ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Распечатать / Сохранить в PDF

С.А. Климин^1, 2, С.В. Гамаюнов^1, 2, 4, Э.А. Ашимов^1, 2, Я.И. Колесник^1, 2, М.И. Макарова¹, Р.С. Кокорин^1, 2, Е.А. Колесникова¹, Ю.А. Евсеева¹, С.В. Сметанина¹, В.Ю. Елагина³, А.В. Чамеев¹, В.В. Слугарев¹, И.С. Шумская^1, 2, В.Е. Загайнов^1, 2, Н.М. Киселев^1, 2

¹ГАУЗ НО «НИИКО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», 603163 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1;

²ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, 603950 Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1;

³ГБУ здравоохранения Нижегородской области «Городская клиническая больница № 13 Автозаводского района города Нижнего Новгорода», 603018 Нижний Новгород, ул. Патриотов, 51;

⁴Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба — филиал НМИЦ Радиологии МЗ РФ, Обнинск

Климин С.А. — онколог, ассистент преподавателя кафедры онкологии, лучевой терапии и радиологии

603163 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1, тел.: +7-987-540-32-80, e-mail: электронная почта: kliminsergey7@yandex.ru, ORCID ID: 0009-0009-7832-7728

Реферат. Поиск новых механизмов преодоления химиорезистентности рака желудка с перитонеальной диссеминацией — одно из ключевых направлений работы в лечении данной группы больных. Реализация прогресса в этой области тесно сопряжена с патогенезом развития перитонеального метастазирования. С учетом небольшого прироста показателей общей и безрецидивной выживаемости на фоне стандартных схем химиотерапии за последние 20 лет локальные методики воздействия, особенно в комбинации с системной терапией, имеют значительный потенциал для улучшения результатов лечения. Одной из наиболее современных из предложенных локальных методик на сегодня является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением, при этом остается довольно много дискутабельных вопросов, таких как выбор и дозировка внутрибрюшных агентов, кратность сеансов, объективизация оценки проводимой терапии и стандартизация методики и используемого оборудования.

Целью данного обзора является иллюстрация современного состояния лечебных опций терапии диссеминированного рака желудка и поиск новых точек приложения, методов селекции больных на различные локальные методики и способов воздействия на перитонеальную диссеминацию.

Ключевые слова: рак желудка, перитонеальная диссеминация, внутрибрюшная химиотерапия, аэрозольная химиотерапия, ВАХД

Введение

Рак желудка (РЖ) продолжает занимать высокое положение в структуре распространенности среди злокачественных новообразований в мире. Это пятый по частоте и четвертый по смертности вид рака в мире согласно ресурсам базы данных GLOBOCAN за 2020 г. Тесная корреляция между смертностью и заболеваемостью РЖ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе в большинстве регионов мира [1]. В России абсолютное число случаев заболевания на конец 2023 г. составило 132 331, показатель летальности на первом году с момента установления диагноза — 40% [2]. Перитонеальная диссеминация РЖ сопряжена со значимым снижением значений безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) и является одним из наиболее распространенных паттернов синхронной и метахронной диссеминации [3].

Актуальность проблемы обусловлена низким терапевтическим эффектом от традиционных схем паллиативной химиотерапии диссеминированного рака желудка (ДРЖ). С целью улучшения результатов лечения пациентов с ДРЖ активно изучаются как внутрибрюшные методики HIPEC, PIPAC (гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия, внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением) и др., так и пути улучшения системного воздействия на диссеминированный опухолевый процесс (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия и др.). Несмотря на достижение определенных позитивных результатов — терапия ДРЖ требует дальнейшего изучения и стандартизации, а в связи с высокой гетерогенностью ДРЖ особенно важно изменить парадигму терапии рака желудка в соответствии с характеристиками молекулярных подтипов [4].

Целью работы является проведение обзора литературы иллюстрирующей современной состояние внутрибрюшной и системной химиотерапии рака желудка с диссеминацией по брюшине.

Патогенез перитонеальной диссеминации рака желудка

Перитонеальная диссеминация является наиболее частой метастатической моделью развития диссеминированного рака желудка, но предикторы и факторы патогенеза, лежащие в основе перитонеальной диссеминации, еще предстоит выяснить. Основная опасность развития перитонеальной диссеминации заключается в формировании химиорезистентности и обструктивных заболеваний, таких как кишечная непроходимость, механическая желтуха и гидронефроз.

Гипотеза Paget «семена и почва» признана фундаментальной теорией метастазирования. Злокачественные клетки, или «семена», атакуют только подходящие для роста органы, то есть «почву». Таким образом, формирование перитонеальной диссеминации является многоступенчатым процессом, включающим отслоение от первичной опухоли (E-cadherin, S100A4), миграцию (CXCL12/CXCR4) и прикрепление к отдаленной брюшине (TGF-β1, CD44), инвазию в подбрюшинную ткань (MMP, motility factors) и пролиферацию (CAF (CXCL12/CXCR4) с неоангиогенезом. Отделение от первичного очага клеток опухоли считается первым этапом перитонеальной диссеминации. Такие клетки обозначаются как свободные опухолевые клетки. По результатам выполнения диагностической лапароскопии положительный результат цитологического исследования ассоциирован и прямо коррелирует с глубиной опухолевой инвазии и степенью дифференцировки первичной опухоли.

Предикторы, факторы и механизмы перитонеальной диссеминации

В последние годы с учетом быстрого развития методов молекулярной биологии были идентифицированы различные новые опухолевые маркеры, являющиеся предикторами субклинической перитонеальной диссеминации РЖ. Эпителиальный Е-кадерин опосредует адгезивное соединение между гомофильными клетками, подавляя способность клеток РЖ отделяться от первичной опухоли. S100, кальций-связывающий белок A4 (S100A4) действуют на подвижность опухолевых клеток путем коррекции динамики цитоскелета. Клетки РЖ с учетом подавленной экспрессии эпителиального E-кадерина и повышенной экспрессии S100A4 имеют повышенную вероятность вовлечения серозной оболочки и последующей перитонеальной диссеминации [5]. Следующим этапом перитонеальной диссеминации является миграция свободных опухолевых клеток в отдаленные участки брюшины. При этом участки прикрепления свободных опухолевых клеток на брюшине детерминированы стимуляцией хемокинами и соответствующими рецепторами, которые играют важную роль в стимулировании миграции лейкоцитов. Особое место в данном механизме принадлежит хемокиновым лигандам CXCL12/CXCR4, которые участвуют в развитии перитонеальной диссеминации при раке желудка. Предполагается, что CXCL12 продуцируется перитонеальными мезотелиальными клетками и привлекает клетки рака желудка, экспрессирующие CXCR4 [6]. По данным Yasumoto et al,. положительная экспрессия CXCR4 значительно выше при РЖ с перитонеальным метастазированием (67%) относительно других отдаленных метастазов (25%). Следующим важным этапом является адгезия клеток РЖ на париетальной брюшине. Формирование перитонеальной диссеминации, опосредованной свободными опухолевыми клетками в брюшной полости, происходит посредством трансмезотелиального и транслимфатического метастазирования. Трансмезотелиальное метастазирование происходит из-за прикрепления свободных опухолевых клеток к мезотелию. Нормальная брюшина состоит из одного слоя мезотелиальных клеток, тесно связанных друг с другом, создавая анатомический барьер, который предотвращает вторжение опухолевых клеток в субмезотелиальные ткани. Тем не менее морфология мезенхимальных клеток брюшины изменяется при стимуляции рядом факторов роста, секретируемых раковыми клетками. Изменение морфологии от эпителиальноподобного к мезенхимальному называется эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП), который характеризуется ослаблением экспрессии Е-кадерина и повышением экспрессии α-гладкомышечного актина. Мезенхимальные клетки, подвергшиеся ЭМП, приобретают веретенообразную морфологию фибробластического типа, которая способствует образованию пространства между мезотелиальными клетками и подвергает базальную мембрану воздействию раковых клеток. TGF-β1 является частью суперсемейства TGF-β, которое контролирует пролиферацию и дифференцировку большинства клеток. Уровни TGF-β1, обнаруженные с помощью иммуноферментного анализа в образцах перитонеального лаважа, связаны с перитонеальной диссеминацией и глубиной инвазии опухоли. Следовательно, мезотелиальные клетки, стимулируемые TGF-β1, способствуют перитонеальному фиброзу за счет повышения экспрессии белков ECM, включая коллаген I, коллаген III и фибронектин [7]. Следующий этап развития перитонеальной диссеминации — инвазия в субперитонеальную ткань, которой активно способствует деградация базальной мембраны. Матричные металлопротеиназы (ММР) способны разрушать субперитонеальные ткани и структуры. MMP7 и MMP14 синтезируются, как правило, опухолевыми клетками, а иные MMP синтезируются раковыми и стромальными клетками [8]. Наконец, когда клетки РЖ проникают в субперитонеальную ткань, факторы роста, секретируемые раковыми и стромальными клетками, факторы VEGF-A и VEGF-C способствуют как пролиферации клеточных элементов, так и неоангиогенезу. Для уточнения процесса перитонеальной диссеминации также были предложены и иные теории, например теория транссосудистого метастазирования, которая предполагает, что перитонеальное метастазирование РЖ развивается через сосудистую сеть, и опосредована гипоксией, индуцируемой фактором-1α.

Клеточные и субклеточные механизмы резистентности на уровне гематоперитонеального барьера являются одной из главных причин неудач системной терапии, но также представляют собой потенциальную точку приложения для дополнения лечения локальными методиками. Крайне важно определить новые стратегии и их патогенетическую основу для улучшения существующих результатов терапии. Преодоление устойчивости к химиотерапии с помощью физических принципов, например методика PIPAC (внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением), представляет собой современное направление в развитии комбинированного лечения в первой линии лечения ДРЖ [9].

Системная терапия диссеминированного рака желудка

Стандартными подходами первой линии терапии, согласно рекомендациям NCCN (Национальная комплексная онкологическая сеть), ESMO (Европейское общество медицинской онкологии) и АОР (Ассоциация онкологов России), являются варианты системной химиотерапии с использованием фторурацила в сочетании с химиотерапией препаратами платины и/или таксанов, дополненное включением анти-HER2 препаратов, в частности трастузумаба (моноклональное антитело, взаимодействующее с рецептором эпидермального фактора роста человека), или проведение лечения без них по результатам исследования статуса экспрессии HER2. Использование рамуцирумаба, моноклонального антитела, нацеленного на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR2), также оправдано. Также по результатам анализа статуса экспрессии PD-L1 может быть рассмотрено дополнение схемы лечения иммунотерапевтическими препаратами. Следующая линия лекарственного воздействия на ДРЖ чаще всего включает в себя монохимиотерапию, а лечение третьей линии представлено множеством различных вариантов, включая таргетную терапию (апатиниб, ингибитор тирозинкиназ, направленный на VEGFR2 (TKI)), иммунотерапию (ниволумаб) и химиотерапию (иринотекан, FTD/TPI). Несмотря на преимущества всех этих схем лечения для пациентов с ДРЖ, частота объективного ответа остается низкой (2,84–11,6%) [10]. Необходимо также учитывать объективный статус пациента при планировании лечения и выборе лекарственной схемы [11].

Таргетная терапия диссеминированного рака желудка

Белок HER2 является членом семейства ErbB, состоящего из 4 видов рецепторных тирозинкиназ (RTK). Семейство белков ErbB включает трансмембранные рецепторы, состоящие из внутриклеточной области с остатком тирозинкиназы, внеклеточного лиганд-связывающего домена и одного гидрофобного трансмембранного сегмента. Белок HER2 играет решающую роль в биологии раковых клеток и опосредует апоптоз, клеточную дифференцировку и онкогенез. По результатам первого РКИ III фазы по применению трастузумаба в лечении РЖ (ToGA) продемонстрирована эффективность мишень-специфического препарата у пациентов с ДРЖ. После многообещающих результатов ToGA в 2010 г. FDA одобрило трастузумаб для лечения ДРЖ с гиперэкспрессией белка HER2. Следующим исследованным препаратом для воздействия на ДРЖ c HER2+++ стал пертузумаб, который представляет собой моноклональное антитело, ингибирующее димеризацию путем взаимодействия с эктодоменом HER2. В КИ III фазы JACOB участвовала группа пациентов, получающая пертузумаб, и группа пациентов, получающая плацебо в комбинации с трастузумабом, цисплатином и фторпиримидином. Исследование проведено для оценки эффективности пертузумаба в дополнение к преимуществам выживаемости, наблюдаемым в РКИ ToGA в первой линии лечения HER2-положительного ДРЖ. Однако в данных, продемонстрированных на конгрессе ESMO в 2017 г., исследование JACOB не смогло показать значительного улучшения ОВ при добавлении пертузумаба, несмотря на 3,3-месячное увеличение медианы ОВ.

Препараты, нацеленные на EGFR, используются в стандарте лечения многих видов рака, включая колоректальный рак, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, а также рак головы и шеи. Препараты также изучались в лечении диссеминированного рака желудка. Поскольку у некоторых пациентов с ДРЖ наблюдалась гиперэкспрессия EGFR, которая, как было показано, ассоциировалась с плохим прогнозом, было проведено несколько исследований, изучающих EGFR в качестве мишени для лечения ДРЖ. Однако, несмотря на несколько позитивных КИ II фазы, исследование III фазы по использованию цетуксимаба (EXPAND) не достигло первичной конечной точки (ОР 1,09; 95% ДИ 0,92–1,29; P = 0.320). Исследование III фазы по изучению эффективности нимотузумаба в качестве терапии второй линии при диссеминированном или рецидивном РЖ было преждевременно прекращено из-за отсутствия положительного исхода в среднесрочной перспективе наблюдения.

Также изучались препараты, воздействующие на неоангиогенез. Ангиогенез является механизмом неоваскуляризации из ранее существовавших сосудов, которые, как известно, способствуют канцерогенезу и метастазированию рака. Белки семейства генов VEGF, включая VEGF A, B, C и D, а также плацентарный фактор роста являются сигнальными белками, которые индуцируют ангиогенез и лимфангиогенез. Рецепторы этого семейства генов, обозначенные как VEGF R1, R2 и R3, представляют собой типы рецепторов, экспрессируемые в лимфатических или сосудистых эндотелиальных клетках. Среди этих рецепторов VEGFR2 является основным эффектором RTK и опосредует нисходящие сигнальные каскады, включая путь фосфолипазы C-γ-протеинкиназы, путь C-MEK-MAPK и путь PI3K-Akt-синтазы оксида азота. Гиперэкспрессия VEGF часто обнаруживается у пациентов с ДРЖ и тесно связана с плохим прогнозом. Бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на VEGFA. В КИ III фазы AVAGAST 774 пациента с ДРЖ получали фторпиримидин+цисплатин с бевацизумабом или плацебо в качестве терапии первой линии. С точки зрения ОВ достоверной разницы между 2 группами не было выявлено (ОР 0,87; 95% ДИ 0,73–1,03; P = 0,100). Тем не менее бевацизумаб был эффективен с точки зрения ВБП (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,93; P = 0,004) и ЧОО (46 против 37%; P = 0,032), также результаты установили географическую вариативность — ОВ статистически значимо улучшилась в Европе и Америке, но не в Азии. В Китайском КИ III фазы AVATAR не отмечено улучшения ОВ (ОР 1,11; 95% ДИ 0,79–1,56; P = 0.557) [12]. Эффективность рамуцирумаба, моноклонального антитела, нацеленного на VEGFR2, изучалась в качестве лечения ДРЖ второй линии в двух КИ III фазы REGARD и RAINBOW. У пациентов в КИ REGARD монотерапия рамуцирумабом позволила получить небольшое увеличение ОВ относительно плацебо, что утвердило VEGFR2 важной таргетной точкой при ДРЖ (ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,99; P = 0,047). В КИ RAINBOW участвовало 665 пациентов с ДРЖ, нереспонденты на первую линию ПХТ, и для получения лечения в следующей линии были рандомизированы на две группы: рамуцирумаб + паклитаксел или плацебо + паклитаксел. ОВ была достоверно выше в группе паклитаксел + рамуцирумаб, чем в группе плацебо+паклитаксел (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67–0,96; P = 0,017), и FDA одобрило рамуцирумаб у пациентов с ДРЖ при прогрессировании заболевания и при лечении в первой линии. Среди ингибиторов тирозинкиназ направленных на VEGFR2 активно изучались апатиниб и регорафениб. Апатиниб представляет собой низкомолекулярный ИТК VEGFR2. В многоцентровом исследовании III фазы, проведенном в Китае, пациенты с ДРЖ, которые были рефрактерны по крайней мере к двум предшествующим линиям стандартной химиотерапии, были рандомизированы для получения апатиниба или плацебо. В группе апатиниба достоверно увеличилась ОВ (ОР 0,71; 95% ДИ 0,54–0,94; P < 0,016), а сам препарат был одобрен только в Китае. В другом многоцентровом исследовании III фазы ANGEL, изучающим эффективность апатиниба у пациентов с прогрессирующими или диссеминированным РЖ, которые были рефрактерны по крайней мере к двум предшествующим линиям химиотерапии. Регорафениб является ИТК, который блокирует ангиогенные (VEGFR2), стромальные (тромбоцитарный фактор роста-β) и онкогенные (RAF, RET и KIT) рецепторы тирозинкиназ. Эффективность регорафениба доказана в моделях ксенотрансплантатов клеток РЖ и в КИ II фазы (ОР 0,40; 95% ДИ 0,28–0,59; P < 0,001) [13]. Также проводится КИ III фазы по изучению эффективности регорафениба при рефрактерном прогрессирующем РЖ INTERGATEII.

Исследовались и иные таргетные препараты, в КИ Ib/II фазы было показано, что рилотумумаб (антитело против HGF) эффективен у MET-позитивных пациентов с ДРЖ, однако в последовавших за ними КИ III фазы рилотумумаба (RILOMET-1 и RILOMET-2) не удалось достичь первичной конечной точки. В КИ III фазы онартузумаб, моноклональное антитело, нацеленное на c-MET, также не смогло улучшить ОВ. Ингибитор mTOR эверолимус показал свою эффективность при ДРЖ в КИ II фазы; однако последующее исследование III фазы (GRANITE-1) этого препарата не подтвердило ее.

Перспективным препаратом на основании результатов DESTINY-Gastric01 выглядит трастузумаб дерукстекан, однако препарат требует дальнейших исследований, в том числе в рамках использования в терапии ДРЖ первой линии.

Результаты лечения ДРЖ, выраженные в показателях БРВ и ОВ с применением в первой линии дуплетов, триплетов, различных комбинаций антиангиогенных, анти-EGFR, анти-MET агентов с химиотерапией, а также некоторые данные таргетной терапии в комбинации с химиотерапией приведены в табл. 1 и графике 1.

Таблица 1. Обзорные результаты лечения в первой линии диссеминированного рака желудка.

Table 1. Overview of first-line treatment outcomes in disseminated gastric cancer

Рис. 1. Линейчатая гистограмма с группировкой. Результаты лечения ДРЖ в первой линии

Fig. 1. Grouped bar chart showing first-line treatment outcomes in disseminated gastric cancer

Результаты некоторых рандомизированных клинических исследований III фазы с использованием таргетных препаратов приведены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты некоторых рандомизированных клинических исследований III фазы с использованием таргетных препаратов.

Table 2. Outcomes of selected phase III randomized clinical trials involving targeted agents

Иммунотерапия диссеминированного рака желудкаОсобый раздел в лечении ДРЖ представлен иммунотерапией и иммунохимиотерапией. Детальное рассмотрение данного направления и результатов ключевых исследований является темой отдельного обзора. Некоторые КИ ингибиторов контрольных точек иммунного ответа кратко изложены в табл. 3.

Таблица 3. Клинические исследования ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Table 3. Clinical trials of immune response checkpoint inhibitors

Рак желудка сегодня рассматривается как гетерогенное заболевание, несущее различные генетические мутации. В то время как удовлетворительные результаты ожидались от применения различных таргетных агентов, специфичных для определенных мишеней, большинство клинических исследований с ними потерпели неудачу. Существует несколько возможных причин, приводящих к неудачам терапии, например отсутствие отбора пациентов с учетом валидированных прогностических биомаркеров, неподходящая комбинация препаратов и гетерогенность опухоли. Универсализм лечения считается ключевой причиной отсутствия успеха этих исследований, а грамотная селекция больных, учитывая соответствующие биомаркеры, имеет ключевое значение для достижения прогресса в будущем [14].

Таким образом, возникает необходимость структуризации подходов в первой линии терапии ДРЖ. На данном этапе в первую очередь будет оцениваться HER2 статус опухоли. При HER2 позитивной опухоли комбинация химиотерапии и трастузумаба либо химиотерапии и трастузумаба с пертузумабом являются оптимальными в первой линии. При HER2 негативной опухоли и dMMR/MSI в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 целесообразно рассматривать варианты химиотерапии с добавлением ниволумаба (CPS ≥5) или пембролизумаба (CPS ≥10). При HER2 негативной опухоли и MSS, и PD-L1 CPS <5 химиотерапия является опцией выбора, при этом опции используемых дуплетов/триплетов не претерпели особых изменений в последнее десятилетие — соответственно, в данной группе больных, особенно с учетом того, что она является наиболее многочисленной среди ДРЖ, необходим поиск иных опций воздействия на опухоль [15, 16]. Развитие внутрибрюшных методик воздействия на опухоль, в том числе имплементируя методики внутрибрюшного воздействия в системную противоопухолевую терапию, могут послужить одним из основных векторов развития успехов лечения данной группы пациентов.

Внутрибрюшная химиотерапия диссеминированного рака желудка

Ввиду наличия гематоперитонеального барьера и слабой васкуляризации ПМРЖ системное лечение (ПХТ) имеет довольно слабые результаты. Это привело к необходимости разработки локорегионарных (внутрибрюшинных) и комбинированных систем с локальными стратегиями лечения, таких как внутрибрюшинная химиотерапия (IPC), гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия (HIPEC) и внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC). Последние достижения в области молекулярной биологии и геномного секвенирования позволили проанализировать различные аспекты рака желудка, в том числе с перитонеальными метастазами (ПМРЖ) [17], начиная с анализа клеток, полученных из злокачественного асцита, и дополняя данные исследованием микроокружения опухоли из биоптата метастатических очагов брюшины, что привело к определенному прогрессу и разработке классификации пациентов ДРЖ на основе изучения молекулярно-генетических подтипов ДРЖ.

Полученные данные и особая перспективность олигометастатического поражения, к которому также относится ПМРЖ, позволяют рассмотреть возможность перитонеально направленного лечения, отличного от подходов к ДРЖ с метастазами в другие органы и ткани. Таким образом, рак желудка с метастазами по брюшине следует рассматривать как отдельную клиническую единицу, комплексный подход к которой способен улучшить результаты лечения. Два масштабных когортных исследования показали, что прогноз пациентов с ДРЖ с синхронной и метахронной перитонеальной диссеминацией значительно не улучшился с течением времени, несмотря на увеличение доли пациентов, получавших системную терапию за последние 20 лет [18]. Эти результаты свидетельствуют о том, что использование только системной терапии может быть недостаточно для пациентов с ПМРЖ. Это также подчеркивает необходимость лучшего выявления, стратификации риска и формирования терапевтических стратегий у пациентов с ДРЖ.

Существует целый ряд внутрибрюшинных методик локального воздействия на перитонеальную диссеминацию, каждая из них обладает своими преимуществами, однако золотой стандарт не сформирован, и локальное воздействие на диссеминацию по брюшине должно сопровождаться системным воздействием (ПХТ), в противном случае его эффективность и целесообразность резко снижена [19, 20].

Массивный интраоперационный перитонеальный лаваж

Один из первых локальных методов — массивный интраоперационный перитонеальный лаваж (EIPL). Поскольку свободные опухолевые клетки отслаиваются от первичной опухоли желудка и приводят к образованию метастазов по брюшине, была сформулирована гипотеза о том, что массивные интраоперационные перитонеальные лаважи солевыми растворами во время первичной радикальной операции могут помочь снизить количество случаев ДСР с перитонеальными метастазами. Три рандомизированных контролируемых исследования не продемонстрировали значительного улучшения как общей выживаемости, так и выживаемости без прогрессии [14, 21]. Более того, пациенты в группе EIPL в исследовании EXPEL испытывали более высокий риск развития нежелательных явлений по сравнению со стандартной хирургической группой (группой контроля). В настоящее время не установлена роль использования EIPL в качестве профилактической стратегии в профилактике метахронных ПМРЖ.

Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия

Технология внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC) также получила распространение в мире. В рамках HIPEC чаще всего используется оксалиплатин, митомицин и цисплатин (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами). HIPEC может помочь устранить прогрессирование перитонеальной диссеминации после радикальной/циторедуктивной операции и уменьшить риск метахронной диссеминации по брюшине. Метаанализ, оценивающий роль HIPEC в дополнение к гастрэктомии у пациентов с местнораспространенным раком желудка без перитонеальной диссеминации, показал значительное снижение частоты возникновения перитонеальной диссеминации (ОР = 0,63) по сравнению с гастрэктомией без HIPEC. Тем не менее HIPEC ассоциировался со значительно более высоким риском послеоперационных осложнений, в частности почечной дисфункции и развития почечной недостаточности. Продолжающееся многоцентровое рандомизированное исследование III фазы GASTRICHIP (NCT01882933) направлено на получение данных и доказательств по оценке роли использования HIPEC с оксалиплатином в адъюванте у пациентов с местнораспространенным РЖ без явной перитонеальной диссеминации, перенесших гастрэктомию. HIPEC, комбинированный с выполнением циторедуктивной операции (CRS), остается неоднозначной стратегией для лечения ДСР с синхронными перитонеальными метастазами. Обсервационным когортным исследованием CYTO-CHIP продемонстрировано, что пациенты с ПМРЖ, которым была выполнена циторедуктивная операция с использованием HIPEC (с применением разных внутрибрюшных агентов, включая цисплатин, оксалиплатин и митомицин), имели значительно более высокую ОВ по сравнению с пациентами, перенесшими только циторедуктивную операцию. В исследовании GASTRIPEC, в котором сравнивали СRS в сочетании с HIPEC (с митомицином С и цисплатином) с CRS в отдельности с предоперационной и послеоперационной ПХТ, не сообщалось о существенной разнице в ОВ и нежелательных явлениях, связанных с лечением. Подгрупповой анализ показал значительное улучшение ОВ у пациентов, у которых была достигнута полная циторедукция в группе HIPEC. Более того, ВБП была значительно выше в группе HIPEC по сравнению с группой без HIPEC (7,1 против 3,5 месяца, P = 0,0472). Важно отметить, что это исследование было закрыто досрочно из-за плохого набора пациентов и недостаточной мощности. С другой стороны, в одном из метаанализов продемонстрировано отсутствие преимущества CRS + HIPEC над проведением системной ПХТ. Кроме того, HIPEC был связан со значительно более высоким риском послеоперационных осложнений. Преимущества от CRS + HIPEC получают пациенты с низким индексом PCI и циторедуктивной операцией, завершенной в предполагаемом объеме R0 [22].

Интраперитонеальная химиотерапия

Спорной методикой продолжает оставаться внутрибрюшинная химиотерапия через установленный перитонеальный порт (IPC). Имплантация перитонеального порта является значительно менее инвазивной манипуляцией, чем HIPEC, позволяет проводить повторное введение препаратов и способно обеспечить высокие концентрации химиотерапевтических препаратов в брюшной полости, что позволяет сохранить длительное прямое воздействие на свободные опухолевые клетки или перитонеальный импланты. При таком варианте локального воздействия чаще всего применялись таксаны. Внутрибрюшинная химиотерапия на основе перитонеального катетера в сочетании с системной химиотерапией имеет теоретическое преимущество перед HIPEC в сочетании с системной химиотерапией. Однако недавнее исследование INPACT, в котором было проведено сравнение интраперитонального использования паклитаксела в адъюванте с внутривенным введением паклитаксела продемонстрировало, что после гастрэктомии интраперитонеальное использование паклитаксела не показало никаких преимуществ в ОВ и ВБП по сравнению с группой, которая получала паклитаксел в адъюванте внутривенно. С учетом этих выводов роль IPC остается неопределенной. В настоящее время в Японии проводится многоцентровое рандомизированное исследование III фазы PHOENIX-GC2, которое направлено на оценку роли IPC, в дополнение к гастрэктомии и системной химиотерапии, у пациентов с РЖ без отдаленных метастазов или макроскопических явлений канцероматоза [23].

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) является относительно новым методом внутрибрюшинной химиотерапии, введенным в клиническую практику в 2011 г. профессором Reymond, в РФ методика впервые внедрена в клиническую практику Хомяковым В.М. в 2013 г. [24, 25]. В МНИОИ им. П.А. Герцена на момент написания обзора накоплен опыт более 1000 подобных операций. Во время сеанса PIPAC химиопрепарат лапароскопическим доступом в виде аэрозоля вводится непосредственно в брюшную полость через специальную форсунку под давлением. Различные исследования показали, что PIPAC (чаще всего с использованием цисплатина, доксорубицина или оксалиплатина) в сочетании с системной химиотерапией безопасен, осуществим при ПМРЖ и показал многообещающие результаты в лечении пациентов с метастатическим поражением брюшины [26–28]. PIPAC может индуцировать регрессию перитонеальных метастазов в химиорезистентных опухолях. PIPAC-методика безопасна как для пациента, так и для хирургической бригады [29], обладает превосходными свойствами с учетом высокой местной концентрации и низком системном воздействии и, как следствие, низкой системной токсичности. Техническое исполнение процедуры PIPAC довольно просто для хирурга базового уровня подготовки, владеющего азами лапароскопической хирургии, и позволяет быстро реализовывать кривую обучаемости, безопасно внедряя PIPAC в медицинских учреждениях [30].

Тем не менее спорных вопросов остается много, в их числе стандартизация химиопрепаратов для PIPAC, выработка адекватной терапевтической дозы, определение оптимального давления и времени экспозиции, времени распыления аэрозоля, плотности и физических характеристик аэрозоля, количество сеансов, объективизация оценки ответа опухоли на проводимое лечение [31] и т. д. Данными вопросами активно занимается Дельфийский консенсус, возникший на фоне отсутствия единого подхода и необходимости приведения методики под один знаменатель, несмотря на различные противоречия [32, 33]. Основной его целью является дальнейшая стандартизация методики и получаемых результатов, селекция пациентов, получающих наибольший эффект от проводимого лечения. При этом на сегодня ни одного специализированного устройства для проведения PIPAC еще не было одобрено FDA, а следующие шаги, необходимые для включения PIPAC в парадигмы неоадъювантного/адъювантного лечения, до сих пор находятся на стадии обсуждения и клинических исследований [34]. Существуют работы, свидетельствующие о необходимости достижения определенной кратности повторов сеансов PIPAC, а именно трех с оптимальной интервальностью 4–6 недель, для достижения более выраженного и более стойкого эффекта проводимой терапии [33, 35, 36]. Ввиду необходимости объективизации оценки проводимой терапии и необходимости стандартизации градации ответа опухоли (перитонеальных имплантов) разработана и используется шкала PRGS [37]. С целью последующего анализа мировых и локальных данных разрабатываются и внедряются различные базы данных [38, 39], в том числе в РФ получено свидетельство о государственной регистрации базы данных (свидетельство № 2024622828) — база данных пациентов с изолированной перитонеальной диссеминацией рака желудка, получающих внутрибрюшную аэрозольную химиотерапию под давлением (ВАХД).

Стоит отметить, что на вышеперечисленных методиках развитие методик внутрибрюшного воздействия не остановилось и дальнейшие перспективы, и исследования ведутся уже в направлении совмещения преимуществ методики HIPEC и PIPAC, на модернизации методики PIPAC путем формирования более мелкодисперсного аэрозоля — ePIPAC, рассмотрения включения в рамках внутрибрюшных агентов как таргетных, так и иммунотерапевтических агентов, однако данных для детального анализа на сегодняшний день мало [20].

Перспективные исследования по PIPAC

В настоящее время в рамках одноцентрового рандомизированного исследования II фазы «Сравнение безопасности и эффективности первой линии полихимиотерапии (FLOT 6 курсов) и полихимиотерапии в комбинации с сеансами PIPAC с использованием внутрибрюшного введения доцетаксела (FLOT 3 курса + (mFLOT 3 курса + dPIPAC) при первичном раке желудка IV стадии в группе перитонеального канцероматоза Су+ и/или PCI≤15» (регистрационный номер на ресурсе clinicaltrials.gov — NCT06313801) изучается использование доцетаксела как агента для внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением. Исследование проводится в рамках комбинированного лечения первой линии пациентов с ДРЖ с перитонеальным канцероматозом. В исследование включаются пациенты 18–75 лет с объективным статусом ECOG 0-1, с диссеминированной аденокарциномой желудка с индексом перитонеальной диссеминации по Sugarbaker до 15 включительно, подтвержденной гистологически и/или с положительной перитонеальной цитологией, при условии отсутствия иных отдаленных метастазов и отрицательном HER2 статусе. Основой лечения является трехкомпонентный режим химиотерапии FLOT в стандартных дозировках. Пациенты стратифицируются по индексу перитонеальной диссеминации на 3 страты и рандомизируются внутри них отдельно. Контрольная группа пациентов получает 6 курсов химиотерапии внутривенно, исследуемая группа при том же подходе имеет коррекцию в виде использования доцетаксела на 2-м, 4-м, 6-м курсах методом ВАХД, исключая его из системного введения на указанных курсах, при этом дозировка рассчитывается согласно системной. Пациенты после 3-го курса проходят промежуточное обследование (КТ грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием, ФГДС, общеклинические анализы), после 6-го курса также проходят контрольное обследование в том же объеме с выполнением контрольной диагностической лапароскопии. В исследуемой группе функцию контрольной диагностической лапароскопии выполняет ревизия брюшной полости на 6-м курсе ПХТ при выполнении сеанса PIPAC. В ходе контрольной диагностической лапароскопии выполняется детальная ревизия с подсчетом и оценкой индекса PCI по Sugarbaker, повторный перитонеальный лаваж для оценки наличия в нем свободных опухолевых клеток, биопсия очагов брюшины для оценки лечебного патоморфоза по системе PRGS. После суммарного анализа данных контрольного обследования и диагностической лапароскопии пациенты в случае полного или неполного ответа остаются под активным динамическим наблюдением, а в случае прогрессии рассматривается лечение второй линии. В случае динамического наблюдения пациенты получают контрольные обследования каждые 8 (+/–2) недель в течении первого года наблюдения, с последующим расширением интервала наблюдения до 16(+/–2) недель. В обеих группах у пациентов с полным ответом по брюшине допускается рассмотрение опции циторедуктивной операции в случае достижения по результатам контрольных обследований и лапароскопии отрицательного перитонеального лаважа, полного морфологического регресса опухоли в повторном биоптате брюшины по шкале PRGS (достижение PRGS 1) и отсутствия иных отдаленных метастазов [40–42]. Каждый кандидат на циторедуктивную операцию отдельно обсуждается исследовательской командой и мультидисциплинарной комиссией.

Исследование обладает научной новизной, проводится впервые и не имеет аналогов, является перспективным с учетом лечения с использованием актуальной современной трехкомпонентной схемы FLOT c понятным ожидаемым профилем токсичности, использованием доцетаксела в рамках внутрибрюшного агента для ВАХД. Использование доцетаксела интраперитонеально сопровождается рядом преимуществ. Липофильная структура и большая молекулярная масса способствуют достижению высокой концентрации и длительного действия в брюшной полости. Доцетаксел практически лишен местных нарывных свойств и не требует аугментации нагреванием, что способствует его безопасному использованию в брюшной полости в ходе сеанса PIPAC.

Конечные точки исследования объективизированы и достижимы. Основные конечные точки — выживаемость без прогрессии, осложнения от ПХТ по СТС АЕ v5.0. Дополнительные конечные точки — общая выживаемость, завершенность запланированной терапии, оценка качества жизни (используется стандартизованный опросник EORTC QLQ C-30), процент конверсий пациентов в отрицательный перитонеальный лаваж и полный патоморфологический регресс очагов по брюшине (используется система PRGS), хирургические осложнения (используется шкала Clavien–Dindo). В настоящее время продолжается набор пациентов, предварительные результаты не опубликованы, однако промежуточный анализ демонстрирует достижимость конечных точек и предварительное подтверждение альтернативной гипотезы исследования об увеличении выживаемости без прогрессии в исследуемой группе.

Заключение

Перитонеальная диссеминация рака желудка является сложным и динамичным процессом, состоящим из нескольких этапов и включающим в себя скоординированные действия различных молекул. Таким образом, попытки выяснить молекулярные механизмы, ответственные за прогрессирование опухоли по брюшине, чрезвычайно сложны, поскольку идентификация одного пути не обязательно указывает на то, что именно он определяет прогноз заболевания.

На сегодняшний день не существует достоверных биомаркеров, указывающих на наличие свободных раковых клеток в брюшной полости, и подтвержденных прогностических маркеров, указывающих на то, какие опухоли с наибольшей вероятностью будут развиваться по пути перитонеальной диссеминации. Улучшение результатов лечения ДРЖ в будущем зависит от разработки валидированных высокоэффективных биомаркеров для высокоточного выявления микрометастазов и прогнозирования химиочувствительности, включая чувствительность к внутрибрюшным и комбинированным методикам химиотерапии, а продолженный анализ молекулярно-генетических подтипов рака желудка позволит персонализировать подход к лечению пациентов с перитонеальной диссеминацией рака желудка, улучшив результаты лечения в данной когорте больных.

При HER2 негативной, MSS и PD-L1 CPS <5 опухоли химиотерапия является опцией выбора, и с учетом отсутствия потенциала таргетной и иммунотерапии у данной группы больных использование внутрибрюшных методик лечения выглядит особенно перспективным.

Развитие и стандартизация методик внутрибрюшной химиотерапии, в том числе внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением может способствовать улучшению результатов системной терапии диссеминированного рака желудка. Изучение новых агентов для ВАХД, стандартизация дозы препаратов, времени экспозиции, кратности курсов, изучение токсичности и качества жизни являются необходимыми условиями развития методики.

Применение доцетаксела в качестве внутрибрюшного агента для ВАХД на фоне проведения оптимальной ПХТ в первой линии лечения пациентов с ДРЖ перспективно и может улучшить результаты лечения пациентов с перитонеальной диссеминацией.

Финансирование

Статья подготовлена без спонсорской поддержки.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература:

1. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / Enhanced Reader [Электронный ресурс].
2. Kaprin A.D. S.V.V., S.A.O. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 г. — 2024.
3. Sammartino P. et al. Gastric Cancer (GC) with Peritoneal Metastases (PMs): An Overview of Italian PSM Oncoteam Evidence and Study Purposes // Cancers. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI). — 2023. — V. 15 (12).
4. Li T. et al. Advances in Treatment Models of Advanced Gastric Cancer // Technol. Cancer Res. Treat. — 2022. — V. 21.
5. Marutsuka T. et al. Mechanisms of Peritoneal Metastasis after Operation for Non-Serosa-invasive Gastric Carcinoma: An Ultrarapid Detection System for Intraperitoneal Free Cancer Cells and a Prophylactic Strategy for Peritoneal Metastasis.
6. Koizumi K. et al. Chemokine receptors in cancer metastasis and cancer cell-derived chemokines in host immune response // Cancer Science. — 2007. — V. 98 (11). — P. 1652–1658.
7. Shinbo T. et al. Protein-bound polysaccharide K suppresses tumor fibrosis in gastric cancer by inhibiting the TGF-β signaling pathway // Oncol. Rep. — 2015. — V. 33 (2). — P. 553–558.
8. Cheng T.Y. et al. Annexin A1 is associated with gastric cancer survival and promotes gastric cancer cell invasiveness through the formyl peptide receptor/extracellular signal-regulated kinase/integrin beta-1-binding protein 1 pathway // Cancer. — 2012. — V. 118 (23). — P. 5757–5767.
9. Nadiradze G. et al. Overcoming drug resistance by taking advantage of physical principles: Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) // Cancers. — 2020. — V. 12 (1).
10. Ajani J.A. et al. Gastric Cancer, Version 2.2022 // JNCCN J. Nat. Comp. Cancer Network. — 2022. — V. 20 (2). — P. 167–192.
11. Lyadov V.K. et al. Cachexia and its impact on early postoperative results in patients with resectable gastric cancer // Malignant Tumours. — 2025. — V. 15 (2). — P. 16–24.
12. Shen L. et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study) // Gastric Cancer. — 2015. — V. 18 (1). — P. 168–176.
13. Pavlakis N. et al. Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer (INTEGRATE): A multinational placebo-controlled phase II Trial // J. Clin. Oncol. — 2016. — V. 34 (23). — P. 2728–2735.
14. Yang H.K. et al. Extensive peritoneal lavage with saline after curative gastrectomy for gastric cancer (EXPEL): a multicentre randomised controlled trial // Lancet Gastroenterol. Hepatol. — 2021. — V. 6 (2). — P. 120–127.
15. Nered S.N. et al. Frequency of MSI, PD-L1 (CPS), HER2 in poorly cohesive gastric carcinomas // Arkh. Patol. — 2025. — V. 87 (2). — P. 11–17.
16. Sotnikova T.N. и др. Prognostic significance of PD-L1 expression as a potential predictor of survival in gastric cancer // Arkh. Patol. — 2023. — V. 85 (4). — P. 18–23.
17. Wang R. et al. Multiplex profiling of peritoneal metastases from gastric adenocarcinoma identified novel targets and molecular subtypes that predict treatment response // Gut. BMJ. — 2020. — V. 69 (1). — P. 18–31.
18. Koemans W.J. et al. Synchronous peritoneal metastases of gastric cancer origin: incidence, treatment and survival of a nationwide Dutch cohort // Gastric Cancer. — 2021. — V. 24 (4). — P. 800–809.
19. Prabhu A. et al. Gastric Cancer with Peritoneal Metastasis — A Comprehensive Review of Current Intraperitoneal Treatment Modalities // Front. in Oncol. — 2022. — V. 12.
20. Guchelaar N.A.D. et al. Intraperitoneal Chemotherapy for Unresectable Peritoneal Surface Malignancies // Drugs. Adis. — 2023. — V. 83 (2). — P. 159–180.
21. Guo J. et al. Three-year outcomes of the randomized phase III SEIPLUS trial of extensive intraoperative peritoneal lavage for locally advanced gastric cancer // Nat. Commun. — 2021. — V. 12 (1).
22. Bonnot P.-E. et al. Cytoreductive Surgery with or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer with Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis // J. Clin. Oncol. — 2019. — V. 37.
23. Ishigami H. et al. Intraperitoneal chemotherapy as adjuvant or perioperative chemotherapy for patients with type 4 scirrhous gastric cancer: Phoenix-gc2 trial // J. Clin. Med. — 2021. — V. 10 (23).
24. Kaprin A.D. и др. Intraperitoneal aerosol chemotherapy under pressure (iacup) – an innovative method of treatment of patients with peritoneal carcinomatosis // Res. Pract. Med. J. — 2016. — V. 3 (2). — P. 22–30.
25. Kaprin A. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIAC) in combination with systemic chemotherapy for stomach cancer patients with peritoneal dissemination. — 2016.
26. Md A. et al. Pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy: rationale, evidence, and potential indications // Rev. Lancet Oncol. — 2019. — V. 20. — P. 368–377.
27. Osminin S.V. et al. HIPEC and PIPAC for gastric cancer: technique and comparison of efficacy. Literature review // Malignant Tumours. Russ. Soc. Clin. Oncol. — 2023. — V. 13 (4). — P. 37–45.
28. Khomyakov V.M. et al. Results of systemic chemotherapy in combination with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in patients with gastric cancer and synchronous peritoneal carcinomatosis // P.A. Herzen J. Oncol. — 2022. — V. 11 (2). — P. 5–12.
29. Girardot-Miglierina A. et al. Consensus statement on safety measures for pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy // Pleura Peritoneum. — 2021. — V. 6 (4). — P. 139–149.
30. Alyami M. et al. Standardizing training for Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy // Eur. J. Surg. Oncol. — 2020. — V. 46 (12). — P. 2270–2275.
31. Kiselev N.M. et al. Perioperative chemotherapy and morphological response in the treatment of gastric cancer: A retrospective study // J. Modern Oncology. — 2024. — V. 26 (3). — P. 276–283.
32. Sgarbura O. et al. Consensus statement for treatment protocols in pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) // Pleura Peritoneum. — 2022. — V. 7 (1). — P. 1–7.
33. Sgarbura O. et al. Current practice of pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC): Still standardized or on the verge of diversification? Current practice of PIPAC // Eur. J. Surg. Oncol. — 2021. — V. 47 (1). — P. 149–156.
34. Daniel S.K., Sun B.J., Lee B. PIPAC for Gastrointestinal Malignancies // J. Clin. Med. — 2023. — V. 12 (21).
35. Ezanno A.C., Malgras B., Pocard M. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, reasons for interrupting treatment: A systematic review of the literature // Pleura and Peritoneum. — 2023. — V. 8 (2). — P. 45–53.
36. Ezanno A.C., Malgras B., Pocard M. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, reasons for interrupting treatment: A systematic review of the literature // Pleura and Peritoneum. — 2023. — V. 8 (2). — P. 45–53.
37. Solass W. et al. Peritoneal regression grading score (PRGS) in peritoneal metastasis: how many biopsies should be examined? // Pleura Peritoneum. — 2022. — V. 7 (4). — P. 179–185.
38. Fristrup C. Study protocol for the ISSPP PIPAC Database 2020.
39. Glehen O. et al. The ISSPP PIPAC database: Design, process, access, and first interim analysis // Pleura Peritoneum. — 2021. — V. 6 (3). — P. 91–97.
40. Besova N.S.B. et al. Conversion therapy for disseminated gastric cancer. Interim results of a retrospective analysis of our own data // Pharmateca. — 2023. — V. 11. — P. 72–86.
41. Aksenov S.A. et al. Conversion surgery for gastric cancer with limited peritoneal carcinomatosis // P.A. Herzen J. Oncology. — 2024. — V. 13 (4). — P. 5–10.
42. Aksenov S.A. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy in combination with cytoreductive surgery in patients with gastric cancer and limited peritoneal carcinomatosis // P.A. Herzen J. Oncology. — 2024. — V. 13 (5). — P. 18–24.