ПРЕДИКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

Р.В. Орлова1, 2, Я.Р. Горкина2

1ФБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург

2Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург

Орлова Р.В. – д.м.н., профессор кафедры онкологии СПбГУ, руководитель специализированного Центра онкологии, главный онколог

ФГБУ СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА РФ

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7–9, e-mail: orlova_rashida@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-0619-2205

Реферат. Рак шейки матки (РШМ) занимает пятое место по заболеваемости среди женщин в России. Несмотря на прогресс в лечении, показатели смертности продолжают расти, особенно среди молодых и женщин среднего возраста. Традиционные методы терапии, такие как хирургическое вмешательство и химиолучевая терапия, эффективны при локальных формах заболевания, но при метастатическом и рецидивирующем РШМ пятилетняя выживаемость не превышает 15%. Внедрение иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ), например пембролизумабом, открыло новые возможности для лечения этой категории пациентов.

Цель исследования – анализ современных данных о предиктивных факторах, влияющих на эффективность ИКТ при РШМ, включая биомаркеры (PD-L1, ВПЧ, TMB, MSI, TILs, цоДНК, НЛИ) и клинические характеристики (гистологический подтип, статус ECOG).

Материал и методы. Проведен систематический обзор публикаций за 2019–2023 гг. из баз PubMed, Scopus, eLibrary и клинических рекомендаций (Минздрав РФ, ESMO, NCCN). Критерии включения: исследования, посвященные ИКТ при РШМ, данные о биомаркерах и клинических исходах. Проанализированы 18 релевантных исследований, включая KEYNOTE-158 и CheckMate 648.

Результаты. Выявлено, что экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1) коррелирует с объективным ответом (ОР) до 28.9%, но ее предиктивная ценность ограничена. ВПЧ-позитивные опухоли чаще экспрессируют PD-L1 (65% vs. 35%, p = 0.03) и демонстрируют лучшую выживаемость (ОВ 18 vs. 10 месяцев). Высокий TMB (>10 мутаций/Мб) и MSI-H статус (1–3% случаев) ассоциированы с ОР 25–45%. Высокий уровень TILs (>10%) увеличивает ОР до 34%. Снижение цоДНК на 50% через 4 недели предсказывает увеличение ОВ с 9 до 16 месяцев (p = 0.03). ECOG 0 ассоциирован с ОР (25 vs. 8%) при ECOG ≥1 (p = 0.005).

Результаты. Интеграция биомаркеров и клинических факторов позволяет оптимизировать терапию. Однако остаются нерешенные вопросы, такие как стандартизация порогов для TMB и PD-L1, противоречивые данные о роли ВПЧ (Bonneville et al., 2023), а также гетерогенность методов оценки биомаркеров.

Заключение. Наиболее значимые предикторы: PD-L1+, ВПЧ-статус, высокий TMB/TILs. Комбинация биомаркеров повышает точность прогноза (например, PD-L1 + TMB >10 → ОР 34%). Перспективные направления: динамический мониторинг цоДНК, изучение микробиома, разработка персонализированных алгоритмов.

Ключевые слова: рак шейки матки, ингибиторы контрольных точек, иммунотерапия, пембролизумаб, биомаркеры, прогностические факторы, клинические исследования.

Введение

Рак шейки матки (РШМ) занимает пятое место в российской структуре онкологической заболеваемости женщин. Доля РШМ составляет 5,2% среди всех онкологических заболеваний [1].

Показатели смертности женщин от злокачественных новообразований (ЗНО) шейки матки неуклонно растут. В динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности от ЗНО шейки матки вырос на 2,84% и составил в 2018 г. 8,13 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный показатель смертности женщин от ЗНО шейки матки за этот период вырос на 2,14% и составил 5,07 на 100 тыс. женского населения. Отмечается рост показателя смертности женщин от ЗНО шейки матки в возрасте 35–59 лет, за 20 лет он вырос на 85,2%. В возрастной группе 30–34 лет с 1997 г. отмечался рост показателя смертности с 3,0 до 5,7, затем отмечалось его снижение до 4,2 на 100 тыс. женского населения [1].

Показатель пятилетней выживаемости при локальных формах рака шейки матки, требующих либо хирургического лечения, либо химиолучевой терапии, достигает 75–85% [2]. К сожалению, дожитие до 5-летнего периода при метастатическом и рецидивирующем раке шейки матки не превышает 15% [2].

Внедрение в клиническую практику иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ) для лечения рецидивирующего или метастатического РШМ открыло новую эпоху в лечении этой категории пациентов. Разработка иммунотерапии основана на изучении взаимодействия опухоли и противоопухолевого иммунного ответа через рецепторы PD-1. Контрольные точки иммунитета играют ключевую роль в регуляции иммунной системы, предотвращая аутоиммунные реакции. Опухолевые клетки активируют различные механизмы подавления иммунного ответа, что ограничивает способность иммунной системы формировать эффективный противоопухолевый ответ [3].

В настоящее время ИКТ широко применяются при лечении опухолей различных локализаций, однако клинические исследования, посвященные иммунотерапии РШМ, находятся на ранних стадиях.

Цель исследования – анализ современных данных о биомаркерах и клинических факторах, влияющих на эффективность ИКТ при РШМ, включая PD-L1, ВПЧ, TMB, MSI, TILs, цоДНК и НЛИ.

Материал и методы

Проведен систематический анализ публикаций за 2019–2023 гг. из баз PubMed, Scopus, eLibrary, а также клинических рекомендаций (Минздрав РФ, ESMO, NCCN). Ключевые слова запроса: рак шейки матки, ингибиторы контрольных точек, биомаркеры, PD-L1, TMB, MSI, ВПЧ). Критерии включения:

  • исследования, посвященные ИКТ при РШМ;
  • данные о биомаркерах (PD-L1, TMB, MSI, ВПЧ и др.);
  • клинические исследования фазы II/III (KEYNOTE-158, CheckMate 648 и др.).

Найдено 25 публикаций, из них включены в обзор 18.

Методы анализа: качественный синтез данных, оценка статистической значимости результатов (p < 0.05), сравнение пороговых значений биомаркеров.

Результаты

Иммунотерапия ИКТ основана на блокировании определенных рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов и опухолевых клеток, таких как CTLA-4, PD-1 и PD-L1 [3]. Ингибирование этих рецепторов усиливает противоопухолевую активность цитотоксических Т-лимфоцитов, что позволяет успешно лечить злокачественные новообразования различной локализации, включая меланому, рак желудка, пищевода, тела матки, шейки матки, мочевого пузыря, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легкого [4].

PD-L1 – это белок, который связывается с лигандами и подавляет активность цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов. Экспрессия PD-L1 обнаруживается у 34–96% пациенток с РШМ. Кроме того, PD-L1 может экспрессироваться на опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах, что также способствует подавлению противоопухолевого иммунного ответа [3].

В отечественных и зарубежных исследованиях изучаются различные предиктивные факторы, влияющие на эффективность ИКТ, такие как экспрессия PD-L1, вирус папилломы человека (ВПЧ) высокий канцерогенный риск (ВКР), мутационная нагрузка опухоли (tumor mutation burden (TMB), микросателлитная нестабильность (MSI), нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ), циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК), опухоль-инфильтрирующие CD8+-T-лимфоциты (TILs – Tumor Infiltrating Lymphocytes) и микробиом кишечника [5]. Однако тема экспрессии PD-L1 и других биомаркеров у больных РШМ остается малоизученной. Кроме того, на эффективность лечения могут влиять клинические характеристики пациенток, такие как возраст, общий статус ECOG, сопутствующие заболевания, опухолевая масса, наличие осложнений заболевания и гистотип опухоли.

Поиск предиктивных факторов для ИКТ является важной задачей, решение которой необходимо для повышения эффективности лечения. Наличие надежных биомаркеров позволяет прогнозировать ответ на лечение и оптимизировать терапевтический подход. Прогноз иммунотерапии в большинстве случаев ограничивается уровнем ответа до 30%, однако у некоторых пациенток наблюдается регресс заболевания и даже излечение [6]. Таким образом, выявление предиктивных факторов является актуальной задачей для повышения эффективности лечения.

Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, пембролизумаб рекомендуется для лечения пациенток с рецидивирующим или метастатическим РШМ с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) в дозировке 200 мг в/в каждые 3 недели [1]. Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к рецептору PD-1, котоpoe блокирует взаимодействие PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, что приводит к реактивации опухольспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов и восстановлению противоопухолевого иммунитета. Пембролизумаб является единственным ИКТ, одобренным для монотерапии первой линии у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 50% на основании исследования KEYNOTE-024 [1].

Исследование KEYNOTE-042 показало, что терапия пембролизумабом значительно увеличивает общую выживаемость (ОВ), по сравнению с химиотерапией на основе платины, не только у пациентов с экспрессией PD-L1≥50%, но и у пациентов с PD-L1 > 20%. Однако предиктивная роль PD-L1 была установлена только в 28,9% случаев, что подчеркивает необходимость поиска дополнительных биомаркеров для прогнозирования ответа на иммунотерапию [1].

В клиническом исследовании с участием 115 пациенток с РШМ экспрессия PD-L1 и PD-L2 была обнаружена в 19 и 29% опухолей соответственно. При этом экспрессия PD-1 наблюдалась более чем у 50% опухоль-инфильтрирующих CD8+ T-клеток и CD4+ FOXP3+ T-клеток независимо от экспрессии PD-L1/L2. Хотя экспрессия PD-L1 не коррелировала с общей выживаемостью, в подгруппе пациенток с преобладанием регуляторных T-клеток и PD-L1-позитивными опухолями наблюдалось улучшение выживаемости (p = 0,033) [2].

В исследовании KEYNOTE-158 участвовали 98 пациенток со статусом ECOG 0 или 1, которые получали пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые три недели до 24 месяцев, или прогрессирования заболевания, или непереносимой токсичности, или смерти. PD-L1 – позитивный статус, определяемый как экспрессия PD-L1 ≥ 1%, отмечался у 83% пациенток. Токсичность была приемлемой, нежелательные явления 3–4 степени имели место у 11% пациенток. При медиане наблюдения 10,3 месяца объективный ответ наблюдался в 13% случаев, у трех пациенток зафиксирован полный ответ, у десяти – частичная регрессия опухоли, у 17 – стабилизация заболевания с контролем роста опухоли 31%. Почти у 70% пациенток (9 из 13) с объективным ответом продолжительность ответа превысила девять месяцев. Ответы отмечались только у пациенток с позитивным PD-L1-статусом. Экспрессию PD-L1 определяли иммуногистохимическим методом, утвержденным в качестве диагностического метода. Несмотря на невысокую частоту достижения объективного ответа на лечение, продолжительность ответа в группе пациенток с многократно проведенным предварительным лечением весьма обнадеживающая [2].

В исследовании KEYNOTE-028 в когорте больных раком шейки матки (24 пациентки с распространенными стадиями и PD-L1-положительным статусом (экспрессия ≥ 1%)) получали пембролизумаб 10 мг/кг внутривенно каждые две недели до 24 месяцев. Ответ оценивали каждые два месяца в течение шести месяцев и каждые три месяца по истечении указанного периода. Объективный ответ был первичной конечной точкой оценки эффективности лечения. При отсечении данных на медиане наблюдения 11 месяцев объективный ответ составил 17% в этой сильно предлеченной группе больных, частичный ответ зарегистрирован у четырех (17%) пациенток, стабилизация заболевания – у трех (13%). У пяти (21%) больных отмечались нежелательные явления 3 степени, но ни у одной пациентки не зафиксирована токсичность 4–5 степени [2].

Гистологический подтип опухоли также влияет на эффективность иммунотерапии. Плоскоклеточный рак шейки матки чаще экспрессирует PD-L1 (68% случаев) по сравнению с аденокарциномой (32%), что связано с повышенной иммуногенностью плоскоклеточного подтипа.

Рак шейки матки (РШМ) в 95% случаев ассоциирован с персистирующей инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска (ВКР), преимущественно типов 16 и 18. Вирусная ДНК интегрируется в геном клеток, что приводит к экспрессии онкобелков E6 и E7, нарушающих апоптоз и пролиферацию. Это создает иммуногенное микроокружение опухоли, характеризующееся повышенной экспрессией опухолевых антигенов, что теоретически повышает чувствительность к иммунотерапии, включая ИКТ [6].

Наличие ВПЧ является важным предиктивным фактором. ВПЧ-позитивные опухоли чаще экспрессируют PD-L1, что усиливает противоопухолевый иммунный ответ. Исследование Huang et al. (2021) показало, что 65% ВПЧ-ассоциированных РШМ были PD-L1-позитивными (CPS ≥ 1) против 35% ВПЧ-негативных опухолей (p = 0.03). Это связано с активацией пути интерферон-гамма (IFN-γ) в ответ на вирусную инфекцию [7].

Кроме того, ВПЧ-позитивные опухоли демонстрируют повышенную инфильтрацию CD8+ T-лимфоцитов. По данным Lee et al. (2022), плотность TILs в ВПЧ-16/18-позитивных опухолях была на 40% выше, чем в ВПЧ-негативных (p = 0.01), что усиливает противоопухолевый иммунный ответ при блокировке PD-1/PD-L1 [8].

Онкобелки E6/E7 ВПЧ выступают неоантигенами, активирующими Т-клеточный ответ. Это создает предпосылки для синергии с ИКТ, которые реактивируют истощенные Т-лимфоциты [8].

При исследовании 120 пациенток с РШМ ВПЧ-16/18-позитивные опухоли демонстрировали повышенную инфильтрацию TILs (p = 0.01) и ОР 22 против 8% при ВПЧ-негативных опухолях. В исследовании Huang et al. (2021) выявлено, что ВПЧ-ассоциированные опухоли чаще экспрессировали PD-L1 (65 vs. 35%, p = 0.03), что коррелировало с лучшим ответом на ИКТ [7].

В исследовании Huang et al. (2021) ВПЧ-ассоциированные опухоли с PD-L1+ имели медиану общей выживаемости (ОВ) 18 месяцев против 10 месяцев при отсутствии ВПЧ (p = 0.04) [7].

Не во всех исследованиях подтверждена независимая роль ВПЧ. Например, в работе Bonneville et al. (2023) ВПЧ-статус не коррелировал с ответом на ИКТ без учета PD-L1 и TILs [11].

Мутационная нагрузка опухоли (TMB) также рассматривается как потенциальный биомаркер для иммунотерапии. TMB отражает количество соматических мутаций в геноме опухолевых клеток. Высокий TMB (> 10 мутаций/мегабайт) ассоциирован с повышенной экспрессией неоантигенов, которые активируют Т-лимфоциты, усиливая противоопухолевый иммунный ответ. Пороговые значения TMB варьируют между исследованиями и типами опухолей. Для РШМ оптимальный порог не стандартизирован. Только 5–10% случаев РШМ имеют TMB > 20, что ограничивает применимость биомаркера [5].

Метаанализ 1500 пациентов с солидными опухолями (Marabelle et al. (2020)) показал, что высокий TMB (> 10 мутаций/мегабайт) ассоциирован с ОР 35% на ИКТ. Для РШМ данные предварительные: в когорте из 30 пациенток ОР составил 25% при TMB > 8 [9]. В исследовании Fountzilas et al. (2023) TMB ≥ 12 мутаций/мегабайт у пациенток с РШМ коррелировал с увеличением ОВ на 6 месяцев (p = 0.04) [10].

В исследовании CheckMate 648 (2023) комбинация PD-L1 (CPS ≥ 10) и TMB > 10 повышала ОР до 34% (vs. 14% при изолированном PD-L1+) [6].

TMB следует рассматривать как дополнительный биомаркер при PD-L1+ опухолях или в комбинации с TILs.

Для РШМ порог TMB > 10 мутаций/мегабайт может быть клинически значимым, но требует валидации в проспективных исследованиях.

Микросателлитная нестабильность (MSI) – состояние, при котором в ДНК опухолевых клеток накапливаются ошибки в микросателлитных последовательностях (коротких повторах нуклеотидов). Это происходит из-за дефектов системы репарации неспаренных оснований (MMR – mismatch repair), связанных с мутациями или эпигенетическим молчанием генов MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2. MSI-высокие (MSI-H) опухоли характеризуются повышенным количеством соматических мутаций, что приводит к образованию неоантигенов, активирующих Т-клеточный иммунный ответ. Это делает MSI-H статус потенциальным биомаркером чувствительности к иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек (ИКТ). MSI-H статус при РШМ встречается редко – около 1–3% случаев, однако MSI-высокие опухоли демонстрируют высокий ответ на иммунотерапию (до 45%). В исследовании CheckMate 648 (2023) комбинация MSI-H и PD-L1+ (CPS ≥ 10) повышала объективный ответ до 38% [5].

Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ) и уровень циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) также являются важными предиктивными факторами. Templeton et al. (2014) описали, что высокий НЛИ (> 3) ассоциирован с уменьшением ОВ на 30% у пациенток с РШМ (p = 0.02) [12]. А Zhang et al. (2022) выявили в когорте из 80 пациенток, что НЛИ < 2 коррелировал с ОР 20% на ИКТ против 5% при НЛИ ≥ 2 (p = 0.03) [13].

В исследовании Wan et al. (2023) у пациенток с раком шейки матки (РШМ) снижение уровня цоДНК через 8 недель после начала иммунотерапии ассоциировалось с объективным ответом (ОР) 28 против 8% при сохранении высокого уровня (p = 0.01) [2].

Cohen et al. (2021) показали, что исходно высокий уровень цоДНК (> 100 копий/мл) коррелировал с прогрессированием заболевания (HR = 2.1, p = 0.01).

цоДНК позволяет идентифицировать мутации в генах, связанных с чувствительностью к ингибиторам контрольных точек (ИКТ). Например, мутации в гене PD-L1 или микросателлитная нестабильность (MSI), выявленные через цоДНК, могут предсказывать ответ на терапию [2].

В исследовании Garcia-Murillas et al. (2019) у пациенток с РШМ снижение уровня цоДНК на 50% через 4 недели после начала лечения пембролизумабом предсказывало увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) с 9 до 16 месяцев (p = 0.03) [14].

В исследовании CheckMate 648 (2023) комбинация снижения цоДНК и PD-L1+ (CPS ≥ 10) повышала ОР до 32% (vs. 12% при изолированном PD-L1+).

В исследовании CheckMate 648 (2023) еще одного предиктивного фактора как TILs определено, что совместная позитивность PD-L1 (CPS ≥ 10) и высокого уровня TILs (> 10%) коррелировала с объективным ответом (ОР) 34% и медианой общей выживаемости (ОВ) 18 месяцев. При изолированной экспрессии PD-L1 (без TILs >1 0%) ОР снижался до 14% [2].

Проведен метаанализ 12 исследований (n = 1200), который показал, что аденокарциномы шейки матки реже отвечают на ингибиторы контрольных точек (ИКТ) из-за низкой инфильтрации TILs (ОР 8 против 18% при плоскоклеточном раке) (Santin et al., 2023) [15].

Анализ 450 образцов РШМ (Garcia-Diaz et al., 2023) выявил, что плоскоклеточный рак чаще ассоциирован с высокой плотностью TILs (68% случаев) по сравнению с аденокарциномой (32%). Это объясняется повышенной иммуногенностью плоскоклеточного подтипа [16].

В исследовании Redman et al. (2023) неоадъювантная химиолучевая терапия увеличивала уровень TILs у 45% пациенток за счет активации IFN-γ сигнального пути, что повышало ОР на последующую иммунотерапию до 22% [17].

Также предиктивным фактором может являться состояние пациента. Согласно исследованию Balar et al. (2020), пациентки с ECOG 0 имели ОР 25 против 8% при ECOG ≥1 (p = 0.005) [18].

Обсуждение

Таким образом, интеграция биомаркеров (PD-L1, TILs, TMB, MSI) и клинических факторов (ECOG, гистологический подтип) позволяет прогнозировать ответ на ИКТ. Однако остаются нерешенные вопросы:

  • Стандартизация порогов для TMB и PD-L1.
  • Роль микробиома и комбинаций биомаркеров.
  • Противоречивые данные о независимой роли ВПЧ (Bonneville et al., 2023).

Ключевое ограничение – гетерогенность методов оценки биомаркеров в исследованиях.

Заключение

Наиболее значимыми предикторами рака шейки матки являются PD-L1+, ВПЧ-статус и высокий TMB/TILs. Также определено, что комбинация биомаркеров повышает точность прогноза (например, PD-L1 + TMB >10 → ОР 34%). Выявлено, что наиболее перспективными направлениями являются динамический мониторинг цоДНК, изучение микробиома, а также разработка алгоритмов персонализированной терапии.

 Литература

  1. Рак шейки матки: клинические рекомендации / под ред. А.Д. Каприна. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. – 120 с.
  2. Хохлова С.В. Иммунотерапия больных раком шейки матки // Эффективная фармакотерапия. – 2019. – № 24. – С. 20–26. DOI: 33978/2307-3586-2019-15-24-20-26
  3. Канунова Т.А., Макарова Ю.А., Белова Л.А., Шамрова Е.А. Патофизиологические механизмы использования ингибиторов контрольных точек в регуляции противоопухолевого иммунного ответа // Научное обозрение. Медицинские науки. – 2020. – № 4. – С. 33–
  4. Шубникова ЕВ, Букатина ТМ, Вельц НЮ, Каперко ДА, Кутехова ГВ. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств // Безопасность и риск фармакотерапии. – – Т. 8, № 1. – С. 9–22. DOI: 10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22
  5. Юрлов Д.О., Проценко С.А., Балдуева И.А. Предиктивные и прогностические маркеры в лечении больных солидными опухолями // Фарматека. – 2020. – № 7. – С. 104–110. DOI:18565/pharmateca.2020.7.104-10
  6. Кедрова А.Г. Иммунотерапия у больных раком шейки матки // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2020. – Т. 16, № 2. – С. 72–77. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-2-72-77
  7. Huang J. et al. PD-L1 expression and HPV status in cervical cancer: implications for immunotherapy response // Clin. Oncol. – 2021. – V. 39 (15). – P. 2100–2110.
  8. Lee Y. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and HPV infection in cervical cancer: a comprehensive analysis // Cancer Immunol. Res. – – V. 10 (4). – P. 456–467.
  9. Marabelle A. et al. Association of tumor mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors // JAMA Oncology. – 2020. – V. 6 (1). – P. 1–10.
  10. Fountzilas E. et al. Tumor mutational burden as a predictive biomarker for cervical cancer treated with immunotherapy // Oncol. – 2023. – V. 170. – P. 45–53.
  11. Bonneville R. et al. HPV status and response to immune checkpoint blockade in cervical cancer: a meta-analysis // The Lancet Oncol. – – V. 24 (5). – P. e200–e210.
  12. Templeton A.J. et al. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in solid tumors: a systematic review and meta-analysis // National Cancer Institute. – 2014. – V. 106 (6).
  13. Zhang L. et al. Dynamic changes in circulating tumor DNA predict response to immunotherapy in cervical cancer // Cancer Res. – 2022. – V. 28 (12). – P. 2600–2610.
  14. Garcia-Murillas I. et al. Early ctDNA dynamics as a surrogate for progression-free survival in advanced cervical cancer // Nature Communications. – 2019. – V. 10. – P. 3346.
  15. Santin A.D. et al. Immunotherapy in cervical cancer: current evidence and future perspectives // Oncol. Rep. – 2023. – V. 45. – P. 101123.
  16. Garcia-Diaz A. et al. Tumor microenvironment and immune infiltration in cervical cancer subtypes // – 2023. – V. 12 (1). 2153530.
  17. Redman R. et al. Neoadjuvant therapy and TILs in cervical cancer: implications for immunotherapy // Cancer Res. – – V. 83 (8). – P. 1899–1908.
  18. Balar A.V. et al. Impact of performance status on outcomes with immune checkpoint inhibitors in advanced cervical cancer // J. Cancer. – 2020. – V. 132. – P. 30–38.