РОЛЬ ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ В ПРОГНОЗЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

Н.А. Шаназаров1, С.В. Зинченко3, М.У. Усенбай2

1Больница Медицинского центра Управления делами Президента Республики Казахстан, Астана, Республика Казахстан

2Городская поликлиника 4 акимата, Астана, Республика Казахстан

3Казанский федеральный университет, Казань

Зинченко С.В. — д.м.н., доцент, заведующий кафедрой хирургии

420008, г. Казань, Кремлевская улица, 18, тел.: +7-903-306-80-83, е-mail: zinchenkos.v@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-9306-3507

Реферат. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) рассматриваются как перспективный неинвазивный биомаркер, отражающий молекулярные особенности и агрессивность опухолевого процесса. Их выявление в периферической крови связано с риском метастазирования, неблагоприятным прогнозом и снижением выживаемости пациентов. Настоящий обзор посвящен — обобщить современные представления о ЦОК, их роли в метастатическом процессе, а также оценить возможности лабораторного выявления и клинического применения в онкологической практике.

В работе рассмотрены основные методы детекции ЦОК: иммуномагнитное обогащение (система CellSearch™), микрофлюидные и фильтрационные технологии (Parsortix™, ISET), иммуноцитохимия, проточная цитометрия, ПЦР в реальном времени и секвенирование нового поколения (NGS). Представлены их принципы, преимущества и ограничения. Особое внимание уделено молекулярному профилированию ЦОК и оценке их клинического значения при различных солидных опухолях — раке молочной железы, колоректальном, предстательной железы, лёгкого, поджелудочной железы, печени, яичников, желудка и пищевода.

Обзор подчёркивает значимость ЦОК как ключевого компонента жидкостной биопсии, позволяющего осуществлять динамическое наблюдение за опухолевым процессом, прогнозировать эффективность терапии и развивать персонализированные подходы в онкологии.

Ключевые слова: циркулирующие опухолевые клетки, ЦОК, жидкостная биопсия, метастазирование, эпителиально-мезенхимальный переход, прогностические биомаркеры, онкологические заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, рак яичников, рак желудка, рак пищевода.

Введение

Злокачественные новообразования остаются одной из ведущих причин смертности во всtм мире. По данным GLOBOCAN за 2022 г., ежегодно регистрируется около 20 млн новых случаев рака и порядка 9,7 млн летальных исходов [1]. Несмотря на значительный прогресс в ранней диагностике и терапии, метастатическое поражение органов остается ведущей причиной смерти онкологических пациентов — на долю метастазов приходится примерно 66,7% смертей от солидных опухолей [2].

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) — клетки, отделившиеся от первичного или вторичного очага и попавшие в системный кровоток, где они могут инициировать образование отдаленных метастазов [3, 4]. За последние два десятилетия интерес к изучению ЦОК значительно вырос, поскольку их обнаружение и молекулярная характеристика позволяют неинвазивно оценивать биологию опухоли, мониторить течение заболевания и контролировать эффективность терапии [5–7]. В составе жидкой биопсии, наряду с циркулирующей опухолевой ДНК и экзосомами, именно ЦОК выделяются уникальной клинической значимостью: они представляют собой жизнеспособные клетки, непосредственно вовлеченные в процесс метастазирования, а не просто фрагменты опухолевой ткани [8–10].

Фенотипическая пластичность ЦОК, их способность к иммунному уклонению и разнообразие, включающее эпителиальные, мезенхимальные и переходные фенотипы, создают определенные сложности в их выявлении, но одновременно открывают перспективы для разработки более точных диагностических и терапевтических стратегий [11–13].

В современных обзорах подчеркивается, что ЦОК предоставляют динамическое окно для изучения гетерогенности опухоли, метастатического потенциала и резистентности к терапии с использованием одноклеточного анализа, мультиомного профилирования и передовых технологий жидкостной биопсии на базе микро- и нанотехнологий [14]. Согласно последним публикациям, особое внимание уделяется технологическим инновациям в изоляции и характеристике ЦОК, что подчеркивает их уникальную клиническую ценность как жизнеспособного биологического материала, позволяющего проводить функциональный и молекулярный анализ в реальном времени [15].

Целью настоящего литературного обзора является комплексная оценка клинической значимости циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в диагностике, прогнозировании и мониторинге течения онкологических заболеваний, а также анализ их роли в стратификации риска при различных нозологических формах рака. Особое внимание уделено современным методам выявления и количественной оценки ЦОК, что позволяет сопоставить эффективность различных технологий и их потенциал для рутинной клинической практики.

Материал и методы

Для подготовки данного обзора были проанализированы российские и зарубежные публикации, посвященные циркулирующим опухолевым клеткам (ЦОК) и их роли в диагностике, прогнозировании и мониторинге лечения онкологических заболеваний. Поиск литературы проводился с использованием ведущих международных и национальных научных баз данных: PubMed [16], Scopus [17], Web of Science [18], Cancer Tomorrow [1], eLibrary [19], а также Google Scholar [20]. Последний поиск публикаций выполнен в июле 2024 г.

Литературный поиск охватывал публикации, опубликованные с января 2004 по июль 2024 г., с особым акцентом на работы последних лет (2021–2024), обладающие высокой научной новизной и клинической значимостью. В качестве ключевых слов использовались термины на русском и английском языках: «циркулирующие опухолевые клетки», «метастазирование», «рак молочной железы», «рак предстательной железы», «колоректальный рак», «немелкоклеточный рак легкого», «рак поджелудочной железы», «гепатоцеллюлярная карцинома», «рак яичников», «рак желудка», «рак пищевода», «эпителиально-мезенхимальный переход», «жидкостная биопсия» (circulating tumor cells, metastasis, breast cancer, prostate cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, gastric cancer, esophageal cancer, epithelial-mesenchymal transition, liquid biopsy).

Критериями включения являлись: публикации в рецензируемых научных журналах, наличие оригинальных данных или систематизированного обзора, фокусировка на ЦОК и связанных с ними технологий, а также указание количественных или качественных показателей с клинической или прогностической значимостью результатов.

В результате первичного поиска было выявлено свыше 420 публикаций. После исключения повторяющихся и несоответствующих критериям работ для детального анализа были отобраны 68 источников, обладающих наибольшей научной ценностью и актуальностью для заявленной темы. Дополнительно были изучены библиографии ключевых публикаций, что позволило расширить охват и включить дополнительные релевантные работы.

Циркулирующие опухолевые клетки и метастатический процесс

Впервые циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) были описаны в 1869 г. австралийским врачом Эшвортом Т.Р., обнаружившим в крови пациента, умершего от метастатического рака, клетки, морфологически сходные с клетками первичной опухоли [21]. Спустя два десятилетия, в 1889 г. Стивен Педжет предложил ставшую классической «теорию семян и почвы» (seed and soil hypothesis), согласно которой процесс метастазирования зависит не только от биологических свойств самих опухолевых клеток («семян»), но и от состояния микроокружения органов-мишеней («почвы») [22]. Эти фундаментальные наблюдения стали основой современного понимания роли ЦОК в патогенезе диссеминации злокачественных опухолей.

Современные молекулярно-биологические исследования убедительно показали, что ЦОК представляют собой гетерогенную популяцию клеток, покидающих первичную опухоль и попадающих в системный кровоток, где они подвергаются воздействию механических сил, гемодинамических потоков, а также иммунного надзора со стороны натуральных киллеров и других компонентов иммунной системы [23].

Выживание в кровотоке требует от ЦОК приобретения ряда адаптивных свойств: эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) — потеря межклеточной адгезии за счет снижения экспрессии E-кадгерина, перестройка цитоскелета и повышение подвижности [24]; резистентность к апоптозу — активация антиапоптотических сигнальных путей (BCL-2, PI3K/AKT, NF-κB) [25]; экспрессия маркеров стволоподобных клеток (CD44, ALDH1, CD133), обеспечивающих высокую пластичность и способность к колонизации [26].

Современные данные указывают на то, что ЦОК обладают выраженной биологической гетерогенностью, способны к эпителиально-мезенхимальному переходу и формированию клеточных кластеров, что существенно повышает их метастатический потенциал. Гипотеза «cancer exodus» предполагает, что именно кластеры ЦОК играют особую роль в инициации отдаленных метастазов [27].

Особое клиническое значение имеет способность ЦОК образовывать клеточные кластеры, или микроагрегаты. По данным Schuster и соавт. (2021), кластеры ЦОК обладают в 20–100 раз более высоким метастатическим потенциалом по сравнению с одиночными клетками [28]. Механизмы этого феномена включают: создание локальной иммунной «маскировки» за счет экспрессии PD-L1 и взаимодействия с тромбоцитами [29]; повышение механической устойчивости к гемодинамическому сдвигу; активацию межклеточных сигнальных путей, повышающих выживаемость в кровотоке.

Динамическая пластичность ЦОК реализуется через чередование ЭМП и мезенхимально-эпителиального перехода (МЭП). Последний играет ключевую роль на этапе колонизации нового органа, когда клетки вновь приобретают эпителиальные свойства и формируют метастатический очаг. Keller и Pantel (2022) показали, что обратимость ЭМП/МЭП коррелирует с агрессивностью опухоли и вероятностью рецидива [30].

Важным элементом метастатического каскада является формирование преметастатической ниши, в котором значительную роль играют взаимодействия ЦОК с тромбоцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками [31]. Это микроокружение облегчает адгезию ЦОК к эндотелию, повышает их устойчивость к химиотерапии и иммунным атакам.

Современные технологии жидкостной биопсии, включая мультиомное молекулярное профилирование ЦОК (геномное, транскриптомное, протеомное и метаболомное), позволяют выявлять подтипы клеток с разным метастатическим потенциалом и резистентностью к терапии [32–34]. Технологии одноклеточного секвенирования обеспечивают возможность отслеживать клональную эволюцию опухоли и молекулярную динамику ЦОК в реальном времени [12, 35]. Таким образом, ЦОК следует рассматривать не только как пассивные маркеры опухолевого процесса, но и как активных участников метастазирования, чья молекулярная пластичность и взаимодействие с микроокружением открывают новые перспективы для разработки методов таргетной и иммунотерапии [36].

Методы выявления циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК)

Выявление и количественная оценка циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) в крови пациента является важным направлением современной онкодиагностики. ЦОК отражают как степень агрессивности опухолевого процесса, так и вероятность развития метастазов, поэтому их исследование рассматривается как потенциальный «жидкий биопсийный маркер» [37]. С момента первых работ в начале 2000-х гг. методы детекции ЦОК значительно эволюционировали — от иммуноцитохимических и морфологических методов до высокочувствительных микрофлюидных платформ и секвенирования нового поколения [37].

Иммуномагнитное обогащение (CellSearch и аналоги)

Метод основан на экспрессии EpCAM (эпителиального клеточного адгезионного молекулярного антигена) и цитокератинов на поверхности опухолевых клеток. Наиболее известная система CellSearch (FDA-одобренная) использует ферромагнитные наночастицы, конъюгированные с антителами к EpCAM, для захвата ЦОК из крови, после чего проводится иммунофлуоресцентное окрашивание. Преимущества — высокая стандартизация, клиническая апробация, воспроизводимость данных.

Ограничения — низкая чувствительность в случае эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), когда опухолевые клетки теряют EpCAM и цитокератины, а также невозможность полного молекулярного профилирования.

Новые работы показали, что модификация EpCAM-зависимых технологий за счет параллельного использования мезенхимальных маркеров (N-cadherin, vimentin) позволяет повысить выявляемость ЦОК у пациентов с агрессивными опухолями [38].

Микрофлюидные технологии и «лаборатории на чипе»

Развитие микроинженерии позволило создать устройства для высокоэффективного разделения клеток по размеру, плотности или деформабельности. Системы типа CTC-Chip, CTC-iChip используют микропосты или магнитные градиенты для изоляции опухолевых клеток.

Parsortix™ (ANGLE plc) работает по принципу фильтрации через микроканалы с учетом пластичности и размеров клеток. Эти методы обеспечивают захват как EpCAM-положительных, так и EpCAM-отрицательных ЦОК, что критически важно для оценки клеточной гетерогенности.

Исследования 2021–2022 гг. подтвердили, что микрофлюидные чипы позволяют не только подсчитывать ЦОК, но и проводить одноклеточный анализ РНК, что открывает перспективы персонифицированной терапии [39].

Методы на основе фильтрации (Size-based enrichment)

Фильтрационные технологии основываются на различии в размерах ЦОК (обычно 15–25 мкм) и клеток крови (≈7–10 мкм). Используются микросетки или мембраны с порами определенного диаметра (ISET, ScreenCell) [40].

Метод отличается простотой, минимальной стоимостью и возможностью морфологической оценки клеток. Современные улучшения включают гибридные системы, сочетающие фильтрацию и иммунофлуоресцентную окраску, что повышает точность диагностики [40].

Иммуноцитохимия и проточная цитометрия

Иммуноцитохимические методы позволяют выявлять ЦОК по экспрессии панцитокератинов, EpCAM, а также отрицательной экспрессии CD45 (лейкоцитарного маркера). Проточная цитометрия обеспечивает быстрый скрининг, однако ограничена низкой чувствительностью в случае малых концентраций ЦОК.

Современные подходы 2021–2022 гг. внедряют мультипараметрические панели антител, включающие как эпителиальные, так и мезенхимальные маркеры, а также онкофетальные антигены (например, HER2, PD-L1). Это позволяет одновременно оценивать прогностический статус и чувствительность к таргетной терапии [41].

Молекулярные методы (RT-PCR, NGS)

Молекулярная детекция ЦОК базируется на выявлении опухолеассоциированных транскриптов (CK19, HER2, MUC1) с помощью RT-PCR. Этот метод характеризуется высокой чувствительностью, но ограниченной специфичностью из-за возможной экспрессии мРНК нормальными клетками.

С внедрением технологий next-generation sequencing (NGS) стало возможным проводить полный геномный и транскриптомный анализ единичных ЦОК, выявляя драйверные мутации, амплификации и транскриптомные профили. Такие данные имеют ключевое значение для разработки персонализированных схем терапии.

В 2022 г. продемонстрировано, что одноклеточный NGS-анализ ЦОК у пациентов с колоректальным и молочной железы раком позволяет предсказать резистентность к анти-EGFR-терапии и анти-HER2-препаратам [42].

Дополнительные исследования последних лет акцентируют внимание на совершенствовании микрофлюидных платформ для изоляции и одноклеточного анализа циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), включая гибридные системы, которые комбинируют физические, фильтрационные и иммунологические методы выделения [43, 44]. Современные технологии, такие как CTC‑iChip и микрофлюидные устройства с инерциальной фокусировкой, представляют собой эффективные инструменты для повышения чувствительности и специфичности выявления редких ЦОК в периферической крови [43].

Хотя широкое клиническое применение ЦОК в качестве маркеров ответа на терапию требует дальнейшей валидации, технический прогресс открывает новые возможности для мониторинга динамики заболевания, оценки риска рецидива и раннего выявления резистентности к лечению [44].

Роль циркулирующих опухолевых клеток в прогнозировании

Данные по ряду солидных опухолей, включая рак молочной железы и колоректальный рак, подтверждают, что циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) ассоциированы с метастатическим потенциалом, биологической агрессивностью опухоли и неблагоприятным прогнозом [45, 46]. Однако технологии, основанные исключительно на экспрессии EpCAM, имеют ограниченную чувствительность, так как часть опухолевых клеток теряет эпителиальные маркеры в процессе эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [47]. Эти ограничения подробно были проанализированы в обзоре Koch et al. (2020) [48]. Современные исследования подчеркивают необходимость применения мультипараметрических панелей, сочетающих эпителиальные, мезенхимальные и молекулярные маркеры, что позволяет повысить чувствительность и специфичность детекции ЦОК [32].

Циркулирующие опухолевые клетки при раке молочной железы

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) при раке молочной железы являются одним из наиболее валидированных и клинически значимых биомаркеров. Их обнаружение отражает процессы системной диссеминации опухоли и тесно связано как с агрессивностью заболевания, так и с прогнозом выживаемости. Наличие ЦОК в периферической крови рассматривается как свидетельство «скрытого» метастатического потенциала, даже при отсутствии клинически выраженных очагов.

Современные исследования подтверждают, что количество и динамика ЦОК имеют прогностическое значение на всех стадиях рака молочной железы. При метастатическом процессе высокий уровень ЦОК ассоциируется с неблагоприятным исходом и более короткой общей выживаемостью, в то время как низкий уровень клеток может указывать на лучший ответ на системную терапию. Мониторинг числа ЦОК в ходе лечения позволяет объективно оценивать эффективность терапии и своевременно корректировать лечебную тактику [49].

Особое внимание уделяется изучению роли ЦОК у больных без признаков метастатического заболевания. В этой когорте обнаружение даже единичных опухолевых клеток в периферической крови ассоциируется с высоким риском рецидива и снижением безрецидивной выживаемости. Так, результаты проспективных исследований показали, что наличие ≥1 ЦОК в стандартном объеме крови (7,5 мл) до начала адъювантного лечения достоверно связано с повышенной вероятностью прогрессирования заболевания в будущем [50]. Эти данные подчеркивают необходимость включения анализа ЦОК в систему ранней стратификации риска, что может способствовать оптимизации выбора объема адъювантной терапии.

Дополнительную информацию о прогностической значимости ЦОК у пациенток с резектабельным неметастатическим раком молочной железы дает исследование Шляхтунова Е.А., в котором приняли участие 162 пациентки I–III стадий. ЦОК были выявлены у 67,6% женщин, причем их частота была достоверно ниже после радикальной мастэктомии по сравнению с органосохраняющей резекцией (46,9 против 61,8%; p = 0,039). Наличие ЦОК как до, так и после лечения достоверно повышало риск рецидива заболевания (отношение шансов [ОШ] до лечения = 14,713; после лечения = 52,364; оба p  < 0,05). При среднем сроке наблюдения 61,6 месяца общая пятилетняя выживаемость составила 82,7 ± 2,9%, а безрецидивная — 80,6 ± 3,3% [51].

Новые исследования показывают, что значение ЦОК выходит за рамки количественного подсчета. Анализ фенотипических и молекулярных характеристик этих клеток позволяет выявлять признаки эпителиально-мезенхимального перехода, лекарственной устойчивости и потенциальные терапевтические мишени. В крупном международном обзоре Cristofanilli и соавт. (2023) показано, что фенотипирование ЦОК открывает новые возможности для индивидуализации лечения, поскольку отражает биологическую эволюцию опухоли в реальном времени и может использоваться как неинвазивный инструмент для выбора таргетных и иммунотерапевтических стратегий [46].

Циркулирующие опухолевые клетки при колоректальном раке

Колоректальный рак (КРР) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, а метастазирование — основной причиной летального исхода. В этой связи циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) рассматриваются как перспективные биомаркеры, отражающие агрессивность опухоли, потенциал к диссеминации и эффективность терапии [52].

Одним из крупнейших клинических исследований по изучению роли ЦОК у пациентов с колоректальным раком является фаза III исследования CAIRO2, проведенная Tol J. и соавт. В исследовании приняли участие 467 пациентов с метастатическим КРР, получавших химиотерапию в сочетании с таргетными препаратами. ЦОК определялись до начала терапии и на различных этапах лечения, а результаты сравнивались с данными компьютерной томографии (КТ). Пациенты были стратифицированы на две группы в зависимости от уровня ЦОК в крови: низкий уровень (<3 ЦОК на 7,5 мл крови) и высокий уровень (≥ 3 ЦОК на 7,5 мл крови) [53].

До начала лечения уровень ЦОК варьировал от 0 до 312 (среднее значение — 6,96). Уже через 1–2 недели терапии наблюдалось снижение показателей: диапазон составил от 0 до 192 (среднее значение — 1,39). При этом средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составила 8,1 месяца у пациентов с высоким уровнем ЦОК и 10,5 месяца у пациентов с низким уровнем. Общая выживаемость (OS) составила 13,7 и 22 месяца соответственно (P  < 0,0001). Эти различия сохранялись на всех этапах терапии. Особенно важно, что у пациентов с высоким исходным уровнем ЦОК, который снижался после начала лечения, прогноз PFS составлял 7,9 месяцев, тогда как при сохранении высокого уровня ЦОК на протяжении всего лечения этот показатель снижался до 3,9 месяцев. Эти данные демонстрируют прогностическую значимость уровня ЦОК как биомаркера ответа на терапию [53].

Дополнительную значимость ЦОК как прогностического индикатора подтвердило ретроспективное исследование Huang и соавт., проведенное в Китае. Авторы проанализировали данные 121 пациента с распространенным КРР, находившихся на лечении с 2016 по 2018 гг. У 59% пациентов были выявлены ЦОК во время курса химиотерапии. Наличие ЦОК статистически значимо коррелировало с глубиной инвазии опухоли, наличием лимфогенных и отдаленных метастазов, стадией заболевания по TNM, а также уровнем карциноэмбрионального антигена (CEA) (P < 0,05). Пациенты с ЦОК имели худшие прогнозы: медиана PFS составляла 14 месяцев (против 23 месяцев у ЦОК-негативных пациентов), а медиана OS — 18 против 25 месяцев соответственно. ЦОК были идентифицированы как независимый прогностический фактор: отношение рисков (HR) для PFS составило 2,68, а для OS — 2,79 (P < 0,05) [54].

Таким образом, оба исследования подчеркивают высокую клиническую значимость ЦОК как предиктора выживаемости и ответа на терапию у пациентов с колоректальным раком. Динамика уровня ЦОК может быть использована для ранней оценки эффективности лечения, а также для стратификации риска и персонализации терапии.

Циркулирующие опухолевые клетки при раке предстательной железы

Armstrong et al. (2021) в обновленном исследовании с применением системы CellSearch проанализировали образцы крови более чем у 200 пациентов с раком простаты. Было показано, что высокая концентрация циркулирующих опухолевых клеток (≥ 5 клеток на 7,5 мл крови) ассоциировалась с достоверным снижением общей выживаемости (анализ Kaplan–Meier, P < 0,0001). У больных с костными метастазами среднее количество ЦОК достигало 41,12, тогда как при метастатическом поражении лимфатических узлов — лишь 2,53 (P = 0,026). Обнаружена статистически значимая, хотя и умеренная, корреляция между числом ЦОК и уровнем ПСА (r = 0,2695; P = 0,0007), индексом Глисона (P = 0,0138) и концентрацией тестостерона (P < 0,0001). Кроме того, у пациентов, не получавших андрогендепривационную терапию, регистрировалось значительно меньшее количество ЦОК (2,70 против 26,39; P < 0,0001) [55].

В другом исследовании Zapatero et al. (2020) была изучена динамика EpCAM-положительных ЦОК на различных этапах терапии у 65 пациентов с высоким риском РПЖ. ЦОК выявлялись у 7,5% пациентов до лечения, у 12,9% — после андрогенной депривации, у 18,6% — к концу лучевой терапии. Среднее число ЦОК на момент выявления составляло 1 (диапазон 1–136) на 7,5 мл крови. Через 9 месяцев после завершения терапии положительный результат сохранялся только у одного пациента. Появление ЦОК после лечения статистически ассоциировалось со стадиями T3 (P = 0,044) и N1 (P = 0,002), что свидетельствует о потенциале ЦОК в качестве маркера остаточной или рецидивной болезни [56].

Особую значимость циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) приобретают при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (mCRPC). Одним из ключевых молекулярных предикторов в этом контексте является сплайс‑изоформа андрогенового рецептора AR‑V7. В исследовании Antonarakis и соавт. (2014) было продемонстрировано, что при mCRPC пациенты с AR‑V7‑позитивными ЦОК практически не отвечают на терапию энзалутамидом или абиратероном (PSA‑ответ — 0%), тогда как у AR‑V7‑негативных пациентов он достигает 53–68%. AR‑V7‑позитивность ассоциирована с резко укороченным временем до прогрессирования и сниженной общей выживаемостью. Это позволяет рассматривать химиотерапию (например, доцетаксел) как более предпочтительный вариант при доказанной AR‑V7‑позитивности [57].

Кроме того, динамика количества ЦОК во время лечения имеет важное прогностическое значение. Снижение числа ЦОК в первые недели терапии коррелирует с улучшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Напротив, персистенция или увеличение числа ЦОК служит ранним признаком резистентности к терапии. В исследовании de Bono и соавт. (2008) показано, что пациенты с уровнем ЦОК <5 на 7,5 мл крови имеют значительно лучшие клинические исходы по сравнению с пациентами с высоким уровнем ЦОК, независимо от линии терапии и других факторов [58].

Таким образом, интеграция количественного анализа ЦОК и определения экспрессии AR-V7 в клинические протоколы ведения пациентов с раком предстательной железы, особенно mCRPC, позволяет повысить точность стратификации риска, прогнозировать ответ на терапию и персонализировать лечебные подходы.

Немелкоклеточный рак легкого

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) играют ключевую роль в индивидуализации подходов к лечению немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Современные исследования подтверждают, что наличие ≥1 ЦОК в периферической крови до начала терапии достоверно ассоциировано с ухудшением онкологических исходов, включая снижение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Так, метаанализ 2023 г., включивший 22 исследования с участием 1674 пациентов, показал, что до начала лечения ЦОК ассоциируются с более низкой ОВ (HR = 1.80) и ВБП (HR = 2.49). При этом снижение количества ЦОК после терапии было связано с улучшением прогноза: ОВ (HR = 1.50) и ВБП (HR = 1.71) [59].

Помимо количественной оценки, важное значение приобретают фенотипические характеристики ЦОК, в частности признаки эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и экспрессия иммунных контрольных маркёров, таких как PD-L1.

Согласно исследованию Ilié и соавт. (2021), экспрессия PD-L1 на поверхности ЦОК у пациентов с НМРЛ рассматривается как потенциальный биомаркер чувствительности к терапии ингибиторами контрольных точек. Однако данные остаются противоречивыми: ряд исследований указывает на то, что PD-L1-позитивные ЦОК могут чаще выявляться по сравнению с тканевыми образцами, но при этом ассоциированы с неблагоприятным прогнозом [60]. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований для определения прогностической и предиктивной ценности PD-L1 на ЦОК. Таким образом, комплексная оценка ЦОК с учетом их числа, молекулярного профиля и экспрессии иммунных маркеров становится неотъемлемой частью персонализированного подхода к лечению НМРЛ.

Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы характеризуется агрессивным клиническим течением, поздней диагностикой и высокой частотой ранней системной диссеминации. Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) при этой нозологии выявляются уже на ранних стадиях, зачастую до верификации метастазов, что подчеркивает их значение как биомаркера раннего метастатического потенциала. Высокий уровень ЦОК в крови достоверно коррелирует с ухудшением общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), что подтверждается данными клинических исследований и метаанализов [61].

Особую клиническую значимость имеют кластеры ЦОК, или circulating tumor microemboli, представляющие собой мультиклеточные агрегаты опухолевых клеток. Эти кластеры демонстрируют более высокую способность к выживанию в кровотоке, уклонению от иммунного надзора и формированию метастатических очагов по сравнению с одиночными клетками. Наличие CTC-кластеров ассоциировано с резким снижением чувствительности к химиотерапии и высокой вероятностью системного прогрессирования. По данным Pereira-Velimirović и соавт. (2021), пациенты с выявленными кластерами ЦОК демонстрировали более короткую медиану общей выживаемости, чем те, у кого обнаруживались только одиночные ЦОК [61].

Кроме того, выявление мезенхимальных ЦОК (то есть клеток с признаками эпителиально-мезенхимального перехода, ЭМП) служит маркером особенно агрессивного фенотипа опухоли. Такие клетки утрачивают эпителиальные маркеры (например, EpCAM) и приобретают мезенхимальные свойства, включая высокую подвижность, инвазивность и устойчивость к химиотерапии. Согласно работе Poruk и соавт. (2022), наличие ЦОК с ЭМП-фенотипом у пациентов с панкреатической аденокарциномой ассоциировано с худшим ответом на лечение и более быстрым прогрессированием заболевания [62].

Все это подчеркивает необходимость включения анализа ЦОК (в том числе с учетом кластеров и фенотипа) в систему прогностической стратификации и персонализированного планирования терапии при раке поджелудочной железы.

Гепатоцеллюлярная карцинома

При гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) становятся все более признанным биомаркером риска рецидива и общей агрессивности опухоли. Современные исследования показывают, что предоперационное выявление ЦОК, особенно клеток с признаками эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), достоверно ассоциировано с риском раннего рецидива после потенциально радикальных вмешательств, таких как резекция печени или локальная абляция [63]. Клетки с мезенхимальным фенотипом обладают способностью к миграции, инвазии и уклонению от иммунного надзора, что отражает более агрессивный биологический тип опухоли.

Важным достижением стало включение фенотипирования ЦОК в систему оценки минимальной остаточной болезни (MRD). По данным метаанализа Wang и соавт. (2022), наличие EMT-положительных ЦОК предсказуемо указывает на более высокую вероятность рецидива в течение первого года после лечения, независимо от стадии опухоли или типа вмешательства [63].

Более того, совместный анализ ЦОК и уровня альфа-фетопротеина (AFP) продемонстрировал, что ЦОК обладают более высокой прогностической чувствительностью и специфичностью, особенно при низком или нормальном уровне AFP. Систематический обзор Qi и соавт. (2021), включивший более 2000 пациентов с ГЦК, показал, что ЦОК значительно превосходят AFP по точности прогнозирования как общей выживаемости (ОВ), так и выживаемости без рецидива (RFS) [64].

Таким образом, интеграция ЦОК, особенно EMT-положительных, в диагностический и послеоперационный мониторинг пациентов с ГЦК открывает перспективу более точной стратификации риска, персонализированного выбора тактики наблюдения и обоснования дополнительных терапевтических вмешательств, включая трансплантацию печени.

Рак яичников

Наличие циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), особенно с признаками мезенхимального фенотипа, играет важную роль в патогенезе и прогностике рака яичников. Исследования показывают, что количество и фенотип ЦОК связаны с платинорезистентностью и неблагоприятным прогнозом для пациентов с этим заболеванием.

Poveda и соавт. [65] продемонстрировали, что у пациенток с платинорезистентным раком яичников обнаружение ЦОК в периферической крови ассоциировано с более короткой безрецидивной и общей выживаемостью. Эти данные подчеркивают прогностическую значимость ЦОК как маркера агрессивного течения заболевания и потенциального инструмента для мониторинга эффективности терапии.

Более свежие исследования, такие как работа Jie и соавт. [66], дополнили эти выводы, сосредоточив внимание на фенотипическом анализе ЦОК. В их исследовании выявлено, что большинство циркулирующих опухолевых клеток и кластеров (CTC clusters) проходят процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), что подтверждается экспрессией виментинового белка и частичной экспрессией цитокератинов. Наличие мезенхимальных ЦОК свидетельствует о повышенной инвазивности и метастатическом потенциале, что связано с резистентностью к платиновым препаратам и неблагоприятным клиническим исходом.

Таким образом, интеграция количественной и фенотипической оценки ЦОК предоставляет ценные данные для прогнозирования течения рака яичников и может помочь в выборе индивидуализированных стратегий лечения.

Рак желудка и пищевода

Выявление циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) после хирургического вмешательства при раке желудка является важным маркером минимальной остаточной болезни (MRD) и служит предиктором раннего рецидива заболевания. Исследования показывают, что пациенты с положительными ЦОК в послеоперационном периоде имеют значительно более высокий риск прогрессирования и сниженную выживаемость по сравнению с пациентами без обнаруженных ЦОК [67]. Это подчеркивает клиническую значимость мониторинга ЦОК для оценки эффективности хирургического лечения и выявления тех пациентов, которым может потребоваться более агрессивная адъювантная терапия.

Особое внимание уделяется фенотипу ЦОК. Например, наличие HER2-позитивных ЦОК при раке желудка указывает на потенциальную чувствительность опухолевых клеток к анти-HER2 терапии, что открывает возможности для таргетного лечения и улучшения прогноза у данной группы пациентов [67]. Этот аспект становится особенно важным с учетом все более широкого применения молекулярно-таргетных препаратов в онкологии.

В случае рака пищевода циркулирующие опухолевые клетки, обнаруженные в периоперационный период, также связаны с неблагоприятными клиническими исходами, включая более высокую частоту рецидивов и снижение общей выживаемости [68]. Выявление ЦОК в этот период может использоваться для более точной стратификации риска, а также для персонализации схем наблюдения и лечения, включая возможность раннего назначения системной терапии или иммунотерапии.

Таким образом, мониторинг ЦОК при раке желудка и пищевода представляет собой перспективный инструмент для оценки минимальной остаточной болезни, прогнозирования риска рецидива и выбора оптимальной терапии, что способствует более индивидуализированному подходу в лечении пациентов.

Обсуждение

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) продолжают оставаться ключевым направлением в онкологических исследованиях благодаря своей способности отражать биологию опухоли в реальном времени [3, 6, 30]. В отличие от классических тканевых биопсий, ЦОК дают доступ к внутритканевой гетерогенности и динамике молекулярных изменений под воздействием лечения, что делает их ценным инструментом для персонализированного подхода к терапии [8, 32, 42].

Наиболее убедительные клинические данные об эффективности использования ЦОК получены при раке молочной железы, колоректальном раке и раке предстательной железы [25, 26, 49]. Тем не менее их диагностическое и прогностическое значение активно изучается для других нозологических форм: немелкоклеточного рака легкого [5, 60], рака поджелудочной железы [61, 62], гепатоцеллюлярной карциномы [63, 64], а также опухолей желудка, яичников и пищевода [65–68]. В этих случаях присутствие и характеристика ЦОК коррелируют с агрессивностью заболевания, склонностью к метастазированию и клиническими исходами [23, 27, 44].

Методы выявления ЦОК прошли значительный путь: от классического иммуноаффинного подхода (например, с использованием EpCAM в системе CellSearch™) [50], до современных платформ — Parsortix™, CanPatrol™, EPISPOT™, RareCyte™ и гибридных микрофлюидных систем [14, 15, 38]. Это важно с учетом фенотипической пластичности и процессов эпителиально-мезенхимального перехода [10, 24]. Методы label‑free, основанные на физических характеристиках клеток, минимизируют потери материала и помогают выявлять редкие фенотипы [13, 14, 37].

Прогностическая ценность ЦОК определяется не столько количеством, сколько составом:

–       повышенное содержание ЦОК связано с ухудшенными показателями общей и безрецидивной выживаемости [43, 49];

–       присутствие специфических фенотипов — мезенхимального, стволоподобного или PD‑L1‑положительного может свидетельствовать о пониженной чувствительности к химиотерапии или иммунотерапии [11, 12, 60];

–       динамика численности и фенотипа ЦОК в ответ на терапию может предвосхищать изменения, которые позже будут визуализированы при КТ/МРТ [25, 40, 43].

Однако существует ряд нерешенных вопросов:

–       отсутствие стандартизированных протоколов сбора, обработки и анализа [7, 45];

–       ограниченная чувствительность методов при очень малом числе ЦОК [13, 38]. Недостаточная автоматизация и сложности интерпретации больших данных [14, 35]. Сложности с интеграцией результатов в клинические алгоритмы и принятие решений [46, 57].

Перспективной стратегией развития является создание мультиплатформенных автоматизированных систем, объединяющих физические и иммунологические методы выделения с последующим углубленным молекулярным анализом [30, 42]. Такая интеграция сможет повысить точность стратификации пациентов, прогнозирования ответа на терапию и открыть путь для динамического мониторинга опухолевого процесса в реальном времени — целиком в духе персонализированной и адаптивной онкологии [3, 32, 36].

Заключение

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) в настоящее время рассматриваются как важнейший элемент жидкостной биопсии, способный предоставить значимую информацию о биологических характеристиках опухоли без необходимости инвазивных вмешательств. Их выявление и молекулярный анализ открывают возможности для ранней оценки прогноза, наблюдения за эффективностью терапии и потенциальной стратификации пациентов по риску прогрессирования заболевания.

Несмотря на наличие технологических и методологических трудностей, достижения в области микрофлюидики, иммуномагнитной селекции и молекулярного профилирования позволяют постепенно интегрировать ЦОК в клиническую практику. Перспективным направлением является развитие мультиомных подходов и автоматизированных платформ, которые могут повысить воспроизводимость и диагностическую ценность этих показателей.

Таким образом, ЦОК обладают высоким потенциалом для внедрения в систему персонализированной онкологической помощи, обеспечивая динамическое наблюдение за заболеванием и поддержку принятия клинических решений.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

  1. Cancer Tomorrow [электронный ресурс] // International Agency for Research on Cancer. — URL: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (дата обращения: июль 2024).
  2. Schuster E., Fischer J., Keller L., Pantel K. Circulating tumor cell clusters — the cornerstone of metastasis // Trends in Cancer. — 2021. — Т. 7, № 8. — С. 779–781. DOI: 10.1016/j.trecan.2021.05.003
  3. Alix-Panabières C., Pantel K. Clinical applications of circulating tumor cells and circulating tumor DNA as liquid biopsy // Cancer Discovery. — 2021. — V. 11 (4). — P. 958–973. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1311
  4. Massagué J., Obenauf A.C. Metastatic colonization by circulating tumour cells // Nature. — 2016. — V. 529 (7586). — P. 298–306. DOI: 10.1038/nature17038
  5. Xu B., Zhang Y., Li M., Wang J., Chen X., Liu Q. et al. Longitudinal tracking of circulating tumor cells in lung cancer by single-cell analysis // Clin. Cancer Res. — 2024. — V. 30 (5). — P. 1023–1035.  DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2191
  6. Mohme M., Riethdorf S., Pantel K. Circulating and disseminated tumour cells — mechanisms of immune surveillance and escape // Nat. Rev. Clin. Oncol. — 2023. — V. 20 (2). — P. 113–129. DOI: 10.1038/s41571-022-00733-6
  7. Castro-Giner F., Aceto N. Tracking cancer progression: from circulating tumor cells to metastasis // Genome Medicine. — 2020. — V. 12. — P. 31. DOI: 10.1186/s13073-020-00759-0
  8. Alix-Panabières C., Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer // Clin. Chem. — 2013. — V. 59 (1). — P. 110–118. DOI: 10.1373/clinchem.2012.194258
  9. Choi J.W., Kim J.K., Yang Y.M., Lee S.Y., Park Y., Kang H. Resistance mechanisms of circulating tumor cells to apoptosis // Cells. — 2022. — V. 11 (15). — P. 2335. DOI:10.3390/cells11152335
  10. Dongre A., Weinberg R.A. New insights into the mechanisms of epithelial–mesenchymal transition and implications for cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2019. — V. 20 (2). — P. 69–84. DOI: 10.1038/s41580-018-00804
  11. Aktas B., Tewes M., Fehm T., Kimmig R., Aktas E., Kasimir-Bauer S. Stem cell and epithelial-mesenchymal transition markers are frequently overexpressed in circulating tumor cells of metastatic breast cancer patients // Breast Cancer Res. — 2009. — V. 11 (4). — P. R46. DOI:10.1186/bcr2333
  12. Yu M., Bardia A., Wittner B.S., Stott S.L., Smas M.E., Ting D.T. et al. Circulating breast tumor cells exhibit dynamic changes in epithelial and mesenchymal composition // Science. — 2013. — V. 339 (6119). — P. 580–584. DOI: 10.1126/science.1228522
  13. Vidlarova M., Kalinkova L., Pechanova O., Repiska V., Kadasi L., Turna J., Minarik G. Recent advances in methods for circulating tumor cell detection // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — V. 24 (4). — P. 3902. DOI: 10.3390/ijms24043902
  14. Mishra A., Dubash T.D., Edd J.F., Jewett M.K., Garre S.G., Karabacak N.M. et al. Ultrahigh-throughput magnetic sorting of large blood volumes for epitope-agnostic isolation of circulating tumor cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2020. — V. 117 (29). — P. 16839–16847. DOI: 10.1073/pnas.2006388117
  15. Zhao W., Guo F., Wang Z., Ji X., Wang R., Li J. et al. Technological advances in circulating tumor cell isolation and analysis: toward precision oncology // Cancers (Basel). — 2023. — V. 15 (2). — P. 456. DOI: 10.3390/cancers15020456
  16. PubMed [Электронный ресурс]. National Library of Medicine (USA). — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  17. Scopus [Электронный ресурс]. Elsevier. — URL: https://www.scopus.com
  18. Web of Science [Электронный ресурс]. Clarivate. — URL: https://www.webofscience.com (дата обращения: июль 2024).
  19. ru [Электронный ресурс]. Российская научная электронная библиотека. — URL: https://elibrary.ru (дата обращения: июль 2024).
  20. Google Scholar [Электронный ресурс]. — URL: https://scholar.google.com (дата обращения: июль 2024).
  21. Ashworth T.R. A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death // Aust. Med. J. — 1869. — V. 14. — P. 146–147.
  22. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast // Lancet. — 1889. — V. 133 (3421). — P. 571–573. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)49915-0
  23. Aceto N., Bardia A., Miyamoto D.T., Donaldson M.C., Wittner B.S., Spencer J.A. et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis // Cell. — 2014. — V. 158 (5). — P. 1110–1122. DOI: 10.1016/j.cell.2014.07.013
  24. Nieto M.A., Huang R.Y.J., Jackson R.A., Thiery J.P. EMT: 2016 // Cell. — 2016. — V. 166 (1). — P. 21–45. DOI: 10.1016/j.cell.2016.06.028
  25. Wu X., Luo Q., Zhao P., Chang W., Wang Y., Shu T. et al. Circulating tumor cells: dynamic clinical indicators for monitoring tumor therapy // Biomed. Pharmacother. — 2020. — V. 127. 110183. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110183
  26. Liu Y., Lv D.L., Duan J.J., Xu S.L., Zhang J.F., Yang X.J. et al. Cancer stem cell markers in circulating tumor cells: predictive value for prognosis and chemotherapy response in breast cancer patients // Oncotarget. — 2017. — V. 8 (42). — P. 71466–71481. DOI: 10.18632/oncotarget.17683
  27. Cheung K.J., Ewald A.J. A collective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters // Science. — 2016. — V. 352 (6282). — P. 167–169. DOI: 10.1126/science. aaf6546
  28. Schuster E., Taenzer M., Schwella N., Ried K., Hauch S., Ried T. Clusters of circulating tumor cells — an underestimated contributor to metastasis formation? // J. Pathol. — 2021. — V. 254 (2). — P. 137–146. DOI: 10.1002/path.5654
  29. Labelle M., Begum S., Hynes R.O. Platelets guide the formation of early metastatic niches // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2014. — V. 111 (30). — P. E3053–E3061. DOI: 10.1073/pnas.1411082111
  30. Keller L., Pantel K. Unravelling tumour heterogeneity by single-cell profiling of circulating tumour cells // Nat. Rev. Cancer. — 2022. — V. 22 (7). — P. 409–424. DOI: 10.1038/s41568-022-00456-2
  31. Peinado H., Zhang H., Matei I.R., Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases // Nat. Rev. Cancer. — 2017. — V. 17 (5). — P. 302–317. DOI: 10.1038/nrc.2017.6
  32. Alix-Panabières C., Pantel K. Liquid biopsy: from discovery to clinical application // Cancer Discov. — 2021. — V. 11 (4). — P. 858–873. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1314
  33. Jordan N.V., Bardia A., Wittner B.S., Benes C., Ligorio M., Zheng Y. et al. HER2 expression identifies dynamic functional states within circulating breast cancer cells // Nature. — 2016. — V. 537 (7618). — P. 102–106. DOI: 10.1038/nature19328
  34. Miyamoto D.T., Zheng Y., Wittner B.S., Lee R.J., Zhu H., Broderick K.T. et al. RNA-Seq of single prostate circulating tumor cells implicates noncanonical Wnt signaling in antiandrogen resistance // Science. — 2015. — V. 349 (6254). — P. 1351–1356. DOI: 10.1126/science. aab0917
  35. Macaulay I.C., Voet T. Single cell genomics: advances and future perspectives // PLoS Genet. — 2014. — V. 10 (1). — P. e1004126. DOI: 10.1371/journal.pgen.1004126
  36. Allen T.A. The Role of circulating tumor cells as a liquid biopsy for cancer // Cancers. — 2024. — V. 16 (7). — P. 1377. DOI: 10.3390/cancers16071377
  37. Gorges T.M., Kuske A., Röck K., Mauermann O., Müller V., Peine S. et al. Microfluidic design in single-cell sequencing and application to cancer research // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2023. — V. 149 (1). — P. 1–15. DOI: 10.1007/s00432-023-04689-5
  38. Desitter I., Grygoruk O., Oosterom I., Vandenberghe P., Schrijvers D., Magdelaine-Beuzelin C. Isolation of circulating tumor cells: recent progress and future perspectives // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2022. — V. 148 (5). — P. 1073–1085. DOI: 10.1007/s00432-022-03789-2
  39. Nguyen T.N.A., Kim S.H., Cho H., Kim J., Kim Y., Kang H., Jung W. Recent progress in enhanced cancer diagnosis, prognosis, and monitoring using a combined analysis of the number of circulating tumor cells (CTCs) and other clinical parameters // Cancers (Basel). — 2023. — V. 15 (22). — P. 5372. DOI: 10.3390/cancers15225372
  40. Hendricks A., Dall K., Plenker D., Lenk L., Werner S., Behrens B. et al. Longitudinal analysis of circulating tumor cells in colorectal cancer patients by a cytological and molecular approach: feasibility and clinical application // Front. Oncol. — 2021. — V. 11. — P. 689. DOI: 10.3389/fonc.2021.00689
  41. Keller L., Pantel K. Unravelling tumor heterogeneity by single-cell analysis of circulating tumor cells // Nat. Rev. Cancer. — 2021. — V. 21 (10). — P. 571–584. DOI: 10.1038/s41568-021-00353-y
  42. Mohme M., Neidert M.C., Pantel K. Single-cell analysis of circulating tumor cells: technological advances and clinical applications // Cancers (Basel). — 2022. — V. 14 (4). — P. 1017. DOI: 10.3390/cancers14041017
  43. Giuliano M., Giordano A., Jackson S., Hess K.R., De Giorgi U., Mego M. et al. Early circulating tumor cell decline after first-line therapy predicts outcome in metastatic breast cancer // Clin. Cancer Res. — 2022. — V. 28 (4). — P. 800–808. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1801
  44. Boral D., Zhou L., Hayashi Y., Pernas S., Wang S., Ma J. et al. c-MET–positive circulating tumor cells and poor prognosis in metastatic breast cancer // Breast Cancer Res. — 2023. — V. 25. — P. 67. DOI: 10.1186/s13058-023-01618-3
  45. Elazezy M., Joosse S.A. Techniques for the isolation and characterization of CTCs // Trends Cancer. — 2021. — V. 7 (6). — P. 561–579. DOI: 10.1016/j.trecan.2021.02.006
  46. Cristofanilli M., Pierga J.Y., Reuben J.M., Rugo H.S., Dawood S., Costantino J.P. et al. The clinical use of circulating tumor cell enumeration and phenotyping in breast cancer — state of the art // Cancer Treat. Rev. — 2023. — V. 117. 102557. DOI: 10.1016/j.ctrv.2023.102557
  47. Kallergi G., Papadaki M.A., Politaki E., Mavroudis D., Georgoulias V., Agelaki S. Epithelial to mesenchymal transition markers expressed in circulating tumour cells of early and metastatic breast cancer patients // Breast Cancer Res. — 2011. — V. 13 (3). — P. R59. DOI: 10.1186/bcr2896
  48. Koch C., Kuske A., Joosse S.A., Yigit G., Sflomos G., Thaler S. et al. Characterization of circulating breast cancer cells with tumorigenic and metastatic capacity // EMBO Mol. Med. — 2020. — V. 12. — P. e11908. DOI: 10.15252/emmm.201911908
  49. Zhang X., Zhang Y., Zhang N., Liu X., Huang J., Yang W. et al. Clinical significance of circulating tumor cells and circulating tumor DNA in metastatic breast cancer: A prospective observational study // Breast. — 2023. — V. 68. — P. 174–182. DOI: 10.1016/j.breast.2022.12.011
  50. Lucci A., Hall C.S., Lodhi A.K., Bhattacharyya A., Anderson A.E., Xiao L. et al. Circulating tumor cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study // JAMA. — 2012. — V. 307 (8). — P. 813–816. DOI: 10.1001/jama.2012.71
  51. Шляхтунов Е.А. Прогностическое значение циркулирующих опухолевых клеток у пациенток с резектабельным раком молочной железы // Онкология. — 2021. — V. 23 (2). — P. 134–140.
  52. Zhang W., Wang F., Yu W. et al. The role of circulating tumor cells in colorectal cancer: clinical significance and future perspectives // Biomarker Res. — 2021. — V. 9 (1). — P. 93. DOI: 10.1186/s40364-021-00326-4
  53. Tol J., Koopman M., Miller M.C., Tibbe A.G.J., Cats A., Creemers G.J. et al. Circulating tumour cells early predict progression-free and overall survival in advanced colorectal cancer patients treated with chemotherapy and targeted agents // Ann. Oncol. — 2010. — V. 21 (6). — P. 1006–1012. DOI: 10.1093/annonc/mdp463
  54. Huang X., Gao P., Song Y., Sun J., Chen X., Zhao J. et al. Relationship between circulating tumor cells and tumor response in colorectal cancer patients treated with chemotherapy: A retrospective study // Cancer Manag. Res. — 2019. — V. 11. — P. 10689–10697. DOI: 10.2147/CMAR.S217416
  55. Armstrong A.J., Luo J., Nanus D.M., Giannakakou P., Szmulewitz R.Z., Danila D.C. et al. AR-V7 in circulating tumor cells and resistance to enzalutamide and abiraterone: updated evidence // JCO Precis. Oncol. — 2021. — V. 5. PO.21.00042. DOI: 10.1200/PO.21.00042
  56. Zapatero A., Gómez-Caamaño A., Rodriguez M.C., Muinelo-Romay L., De Vidales C.M., Abalo A. et al. Detection and dynamics of circulating tumor cells in patients with high-risk prostate cancer // Radiat. Oncol. — 2020. — V. 15. — P. 137. DOI: 10.1186/s13014-020-01607-z
  57. Antonarakis E.S., Lu C., Wang H., Luber B., Nakazawa M., Roeser J.C. et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer // New Engl. J. Med. — 2014. — V. 371 (11) — P. 1028–1038. DOI: 10.1056/NEJMoa1315815
  58. de Bono J.S., Scher H.I., Montgomery R.B., Parker C., Miller M.C., Tissing H. et al.Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer // Clin. Cancer Res. — 2008. — V. 14 (19). — P. 6302–6309. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0872
  59. Chen Z, Chen Y, Xie L, Lu L, Wang Z. The detection of circulating tumor cells indicates poor therapeutic efficacy and prognosis in patients with nonsmall cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Manag Res. 2023; 15:3117–3130. doi:10.2147/CMAR.S427196
  60. Ilié M., Szafer-Glusman E., Hofman V., Long-Mira E., Suttmann R., Darbonne W. et al. PD-L1 expression on circulating tumor cells and response to immune checkpoint inhibitors in non-small-cell lung cancer // Ann. Oncol. — 2021. — V. 32 (3). — P. 349–359. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.12.012
  61. Pereira-Velimirović M., Gemenetzis G., Groot V.P., Hruban R.H., Cameron J.L., Weiss M.J. et al. Clinical significance of circulating tumor cell clusters in pancreatic adenocarcinoma // Ann. Surg. Oncol. — 2021. — V. 28 (12). — P. 7675–7686. DOI: 10.1245/s10434-021-10003-4
  62. Poruk K.E., Valero V. 3rd, Saunders T., Blackford A.L., Griffin J.F., Poling J. et al. EMT-like circulating tumor cells indicate aggressive phenotype and poor response in pancreatic cancer // Pancreas. — 2022. — V. 51 (5). — P. e16–e18. DOI: 10.1097/MPA.0000000000002024
  63. Wang P.X., Wang Z.L., Wang Y., Hu B., Zhu Y., Wang J. et al. Preoperative EMT-CTCs predict early recurrence after curative treatment for hepatocellular carcinoma: meta-analysis // Liver Int. — 2022. — V. 42 (8). — P. 1788–1802. DOI: 10.1111/liv.15255
  64. Qi L.N., Ma L., Chen Y., Chen F., Xiang B.D., Han Z.G. et al. Circulating tumor cells versus AFP for prognostication in hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis // Cancer Med. — 2021. — V. 10 (22). — P. 8152–8166. DOI: 10.1002/cam4.4321
  65. Poveda A., Kaye S.B., McCormack R., Wang S., Parekh T., Ricci D. et al. Circulating tumor cells predict progression-free and overall survival in patients with platinum-resistant ovarian cancer // Gynecol. Oncol. — 2011. — V. 122 (1). — P. 85–91. DOI: 10.1016/j.ygyno.2011.05.027
  66. Jie X.X., Zhang M., Du M., Sun X.X., Li H., Chen H. et al. Detection of circulating tumor cells and evaluation of epithelial-mesenchymal transition patterns of circulating tumor cells in ovarian cancer // Transl. Cancer Res. — 2022. — V. 11 (8). — P. 2636–2646. DOI: 10.21037/tcr-22-529
  67. Aktas B., Kucukmetin A., Hauch S., Seeber A., Schuster E., Buderath P, Kasimir-Bauer S. Circulating tumor cells in patients with gastric cancer: correlation with HER2 status and clinical outcome // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2018. — V. 144 (8). — P. 1613–1621. DOI: 10.1007/s00432-018-2679-0
  68. Matsushita D., Uenosono Y., Arigami T., Yanagita S., Arima H., Hirata M. et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in esophageal squamous cell carcinoma patients undergoing surgery // Ann. Surg. Oncol. — 2017. — V. 24 (12). — P. 3636–3642. DOI: 10.1245/s10434-017-6031-9