ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК: 616.65-006.6-085

О.В. Моров1, 2, Р.Ш. Хасанов2

1Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ им. проф. М.З. Сигала, Казань

2Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Казань

Моров О.В. — к.м.н., врач-радиотерапевт, зав.отделением дневного стационара онкологического диспансера № 2, доцент кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины

420029, г. Казань, Сибирский тракт, 29, тел.: +7 (843) 233-86-31, e-mail: morvaks@mail.ru, ORCID ID: 0009-0008-9241-6703

 Реферат. В мире отмечается рост частоты выявления первично-множественных злокачественных новообразований, доля которых в структуре онкологической заболеваемости, по данным различных исследований, составляет в среднем от 2 до 8%. По мере увеличения продолжительности жизни пациентов, излечившихся от злокачественной опухоли, возрастает риск развития новых первичных новообразований. В данном обзоре обобщены современные представления о первично-множественных злокачественных новообразованиях, рассмотрены действующие подходы к их определению и регистрации, проанализированы факторы риска, эпидемиологические особенности и наиболее характерные варианты сочетаний злокачественных опухолей.

Ключевые слова: заболеваемость злокачественными новообразованиями; первично-множественные злокачественные новообразования, вторые первичные опухоли, факторы риска.

Введение

Первично-множественные злокачественные новообразования (далее ПМЗНО) представляют собой значимую и возрастающую проблему в онкологии, затрагивающую все больше пациентов. Описываемая доля ПМЗНО в структуре онкологических заболеваний в мире по данным разных источников варьирует в диапазоне от 2 до 8%. Однако с увеличением продолжительности жизни и срока наблюдения за онкологическими больными накопленная частота развития новых первичных опухолей существенно возрастает – согласно отдельным оценкам, новые первичные опухоли возникают у значимой доли пациентов с онкологическим диагнозом в течение жизни (в зависимости от типа первой опухоли, возраста больного и продолжительности наблюдения).

При длительном наблюдении (10–20 лет после первой опухоли) кумулятивная заболеваемость ПМЗНО может достигать 13–17% и выше. Вследствие улучшения диагностики и результатов лечения первичных злокачественных новообразований (далее — ЗНО), а также демографических факторов, доля онкологических пациентов с более чем одной первичной опухолью неуклонно увеличивается [1]. Теоретически рассчитано, что если бы все онкологические пациенты после выявленного ЗНО жили 20 лет, то у четверти из них развилось бы второе ЗНО [2].

По данным Российского канцер-регистра, в 2024 г. в стране впервые выявлено 80 995 случаев ПМЗНО, что составило 11,6% всех впервые выявленных ЗНО. При этом по регионам данный показатель варьировал от 5,3 до 18,5%. Отмечается устойчивая динамика роста. Так, с 2020 по 2024 г. доля пациентов с ПМЗНО среди всех онкологических больных выросла с 9,5 до 11,6%. Контингент пациентов с ПМЗНО на конец 2024 г. составил 309 824 человек, что соответствует 7,2% от общего числа пациентов, находящихся под диспансерным наблюдением [3].

Возрастающая значимость проблемы ПМЗНО стимулирует активные исследования в этой области – изучаются эпидемиологические тенденции, сочетания факторов риска, влияние множественных опухолей на выживаемость пациентов, предпринимаются попытки построения прогностических моделей оценки риска. Особое внимание уделяется разработке мер по предотвращению и раннему выявлению вторых новообразований у выживших после первой опухоли онкологических пациентов, поскольку это имеет прямое клиническое значение для снижения смертности. Зачастую сами пациенты, излеченные от одной опухоли, заинтересованы в определении персональных рисков и часто ищут информацию о мерах по предотвращению и выявлению вторых первичных ЗНО [4].

Методика поиска литературы

В данном обзоре был проведен целенаправленный поиск отечественных и зарубежных публикаций в базах данных PubMed (Medline). Поиск осуществлялся по комбинациям ключевых слов на русском и английском языках, а также по названиям отдельных нозологий и локализаций. В анализ включались оригинальные клинические исследования, крупные популяционные регистровые работы, систематические обзоры и мета-анализы. Приоритет отдавался публикациям, вышедшим за последние 5 лет, при этом более ранние работы привлекались в случае их исторической или методологической значимости.

Определение понятия ПМЗНО и методы регистрации

Еще в 1889 г. Теодор Бильрот впервые обозначил концепцию множественных первичных опухолей, согласно которой к ним относятся новообразования, развивающиеся независимо друг от друга в различных органах, имеющие разное гистологическое строение и способные самостоятельно метастазировать.

В современном определении под ПМЗНО понимают наличие у пациента двух и более новых (первично возникших) ЗНО, которые по отношению друг к другу не являются ни рецидивами, ни продолженным ростом, ни метастазами одной из опухолей [5].

С учетом локализации и гистогенеза множественных опухолей выделяют несколько групп ПМЗНО:

  • ПМЗНО мультицентричного происхождения;

а) ПМЗНО одной гистологической структуры в одном органе;

б) ПМЗНО одной гистологической структуры в разных органах;

в) ПМЗНО одной гистологической структуры в парных органах;

  • ПМЗНО различной тканевой и органной принадлежности;
  • ПМЗНО, сочетающие опухоли мультицентричного характера и опухоли с другой тканевой и органной принадлежностью.

Важно учитывать, что в разных канцер-регистрах применяются отличающиеся критерии учета ПМЗНО. В большинстве стран мира для стандартизации регистрации используются International Rules for Multiple Primary Cancers – международные правила, разработанные при сотрудничестве Международного агентства по изучению рака (IARC), Международной ассоциации регистров рака (IACR) и Европейской сети регистров рака (ENCR) [6]. Согласно этим правилам, вновь диагностируемая опухоль регистрируется как отдельная первичная, только если она развивается в другом отдельном органе (либо в парном органе) или другом участке определённой анатомической зоны. Некоторые близко расположенные локализации объединены в единые анатомические области, в пределах которых может учитываться лишь одна «первичная» опухоль. Например, злокачественные опухоли губы, десны, дна полости рта, нёба и других отделов полости рта рассматриваются как поражение одной анатомической зоны, поэтому два разных очага в такой зоне не регистрируются как ПМЗНО. Аналогично, в одну группу объединяются опухоли верхних и нижних отделов мочевыводящих путей, некоторые новообразования ротоглотки, сигмовидной и прямой кишки, трахеи и бронхов. Два опухолевых очага при мультифокальном раке мочевого пузыря, по международным правилам, учитываются как единичный случай, несмотря на разное расположение очагов и время их появления. Категории опухолей с системным распространением (например, гемобластозы, саркома Капоши) не попадают под определение ПМЗНО. Напротив, опухоли разного гистологического типа, возникшие в одном органе (например, плоскоклеточный рак и аденокарцинома в лёгком), трактуются как множественные первичные опухоли. Билатеральный рак молочной железы регистрируется как ПМЗНО, тогда как двусторонний рак яичников рассматривается как единичный случай (аналогично двусторонним нефро- и ретинобластомам).

Отмечено, что единые общепринятые правила регистрации ПМЗНО до сих пор отсутствуют, и различные организации периодически публикуют уточнения. В частности, в США при ведении канцер-регистров руководствуются правилами, разработанными Национальным институтом рака (NCI), которые несколько отличаются от международных [7, 8]. Например, в американской статистике отдельные опухоли верхней и нижней губы, правой и левой половины ротоглотки учитываются как множественные первичные (в то время как по международным правилам они бы были объединены как один случай). Поэтому доля пациентов с ПМЗНО в США статистически выше за счёт более широких критериев их регистрации. Кроме того, в новых рекомендациях Европейской сети регистров рака (ENCR, 2022) предложено учитывать раздельно последовательные уротелиальные опухоли верхних и нижних мочевых путей (например, метахронная опухоль мочеточника или уретры после цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря) при условии, что новый очаг не возник в зоне резекции первичной опухоли. В противном случае новообразование трактуется как местный рецидив, а не ПМЗНО [9].

Важным аспектом является временной критерий между появлением первичной и последующих опухолей. Из-за невозможности точно установить начало роста каждой опухоли, в практике используют даты установления диагнозов. В зависимости от сроков диагностики ПМЗНО по отношению друг к другу условно выделяют две основные группы: синхронные опухоли и метахронные опухоли. Синхронными обычно считают опухоли, диагностированные одновременно или в интервале до 6 месяцев друг от друга, а метахронными – новообразования, выявленные с промежутком более 6 месяцев [5, 10].  Этот шестимесячный критерий применяется во многих исследованиях, хотя встречаются и иные подходы. Некоторые авторы предлагают считать порогом для метахронности 2, 3 или 4 месяца [11, 12]. В частности, иногда выделяют дополнительную категорию «метасинхронных» опухолей для случаев, когда опухоли возникли с интервалом более 2, но менее 6 месяцев. При таком подходе истинно синхронными считаются только опухоли, выявленные в пределах двух месяцев. Таким образом, при анализе данных важно уточнять использованный критерий, поскольку разные определения синхронности могут приводить к статистическим расхождениям.

Факторы риска

Разнообразные причины и условия, способствующие развитию ПМЗНО, условно разделяют на несколько групп. Индивидуальные факторы включают генетическую предрасположенность (наследственные опухолевые синдромы, иммунологические особенности), а также возраст, пол и сопутствующие заболевания пациента. Факторы образа жизни – прежде всего курение табака, характер питания, употребление алкоголя, гиподинамия и др. – также могут влиять на риск возникновения новых опухолей. Факторы окружающей среды (неблагоприятная экология, профессиональные вредности, онкогенные вирусные инфекции и т.д.) вносят свой вклад в многофакторный канцерогенез. Особую категорию представляют ятрогенные факторы, связанные с лечением первой опухоли (противоопухолевая химио- и гормональная терапия, радиотерапия и др.).

Как правило, у конкретного больного реализация риска ПМЗНО обусловлена комбинированным влиянием нескольких факторов и их взаимодействием между собой. Разобрать вклад каждого из них затруднительно, и нередко точный механизм возникновения второй опухоли остаётся неясным [13, 14]. Тем не менее, известен ряд состояний, достоверно ассоциированных с повышенной вероятностью множественных опухолей.

Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии ПМЗНО. Наличие у пациента отягощённого семейного анамнеза или наследственного ракового синдрома значительно повышает пожизненный риск возникновения нескольких злокачественных опухолей. К известным наследственным синдромам, ассоциированным с ПМЗНО, относятся синдром Линча II (наследственный неполипозный колоректальный рак), синдром Ли–Фраумени, нейрофиброматоз, семейный аденоматозный полипоз, наследственный синдром рака молочной железы и яичников (BRCA1/2-обусловленный), синдромы множественной эндокринной неоплазии и др. [15]. Выявление у пациента таких генетических особенностей требует особого внимания – ПМЗНО часто указывают на наличие наследственной предрасположенности, поэтому при множественных опухолях показано более углублённое генетическое обследование (даже если обычные критерии для него не выполняются).

Среди модифицируемых факторов риска ведущую роль играют курение табака и злоупотребление алкоголем. Длительное воздействие канцерогенов табачного дыма и этанола вызывает множественные генетические повреждения эпителия различных отделов дыхательного и пищеварительного трактов, создавая основу для возникновения независимых очагов малигнизации (концепция «полевой канцеризации»).  Эти факторы достоверно повышают вероятность развития вторых опухолей таких локализаций, как органы головы и шеи, лёгкие, пищевод, поджелудочная железа, шейка матки [16]. В обзоре J. Jassem и соавт. (2019), основанном, в том числе, на данных японского популяционного ракового регистра, показано, что у 29 795 онкологических пациентов статус курильщика в анамнезе, по сравнению с никогда не курившими, ассоциирован с увеличением риска любых вторых первичных ЗНО на 59%, а риска вторых первичных опухолей, связанных с курением, на 102% [17]. По данным Hyde и соавт. (2010) у пациентов с раком предстательной железы, получивших радиотерапию, привычка курения табака только сама по себе может увеличивать кумулятивную заболеваемость раком легкого на 1% [18]. Следует учитывать, что значимость курения как фактора риска ПМЗНО может недооцениваться из-за неполноты соответствующих сведений в медицинских регистрах.

Даже умеренные нарушения циркадного ритма и сна рассматриваются как возможные онкогенные факторы. В частности, работа в ночные смены ассоциируется с повышенным риском возникновения вторых первичных опухолей у женщин, перенёсших рак молочной железы [19].

Гормональные влияния и характер питания также могут вносить вклад в множественный канцерогенез. Например, длительная эстрогеновая нагрузка (эндогенная гиперэстрогения либо длительная гормональная терапия) в сочетании с диетой, богатой жирами и бедной клетчаткой, повышает риск метахронных опухолей у пациенток после рака молочной железы, а также у больных, перенёсших рак предстательной железы или ободочной кишки [20–22]. Избыточная масса тела и низкая физическая активность достоверно ассоциируются с повышенным риском развития вторых опухолей – например, после рака молочной железы, эндометрия и ободочной кишки [23]. В целом, у онкологических больных с ожирением риск возникновения нового первичного рака значительно выше по сравнению с пациентами, имеющими нормальный вес.

Одним из ключевых триггеров развития новых опухолей являются отсроченные эффекты противоопухолевого лечения первой опухоли [24]. Негативные последствия химио- и лучевой терапии, как правило, проявляются через 5 и более лет после завершения лечения. Применение некоторых классов цитостатиков (например, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы II) сопровождается повышенным риском возникновения вторичных злокачественных новообразований – рака лёгкого, мочевого пузыря, остеосарком и острых миелоидных лейкозов [25]. Не исключается вероятность влияния современных препаратов для иммунотерапии на риск новых злокачественных опухолей. Например, CAR-T-терапия  (Chimeric Antigen Receptor T-Cell therapy) злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, несмотря на свою высокую эффективность, может быть причиной развития ПМЗНО в дальнейшем [26].

Лучевая терапия также способна индуцировать новые опухоли в пределах облучённой области или в смежных органах. Говоря о отдалённых эффектах лучевой терапии, следует отметить, что на сегодняшний день не существует надёжных биологических маркеров, позволяющих в индивидуальном клиническом случае однозначно дифференцировать радиоиндуцированные ЗНО от метахронных опухолей, не связанных с воздействием ионизирующего излучения. Соответствующие выводы основаны преимущественно на эпидемиологических и статистических данных. Значительная часть современных представлений о радиоиндуцированных опухолях получена при анализе популяционных когорт, выживших после атомных бомбардировок и радиационных аварий, а также данных национальных и региональных онкологических регистров. Предполагается, что для клинической реализации радиоиндуцированной опухоли обычно необходим длительный латентный период (10 и более лет после облучения) [27, 28]. Радиоиндуцированные ЗНО, обусловленные детерминированными эффектами радиационного воздействия, как правило, формируются в пределах зоны облучения или в прилежащих структурах и демонстрируют дозозависимую связь с величиной поглощённой дозы. Наряду с этим, описаны стохастические эффекты ионизирующего излучения, участвующие в канцерогенезе опухолей вне анатомической области первичного воздействия. Для них характерно отсутствие безопасного порогового уровня дозы, при котором риск был бы равен нулю, тогда как вероятностный риск развития новообразований возрастает по мере увеличения суммарной дозы облучения, близко к линейной зависимости [29].

По данным Babacan и соавторов (2010) у 4,6% пациентов, получивших радиотерапию первой опухоли развиваются метахронные ЗНО в проекции поля облучения [30]. Ряд исследований, посвященных анализу результатов лечения рака молочной железы и лимфомы Ходжкина, демонстрирует увеличение риска как вторых ЗНО в целом, так и радиоиндуцированных ЗНО, то есть связанных с зонами воздействия и имеющих дозозависимый эффект [31]. Также эффект радиоиндукции в патогенезе вторых ЗНО отмечен после проведения радиотерапии на область таза по поводу рака матки, влагалища, яичников и предстательной железы  [32–35].

Несмотря на, казалось бы, очевидное влияние ионизирующего излучения на увеличение риска ПМЗНО, не во всех исследованиях радиотерапия проявляет себя как достоверный фактор риска. Например, в исследовании Wang и соавторов (2018), в котором проведен анализ результатов лечения рака прямой кишки, проведение радиотерапии не было связано с добавочным риском метахронных опухолей (HR=1,05, 95%ДИ: 0,91-1,21, р = 0,494) [36].

Во многих работах подчёркивается, что наибольший вклад в риск вторых опухолей вносит сочетание нескольких факторов. Сама по себе проведённая противоопухолевая химио- или радиотерапия чаще всего повышает вероятность метахронных новообразований лишь при наличии других неблагоприятных условий. Например, в исследовании Grantzau и соавт. (2014) проведен популяционный анализ, в котором изучалось влияние послеоперационной радиотерапии на риск развития рака легкого у женщин с диагностированным раком молочной железы. В исследование вошли 23 627 пациентов. Радиотерапия оказалась достоверным фактором риска развития рака легких (отношение шансов = 8). Однако при стратификации групп по фактору табакокурения оказалось, что у некурящих радиотерапия не влияла на увеличение риска развития рака легкого (отношение шансов = 1). Напротив, у курильщиков с проведенной в анамнезе радиотерапией шанс развития рака легких был выше более чем в 25 раз [14].

Показательными являются результаты популяционного исследования, которое охватило 35 595 пациентов с диагностированным раком простаты, жителей Германии, за период с 1988 по 2008 год [33]. Большинство пациентов перенесли радикальную простатэктомию, около трети получили радиотерапию, менее 10% пациентов простатэктомия проведена в комбинации с послеоперационной радиотерапией. Кумулятивная заболеваемость метахронными ЗНО составила 15,9, 13,2 и 10,5% через 10 лет наблюдения и 26,7, 26,6 и 23,7% через 20 лет наблюдения в группах лучевой терапии, комбинированного лечения и простатэктомии соответственно. Наиболее частыми локализациями ЗНО были толстая кишка, прямая кишка, легкое, мочевой пузырь и кожа, распределение которых в каждой группе отличалось. Значимым фактором риска развития вторых ЗНО был возраст, увеличение которого показало повышение риска вторых ЗНО любой локализации. Поскольку в группе пациентов, где проводилась только лучевая терапия, средний возраст пациентов был выше, чем в других группах, исследователи делают вывод, что именно этот фактор мог повлиять на более высокий риск развития вторых ЗНО в данной когорте. Дополнительно показано, что курение достоверно повышало риск вторых опухолей в группе самостоятельной радиотерапии, но не оказывало значимого влияния у пациентов, перенёсших простатэктомию с послеоперационным облучением. В совокупности это позволило заключить, что повышенная частота ПМЗНО у больных, леченных только лучевой терапией, в значительной степени обусловлена более старшим возрастом и большей распространённостью неблагоприятных сопутствующих факторов, включая табакокурение.

В публикации Zhang (2021) обсуждается влияние фактора расовой принадлежности в сочетании с радиотерапией на риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с локализованным РПЖ. В исследование были включены 26 277 человека, которые перенесли простатэктомию или радиотерапию, включая 18 598 мужчин европеоидной расы и 7679 мужчин негроидной расы. Среднее время наблюдения составило 10,7 года, Частота метахронного рака мочевого пузыря составила 1,84% в группе радиотерапии и 0,90% в группе простатэктомии среди белых пациентов и 0,91 и 0,58%, соответственно, среди чернокожих пациентов. Таким образом, было показано, что у белых мужчин с локализованным раком простаты лучевая терапия почти вдвое повышает риск последующего рака мочевого пузыря по сравнению с простатэктомией (HR=1,93; 95%ДИ:1,36–2,74), тогда как у пациентов негроидной расы такого различия между методами лечения не выявлено [37].

Отдельного внимания заслуживает влияние современных технологий лечения. Считается, что широкое внедрение высокоточной модулированной лучевой терапии (IMRT) позволило снизить локальную нагрузку на здоровые ткани за счёт более точного облучения опухоли. Однако такие методики характеризуются большим объёмом рассеянного низкодозового излучения, которому подвергаются окружающие органы. Предполагается, что эффект этого низкодозового облучения может незначительно повышать отдалённый риск радиогенных опухолей вне основного поля облучения [38].

Учитывая вышесказанное, длительное диспансерное наблюдение за пациентами, получавшими химио- и/или лучевую терапии, является крайне важным. Изучение ятрогенных факторов риска и разработка мер профилактики и раннего выявления вторых опухолей у этой категории больных остаются одной из приоритетных задач современной онкологии.

Эпидемиология ПМЗНО и популяционные риски

Частота регистрации вторых первичных ЗНО во многом определяется продолжительностью жизни и сроком наблюдения после излечения первой опухоли, а также конкурирующим риском смерти от исходного ЗНО. В крупной датской национальной когорте 457 334 пациентов, которые прожили более 1 года после диагностики первичного ЗНО, кумулятивная частота вторых первичных ЗНО составила 6,3% через 5 лет, 10,5% через 10 лет и 13,5% через 15 лет наблюдения, при этом для выживших после рака гортани, ротоглотки/полости рта и рака мочевого пузыря 10-летняя кумулятивная частота метахронных ЗНО достигала 18–22% [39]. По данным Li и соавт. (2020, в когорте пациенток с ранним раком молочной железы кумулятивная частота любых вторых первичных опухолей достигала 7,4% через 10 лет, 14,4% через 15 лет и 20,1% через 20 лет наблюдения, что также подчёркивает существенный вклад длительности жизни в реализацию риска множественных опухолей [40].

Наибольший совокупный риск развития вторых злокачественных новообразований отмечается у пациентов с определёнными формами рака. К ним относятся рак молочной железы, колоректальный рак, опухоли головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак печени, рак предстательной железы, меланома кожи, рак шейки матки и тела матки, рак щитовидной железы, рак лёгкого. [41–43]. Наряду с общей частотой, обнаружены статистически значимые ассоциации между отдельными первичными и последующими ЗНО. По данным ретроспективного исследования Tanjak и соавт. (2021), включившего 1785 пациентов с ПМЗНО, наиболее выраженная ассоциация была выявлена между первичным раком головы и шеи и последующим метахронным раком пищевода (ОР 25,06; 95% ДИ: 13,41–50,77). Существенная связь отмечена также между раком предстательной железы и метахронным колоректальным раком (ОР 2,00; 95% ДИ: 1,25–3,05), а для сочетания рака шейки матки и рака яичников продемонстрировано значительно более частое синхронное развитие опухолей (ОР 27,77; 95% ДИ: 17,97–43,63). В работе Powell и соавт. (2013) описана выраженная ассоциация рака предстательной железы с последующим раком мочевого пузыря и/или мочеточника [44]. По данным крупного анализа SEER (Alnimer Y. И соавт., 2022), среди 56 856 пациентов с лимфомой Ходжкина зарегистрировано 862 случая вторичного рака лёгкого (частота 157 на 100 000 человеко-лет). Получение лучевой терапии достоверно повышало риск его развития (HR 1,23; 95% ДИ: 1,00–1,55). Медиана времени до развития вторичного рака лёгкого составила 12,1 года против 27,1 года у пациентов, которые его не развили [45]. В систематическом обзоре и метаанализе Lu D. И соавт. (2023) продемонстрировано, что у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи суммарная заболеваемость вторыми первичными опухолями составляет около 29,1 случая на 1000 человеко-лет (в том числе 26,0 на 1000 человеко-лет для метахронных ЗНО), при этом чаще всего вторые опухоли локализуются в области головы и шеи, лёгких и верхних отделов пищеварительного тракта [46].

Выявлены и закономерности повторного возникновения опухолей в пределах одной системы органов. Больные меланомой кожи имеют высокий риск развития вторичной меланомы в другом участке кожного покрова, что объясняется действием тех же факторов внешней среды (ультрафиолетового облучения) [47]. Есть данные, что у женщин, перенёсших рак молочной железы, риск развития контралатерального рака молочной железы составляет около 3% в течение 5 лет после лечения, что в 3–4 раза выше ожидаемого по сравнению с популяцией [48]. Описан удвоенный риск развития второго первичного колоректального рака, особенное при локализации первой опухоли в проксимальном отделе толстой кишки [49, 50].

При оценке популяционных рисков ПМЗНО необходимо учитывать ограничения применяемых статистических методов. Традиционно для оценки риска вторых опухолей используется стандартизованный коэффициент заболеваемости (standardized incidence ratio, SIR), представляющий собой отношение наблюдаемого числа ПМЗНО к ожидаемому, рассчитанному исходя из суммарного периода наблюдения (человеко-лет) и среднепопуляционных показателей заболеваемости. Такой подход означает, что группа из 100 пациентов, проживших после первой опухоли в среднем 1 год, статистически эквивалентна 10 пациентам, выжившим в течение 10 лет (100 человеко-лет). Очевидно, что в этих группах больных характеристики (например, возраст, сопутствующая патология) будут различаться, поэтому сравнение их как однородных является неверным. Для корректного расчёта ожидаемого числа случаев необходимо, чтобы суммарная выживаемость группы пациентов после первой опухоли была близка к выживаемости общей популяции. Это условие выполняется лишь в тех ситуациях, когда первая опухоль отличается относительно благоприятным течением и практически не влияет на общую продолжительность жизни пациента. При агрессивных формах рака высокая летальность «маскирует» реальные риски развития вторых опухолей, что затрудняет прямое сравнение с популяцией [51]. Таким образом, при планировании эпидемиологических исследований ПМЗНО целесообразно использовать не только относительные показатели риска (отношение шансов, SIR и др.), но и оценки кумулятивной частоты возникновения вторых опухолей (с поправкой на конкурирующий риск смерти), которые более наглядны для клиницистов и пациентов [52].

Лечение и выживаемость.

Выбор оптимальной терапевтической тактики при ПМЗНО представляет сложную клиническую задачу. В случае синхронных множественных опухолей возникают трудности в планировании последовательности и сочетания методов лечения для каждой локализации – необходимо, чтобы терапия одной опухоли не снижала эффективность лечения другой. При метахронных ПМЗНО проблемы связаны с последствиями ранее проведённого лечения. Изменения в облучённых тканях (рубцовый фиброз, снижение функциональных резервов органа и т.д.) могут затруднять или ограничивать проведение полноценной повторной лучевой терапии или оперативного вмешательства по поводу второй опухоли. Например, повторное облучение области, ранее получившей максимальную дозу при лечении первой опухоли, сопряжено с высоким риском тяжёлых осложнений, а обширные хирургические операции также могут быть невыполнимы вследствие выраженных постлучевых рубцово-склеротических изменений. Таким образом, ведение пациентов с ПМЗНО требует индивидуализированного планирования и участия мультидисциплинарной команды специалистов [53, 54].

Развитие вторых и последующих опухолей, как правило, неблагоприятно отражается на прогнозе. Показано, что наличие ПМЗНО приводит к статистически значимому снижению общей выживаемости по сравнению с пациентами, имевшими только один случай рака  [11, 55]. Donin и соавт. (2016) провели изучение причин смерти в когорте 170865 пациентов с ПМЗНО. По установленным результатам лишь меньшая часть пациентов умерла вследствие первой опухоли (13%) пациентов погибло от первой опухоли, тогда как большинство летальных исходов были обусловлены второй или последующими первичными неоплазиями (55%). Наиболее частой индивидуальной причиной смерти в таких когортах был вторичный рак лёгкого [56]. Эти сведения подчёркивают, что развитие новой первичной опухоли у онкологического больного существенно ухудшает прогноз и должно рассматриваться как важнейший фактор при планировании тактики диспансерного наблюдения и последующего лечения.

Заключение

Учитывая влияние современных достижений диагностики и терапии злокачественных опухолей, а также демографические тенденции, в ближайшие годы частота ПМЗНО будет неуклонно расти. При этом большинство доступных эпидемиологических данных о ПМЗНО основаны на исследованиях более чем десятилетней давности. Очевидно, что чем больше в условиях современной онкологии повышается выживаемость пациентов после лечения первой опухоли, тем чаще будут реализовываться клинически значимые вторые и последующие метахронные опухоли.

Перед онкологическим сообществом остро стоит задача идентификации и пристального наблюдения групп пациентов с наибольшей предрасположенностью к развитию вторых опухолей. К факторам высокого риска относятся, в первую очередь, наследственная отягощённость (наследственные раковые синдромы) и связанные с ней генетические особенности, тяжёлый онкологический анамнез в молодом возрасте, наличие вредных привычек (например, курения) и влияние полученного противоопухолевого лечения (перенесённая радиотерапия, применение определённых классов химиопрепаратов и т.д.). Выявление пациентов из этих групп позволяет выстроить проактивную стратегию. В частности, усиленное диспансерное наблюдение за выжившими онкологическими пациентами с высоким риском действительно способно привести к более раннему обнаружению и своевременному лечению вторых опухолей. Кроме того, ПМЗНО у одного пациента сами по себе являются серьёзным основанием для расширенного генетического обследования (даже при отсутствии формальных критериев наследственного синдрома), что может помочь выявить скрытую наследственную предрасположенность и скорректировать программу профилактики и скрининга.

Перспективы дальнейшего прогресса в этой области связаны с углублённым изучением молекулярно-генетических механизмов множественного канцерогенеза. Уже показано, что ПМЗНО часто характеризуются повышенной общей мутационной нагрузкой в организме, что отражает генетическую нестабильность или наличие наследуемых дефектов репарации ДНК. Расширение доступности высокопроизводительных методов секвенирования и генотипирования позволит выявлять подобные молекулярные предпосылки к развитию ПМЗНО у конкретных пациентов и создавать условия для персонифицированного мониторинга. Необходимы также дальнейшие масштабные исследования, посвящённые уточнению эпидемиологии, факторов риска и прогностических моделей при ПМЗНО. Такой комплексный и превентивный подход, основанный на доказательной базе и учитывающий клинические особенности пациентов, позволит повысить эффективность профилактики, обеспечить своевременную диагностику и улучшить результаты лечения при множественных злокачественных новообразованиях.

 Литература

  1. Wallis C.J.D., Mahar A.L., Choo R., Herschorn S., Kodama R.T., Shah P.S. et al. Second malignancies after radiotherapy for prostate cancer: systematic review and meta-analysis // BMJ. — 2016. — i851. DOI: 10.1136/bmj.i851
  2. Carlomagno N., Santangelo M.L., Mastromarino R., Calogero A., Dodaro C., Renda A. Rare multiple primary malignancies among surgical patients — a single surgical unit experience // Ecancermedicalscience. — 2014. — V. 8. — P. 438. DOI:10.3332/ecancer.2014.438
  3. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Онкологическая помощь в Российской Федерации. — 2024. https://glavonco.ru/upload/onco2024.pdf
  4. Mehnert A., Koch U., Sundermann C., Dinkel A. Predictors of fear of recurrence in patients one year after cancer rehabilitation: a prospective study // Acta Oncologica. — 2013. — V. 52 (6). — P. 1102–1109. DOI: 10.3109/0284186X.2013.765063
  5. Amer M.H. Multiple neoplasms, single primaries, and patient survival // Cancer Manag. Res. — 2014. — V. 6. — P. 119. DOI: 10.2147/CMAR.S57378
  6. Working Group Report&NA; International rules for multiple primary cancers (ICD-0 third edition) // Eur. J. Cancer Prevent. — 2005. — V. 14 (4) — P. 307–308. DOI: 10.1097/00008469-200508000-00002
  7. Johnson C., Peace S., Adamo P., Fritz A., Percy-Laurry A., Edwards B.K. Multiple primary and histology coding rules: January 1, 2007. National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology and End Results Program.
  8. Surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program (2025) Solid Tumor Rules. 2025 Update. https://seer.cancer.gov/tools/solidtumor/current/STM_Combined.pdf
  9. Galceran J., Parada D., Eden M., Tumino R., Warren A.Y., Martos C. et al. The 2022 ENCR Recommendations on recording and reporting of urothelial tumours of the urinary tract // Front. Oncol. — 2022. — V. 12. 1046239. DOI: 10.3389/fonc.2022.1046239
  10. Aydiner A., Karadeniz A., Uygun K., Tas S., Tas F., Disci R., Topuz E. Multiple primary neoplasms at a single institution: differences between synchronous and metachronous neoplasms // Am. J. Clin. Oncol. — 2000 — V. 23 (4). — P. 364–370. DOI: 10.1097/00000421-200008000-00011
  11. Kudo H., Morishima T., Fujii M., Nagayasu M., Sobue T., Ohno Y., Miyashiro I. Do prognoses of patients with second primary cancers differ from those of patients with no prior cancer? A population-based study // Cancer Epidemiol. — 2022. — V. 80. 102218. DOI: 10.1016/j.canep.2022.102218
  12. Baicry F., Molinie F., Plouvier S., Colonna M., Daubisse-Marliac L., Grosclaude P. et al. What is the most appropriate period to define synchronous cancers? // Cancer Epidemiol. — 2022. — V. 71. 101900. DOI: 10.1016/j.canep.2021.101900
  13. Wood M.E., Vogel V., Ng A., Foxhall L., Goodwin P., Travis L.B. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction // J. Clin. Oncol. — 2012. — V. 30 (30). — P. 734–3745. DOI: 10.1200/JCO.2012.41.8681
  14. Grantzau T., Thomsen M.S., V.th M., Overgaard J. Risk of second primary lung cancer in women after radiotherapy for breast cancer // Radiother. Oncol. — 2014. — V. 111 (3). — P. 366–373. DOI: 10.1016/j.radonc.2014.05.004
  15. Imyanitov E.N., Kuligina E.S., Sokolenko A.P., Suspitsin E.N., Yanus G.A., Iyevleva A.G. et al. Hereditary cancer syndromes // World J. Clin. Oncol. — 2023. — V. 14 (2). — P. 40. DOI: 10.5306/wjco.v14.i2.40
  16. Cornejo C.M., Jambusaria-Pahlajani A., Willenbrink T.J., Schmults C.D., Arron S.T., Ruiz E.S. Field cancerization: treatment // J. Am. Acad. Dermatol. — 2020. — V. 83 (3). — P. 719–730. DOI 10.1016/j.jaad.2020.03.127
  17. Jassem J. Tobacco smoking after diagnosis of cancer: clinical aspects // Transl. Lung Cancer Res. — 2019. — V. 8 (Suppl 1). — P. S50. DOI: 10.21037/tlcr.2019.04.01
  18. Hyde C. Rate of secondary malignancies after radical prostatectomy versus external beam radiation therapy for localized prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2010. — V. 76 (2). — P. 342–348. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.02.011
  19. Yuan X., Zhu C., Wang M., Mo F., Du W., Ma X. Night shift work increases the risks of multiple primary cancers in women: a systematic review and metaanalysis of 61 articles // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevent. — 2018. — V. 27 (1). — P. 25–40. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-1085
  20. Ge S., Wang B., Wang Z., He J., Ma X. Common multiple primary cancers associated with breast and gynecologic cancers and their risk factors, pathogenesis, treatment and prognosis: a review // Front. Oncol. — 2022. — V. 12. — 840431. DOI: 10.3389/fonc.2022.840431
  21. Aboturkia A.M., Kridis W.B., Aqoup M.O., Abdoalmola M.O., Ali S.B., Khanfir A. Diet and physical activity in colorectal cancer patients: A research protocol of a randomized controlled study // World J. Gastroint. Oncol. — 2025. — V. 17 (8). 109579. DOI: 10.4251/wjgo.v17.i8.109579
  22. Jahrei. M.-C., Incrocci L., Aben K.K., De Vries K.C., Hoogeman M., Hooning M.J., Heemsbergen W.D. The impact of baseline health factors on second primary cancer risk after radiotherapy for prostate cancer // Acta Oncologica. — 2024. — V. 63. 24334. DOI: 10.2340/1651-226X.2024.24334
  23. Bodelon C., Sung H., Mitchell E.L., Deubler E.L., Newton C.C., Jemal A. et al. Excess body weight and the risk of second primary cancers among cancer survivors // JAMA Network Open. — 2024. — V. 7 (9). — P. e2433132–e2433132. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.33132
  24. Zheng X., Li X., Wang M., Shen J., Sisti G., He Z. et al., Group MORC. Second primary malignancies among cancer patients // Ann. Transl. Med. — 2020. — V. 8 (10). DOI: 10.21037/atm-20-2059
  25. Demoor-Goldschmidt C., Vathaire F. de. Review of risk factors of secondary cancers among cancer survivors // Br. J. Radiol. —
  26. — V. 92 (1093). 20180390. DOI: 10.1259/bjr.20180390
  27. Agha M.E., McGregor S., De Braganca K.C., Lengil T., Alegria V., De Wiest D. et al. Systematic review of secondary primary malignancies (SPMs) in patients treated with chimeric antigen receptor T-Cell (CAR-T) therapies // Blood. — 2024. — V. 144. — P. 7583. DOI: 10.1182/blood-2024-199931
  28. Moiseenko V., Khvostunov I.K.., Hattangadi-Gluth J.A., Muren L.P., Lloyd D.C. Biological dosimetry to assess risks of health effects in victims of radiation accidents: Thirty years after Chernobyl // Radiother. Oncol. — 2016. — V. 119 (1). — P. 1–4. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.02.033
  29. Li C.I., Nishi N., McDougall J.A., Semmens E.O., Sugiyama H., Soda M. et al. Relationship between radiation exposure and risk of second primary cancers among atomic bomb survivors // Cancer Res. — 2010. — V. 70 (18). — P. 7187–7198. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0276
  30. Laurier D., Billarand Y., Klokov D., Leuraud K. The scientific basis for the use of the linear nothreshold (LNT) model at low doses and dose rates in radiological protection // J. Radiol. Protect. — 2023. — V. 43 (2). 024003. DOI: 10.1088/1361-6498/acdfd7
  31. Babacan N.A., Aksoy S., Cetin B., Ozdemir N.Y., Benekli M., Uyeturk U. et al. Multiple primary malignant neoplasms: multi-center results from Turkey // J BUON. — 2012. — V. 17 (4). — P. 770–775.
  32. Dabaja B.S., Boyce-Fappiano D., Dong W., Damron E., Fang P., Gunther J. et al. Second malignancies in patients with Hodgkin’s lymphoma: half a century of experience // Clin. Transl. Rad. Oncol. — 2022. — V. 35. — P. 64–69. DOI: 10.1016/j.ctro.2022.04.011
  33. Rombouts A.J.M., Hugen N., Elferink M.A.G., Poortmans P.M.P., Nagtegaal I.D., Wilt J.H.W. Increased risk for second primary rectal cancer after pelvic radiation therapy // Eur. J. Cancer. — 2020. — V. 124. — P. 142–151. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.10.022
  34. Hegemann N.-S., Schlesinger-Raab A., Ganswindt U., Horl C., Combs S.E., Holzel D. et al. Risk of second cancer following radiotherapy for prostate cancer: a population-based analysis // Radiation Oncol. — 2017. — V. 12 (1). — P. 1–8. DOI: 10.1186/s13014-016-0738-z
  35. Aksnessæther B.Y., Lund J.-A., Myklebust T.A., Klepp O.H., Skovlund E., Roth Hoff S., Solberg A. Second cancers in radically treated Norwegian prostate cancer patients // Acta Oncol. — 2019. — V. 58 (6). — P. 838–844. DOI: 10.1080/0284186X.2019.1581377
  36. Huang K., Xu L., Jia M., Liu W., Wang S., Han J. et al. Second primary malignancies in cervical cancer and endometrial cancer survivors: a population-based analysis // Aging. — 2022. — V. 14 (9). — P. 3836–3855. DOI: 10.18632/aging.204047
  37. Wang T.-H., Liu C.-J., Chao T.-F., Chen T.-J., Hu Y.-W. Second primary malignancy risk after radiotherapy in rectal cancer survivors // World J. Gastroenterol. — 2018. — V. 24 (40). — P. 4586–4595. DOI: 10.3748/wjg.v24.i40.4586
  38. Zhang L., Hsieh M.-C., Allison C., Devane M., Hicks C., Yu Q. et al. Racial differences in the risk of second primary bladder cancer following radiation therapy among localized prostate cancer patients // Cancer Epidemiol. — 2021. — V. 73. 101967. DOI: 10.1016/j.canep.2021.101967
  39. Jahrei. M.-C., Heemsbergen W.D., van Santvoort B., Hoogeman M., Dirkx M., Pos F.J. et al. Impact of advanced radiotherapy on second primary cancer risk in prostate cancer survivors: a Nationwide cohort study // Front. Oncol. — 2021. — V. 11. 771956. DOI: 10.3389/fonc.2021.771956
  40. Kjaer T.K., Andersen E.A.W., Ursin G., Larsen S.B., Bidstrup P.E., Winther J.F. et al. Cumulative incidence of second primary cancers in a large nationwide cohort of Danish cancer survivors: a population-based retrospective cohort study // Lancet Oncol. — 2024. — V. 25 (1). — P. 126–136. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00538-7
  41. Li D., Weng S., Zhong C., Tang X., Zhu N., Cheng Y. et al. Risk of second primary cancers among long-term survivors of breast cancer // Front. Oncol. — 2020. — V. 9. — P. 1426. DOI: 10.3389/fonc.2019.01426
  42. Papaconstantinou I., Mantzos D.S., Asimakoula K., Michalaki V., Kondi-Pafiti A. A 12-year experience at a tertiary hospital on patients with multiple primary malignant neoplasms // J BUON. — 2015. — V. 20 (1). — P. 332–337.
  43. Ragusa R., Torrisi A., Di Prima A.A., Torrisi A.A., Ippolito A., Ferrante M. et al. Cancer prevention for survivors: incidence of second primary cancers and sex differences — a population-based study from an Italian Cancer Registry // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2022. — V. 19 (19). — P. 12201. DOI: 10.3390/ijerph191912201
  44. Tanjak P., Suktitipat B., Vorasan N., Juengwiwattanakitti P., Thiengtrong B., Songjang C. et al. Risks and cancer associations of metachronous and synchronous multiple primary cancers: a 25-year retrospective study // BMC Cancer. — 2021. — V. 21 (1). — P. 1045. DOI: 10.1186/s12885-021-08766-9
  45. Powell S., Tarchand G., Rector T., Klein M. Synchronous and metachronous malignancies: analysis of the Minneapolis Veterans Affairs (VA) tumor registry // Cancer Causes & Control. — 2013. — V. 24. — P. 1565–1573. DOI: 10.1007/s10552-013-0233-x
  46. Alnimer Y., Ali M.K.M. Predictors of secondary lung cancer among Hodgkin lymphoma survivors: a nationwide analysis // Clin. Lung Cancer. — 2022. — V. 23 (8). — P. e510–e518. DOI: 10.1016/j.cllc.2022.08.003
  47. Lu D., Zhou X., Sun H., Zeng B., Fu J., Gong J. et al. Risk of second primary cancer in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a systemic review and meta-analysis // Clin. Oral Invest. — 2023. — V. 27 (9). — P. 4897–4910. DOI: 10.1007/s00784-023-05066-3
  48. Jung J.M., Kim D.H., Kim Y.-J., Moon I.J., Lee W.J., Chang S.E. et al. Risk of second primary malignancies among survivors of cutaneous melanoma: A nationwide population-based study in the Republic of Korea // Sci. Rep. — 2025. — V. 15 (1). — P. 3541. DOI: 10.1038/s41598-025-87838-3
  49. Ramin C., Withrow D.R., Davis Lynn B.C., Gierach G.L., Berrington de Gonzalez A. Risk of contralateral breast cancer according to first breast cancer characteristics among women in the USA, 1992–2016 // Breast Cancer Res. — 2021. — V. 23 (1). — P. 24. DOI: 10.1186/s13058-021-01400-3
  50. Liu L., Lemmens V.E., de Hingh I.H., de Vries E., Roukema J.A., van Leerdam M.E. et al. Second primary cancers in subsites of colon and rectum in patients with previous colorectal cancer // Dis. Colon Rectum. — 2013. — V. 56 (2). — P. 158–168. DOI: 10.1097/DCR.0b013e318279eb30
  51. Zhang Y., Karahalios A., Aung Y.K., Win A.K., Boussioutas A., Jenkins M.A. Risk factors for metachronous colorectal cancer and advanced neoplasia following primary colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis // BMC Gastroenterol. — 2023. — V. 23 (1). — P. 421. DOI: 10.1186/s12876-023-03053-2
  52. Morais S., Antunes L., Bento M.J., Lunet N. Second primary gastric cancers in a region with an overall high risk of gastric cancer // Gaceta Sanitaria. — 2021. — V. 34. — P. 393–398. DOI: 10.1016/j.gaceta.2018.08.010
  53. Mansournia M.A., Nazemipour M., Etminan M. A practical guide to handling competing events in etiologic time-to-event studies // Global Epidemiol. — 2022. — V. 4. 100080.
  54. Miyahara N., Nii K., Benazzo A., Iwasaki A., Klepetko W., Hoetzenecker K. Completion pneumonectomy for second primary/primary lung cancer and local recurrence lung cancer // Ann. Thoracic Surg. — 2022. — V. 114 (3). — P. 1073–1083. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2021.04.063
  55. Kreinbrink P.J., Lewis L.M., Redmond K.P., Takiar V. Reirradiation of recurrent and second primary cancers of the head and neck: a review of the contemporary evidence // Curr. Treat. Options Oncol. — 2022. — V. 23 (3). — P. 295–310. DOI: 10.1007/s11864-021-00936-y
  56. Zheng G., Chattopadhyay S., Sundquist K., Sundquist J., Forsti A., Hemminki A., Hemminki K. Second primary cancers in melanoma patients critically shorten survival // Clin. Epidemiol. — 2020. — V. 12. — P. 105–112. DOI: 10.2147/CLEP.S230149
  57. Donin N., Filson C., Drakaki A., Tan H.-J., Castillo A., Kwan L. et al. Risk of second primary malignancies among cancer survivors in the United States, 1992 through 2008: Second Primary Malignancies in the US // Cancer. — 2016. — V. 122 (19). — P. 3075–3086. DOI: 10.1002/cncr.30164