ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА НЕОАДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЛЮМИНАЛЬНОГО И НЕЛЮМИНАЛЬНОГО HER2-ПОЗИТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОРАЖЕНИЕМ РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФОУЗЛОВ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩЕЙ СХЕМЫ С ДВОЙНОЙ АНТИ HER2-БЛОКАДОЙ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.Н. Сафин, Р.Ш. Хасанов, А.М. Гимранов, А.Р. Амирова, 2024

УДК 618.19-006.04-08

 Р.Н. Сафин1, Р.Ш. Хасанов2, А.М. Гимранов1, А.Р. Амирова3

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», г. Казань

2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

3ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

Сафин Рустем Нурисламович ― врач-онколог, заведующий отделением химиотерапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-917-272-79-93, e-mail: rustem1408@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-0585-7727

Реферат. Рак молочной железы стабильно занимает первое место по распространенности среди злокачественных новообразований у женского населения во всем мире. Стандартом является комбинированное или комплексное лечение с выбором тактики, основанном на стадии заболевания и молекулярно-генетических характеристиках опухоли. В случае первично-метастатического рака молочной железы, а также при поражении регионарных лимфатических узлов показано проведение неоадъювантного лекарственного лечения. Для неоадъювантной терапии используются антрациклин-таксаносодержащие и платино-таксаносодержащие схемы в сочетании с анти-Her2 препаратами. В данной статье представлены и проанализированы результаты лечения 67 пациенток с локально-распространенным Her2-позитивным раком молочной железы T1-4N1-3M0 стадий в возрасте от 31 года до 69 лет, которым была проведена неоадъювантная терапия по схеме карбоплатин+доцетаксел в сочетании с анти-Her2 препаратами с последующим хирургическим лечением и морфологическим исследованием удаленного препарата. У 82% пациенток (n=55), получивших неоадъювантное лечение по схеме карбоплатин+доцетаксел+трастузумаб+пертузумаб, при исследовании удаленного препарата, был выявлен лечебный патоморфоз опухоли IV-V степени по Miller ― Payne, что соответствовало полному патоморфологическому ответу и RCB I. Зависимости степени лекарственного патоморфоза от рецепторного статуса опухоли, в ходе анализа полученных результатов, выявлено не было. Однако была выявлена связь количества полных патоморфологических ответов (V степень лечебного патоморфоза) со стадией заболевания. В данном исследовании была показана эффективность платино-таксаносодержащих режимов с двойной анти-Her2 блокадой в неоадъювантном лечении РМЖ у пациентов группы неблагоприятного прогноза, что позволяет обеспечить улучшение общей и безрецидивной выживаемости.

Ключевые слова: Her2-позитивный рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, карбоплатин, патоморфологический ответ, трастузумаб, пертузумаб, люминальный В Her2-позитивный рак молочной железы, нелюминальный Her2-позитивный рак молочной железы.

Рак молочной железы (РМЖ) ― наиболее часто встречающееся злокачественное заболевание у женщин в мире и РФ. В 2023 году зарегистрировано свыше 2,3 миллиона случаев этого заболевания в мире и 58 804 новых случая в РФ (что составило 22,5% от всей опухолевой патологии у женщин). Ежегодный «грубый» показатель прироста заболеваемости РМЖ составил 22,94% за последние 10 лет [1]. Летальность в течение первого года после установки диагноза в 2023 году составила 4,4%. II и III стадии заболевания в 2023 году составили 59,7%, а активно было выявлено 44% из всех случаев РМЖ [2]. В структуре смертности женского населения РФ РМЖ также находится на первом месте, составляя 15,5%. Единого взгляда на этиологию рака молочной железы нет, заболевание считается следствием действия множества факторов. В 3-10% случаев развивается рак молочной железы, ассоциированный с наличием мутаций в генах рака молочной железы ― BRCA1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53 [3]. При раке молочной железы наиболее часто регионарные метастазы встречаются в подмышечных лимфатических узлах ― в 48-73,6% случаев, в 16-19% ― в надключичных лимфатических узлах и в 2,4-15% ― парастернальных лимфоузлах [4].

Персонализированный подход в диагностике и лечении рака молочной железы позволил увеличить выживаемость больных и улучшить качество жизни пациентов. Выбор тактики лечения РМЖ зависит от стадии заболевания и молекулярно-биологического подтипа опухоли. Ch. Perou и соавт. выделили пять молекулярных подтипов РМЖ: два люминальных подтипа А и В (опухоли с экспрессией рецепторов стероидных гормонов (ER, PR); опухоли с гиперэкспрессией рецепторов эпидермального фактора роста 2 типа (Her2) ― «Her2-позитивные»; опухоли, с «нормальным» уровнем экспрессии генов молочной железы, так называемый нормальный РМЖ или низкоклаудиновый подтип (этот подтип был позже исключен); базальный или «трижды-негативный» РМЖ [5]. «Трижды-негативный» и «Her2-позитивный» подтипы РМЖ характеризуются низкой выживаемостью и худшим прогнозом, в то время как «Люминальный А» подтип обладает самой длительной выживаемостью, выживаемость пациентов с «люминальным В» подтипом опухоли имеет среднее значение. По данным Parker и соавторов молекулярный подтип опухоли является самостоятельным прогностическим признаком и точно указывает предполагаемую эффективность лечения [6].

Тактика лечения пациентки с раком молочной железы определяется консилиумом специалистов, после гистологической верификации и стадирования заболевания. По данным обследования и определения морфологического варианта опухоли, решается вопрос о тактике лечения [7]. Лекарственная терапия в различных ее вариантах применяется как в случае первично-метастатического рака молочной железы, так и при локализованных стадиях (II-III). Изначально, Her2-позитивный РМЖ был одной из наиболее агрессивных разновидностей заболевания. Однако результаты лечения значительно улучшились в связи с открытием антител к Her2 (эпидермальный ростовой фактор человека) и началом их использования в качестве противоопухолевых препаратов (трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб) [8].

Неоадъювантная лекарственная терапия РМЖ ставит перед собой такие задачи, как: достижение полного лекарственного патоморфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, деэскалация объема оперативного вмешательства. В настоящее время для неоадъювантного лечения используются антрациклин-таксаносодержащие и платино-таксаносодержащие схемы [9].

Ответ опухоли на проведенное неоадъювантное лечение является прогностическим фактором и показателем чувствительности опухоли к препаратам [10]. Работы по оценке лечебного патоморфоза опухолей были представлены Г.А. Лавниковой (1972), Е.Ф. Лушниковым (1977), Н.А. Краевским, I.D. Miller и S. Payne (Miller ― Payne), В. Chevallier, D.M. Sataloff. В 2006 г. международной экспертной группой была разработана новая система оценки лечебного патоморфоза опухоли после неоадъвантного лечения, где критерием полного патоморфологического ответа служило отсутствие клеток инвазивного рака как в опухоли, так и в лимфатических узлах. W. Symmans с соавторами предложил искусственный критерий — RCB (Residual Cancer Burden), позволяющий спрогнозировать безрецидивную выживаемость на основании характеристик опухолевого ложа [11]. Критерий RCB рассчитывается по патентованной формуле с помощью калькулятора на сайте M.D. Anderson Cancer Center. Полученный результат соотносится с одной из четырех групп, каждая из которых соответствует низкому (pCR, RCB I), промежуточному (RCB II) и высокому риску развития рецидива заболевания (RCB III). Влияние показателя RCB на выживаемость было показано в когортном исследовании MDACC LAB 98-240 (823 больных РМЖ T1-3N0-1 стадий, получивших неоадъювантное лечение таксан-антрациклиновыми схемами). По данным исследования было выявлено, что 5-летняя БРВ больных с RCB0 и RCB1 составила 92% (95% ДИ: 86-96) и 94% (95% ДИ: 88-97) соответственно, в то время как при RCBII и III эти показатели были ниже — 80% (95% ДИ: 59-82) и 58% (95% ДИ: 45-81) [12]. Результаты исследования позволили выделить группы пациентов (имеющих остаточную опухоль ― RCBII и III), которым показано проведение адъювантной терапии, с целью улучшения показателей выживаемости. Также в качестве прогностических факторов были признаны: стадия, возраст, менструальная функция, рецепторный статус опухоли, степень злокачественности, гиперэкспрессия Her2/neu, индекс пролиферации Ki-67. Наличие экспрессии ER и PR является независимым фактором благоприятного прогноза, а гиперэкспрессия Her2/neu ― фактором неблагоприятного прогноза [13].

В настоящее время самыми распространенными вариантами неоадъювантной терапии являются антрациклин/таксансодержащие режимы, где к таксановому этапу добавляется трастузумаб, либо безантрациклиновый режим ТСН (доцетаксел/карбоплатин/трастузумаб) [14]. Анти-Her2 терапия является обязательной составляющей неоадъювантной терапии Her2-позитивного РМЖ [15].

После внедрения трастузумаба в схемы лечения, последовала разработка других лекарственных препаратов, блокирующих рецептор Her2. Вторым анти-Her2 препаратом, который был признан эффективным и безопасным, является пертузумаб. Пертузумаб ― моноклональное антитело, которое действует путем привязки к Her2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации Her2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу. По данным исследования TRYPHAENA, при двойной блокаде пертузумабом и трастузумабом в сочетании со стандартными режимами химиотерапии, частота полных патоморфологических ответов составила до 66,2%, а частичных ответов ― до 94,7%. Однако, основной целью исследования TRYPHAENA была оценка переносимости трех неоадъювантных схем лечения, сочетавших пертузумаб с трастузумабом и стандартную химиотерапию на основе антрациклина или платины [16]. В следующем исследовании, где анализировались результаты двойной анти-Her2 блокады, NeoSphere, трехлетняя выживаемость без прогрессирования достигла 86% [17].

В 2022 году Liu X. с соавторами были проанализированы результаты 14 рандомизированных контролируемых исследований (8378 пациентов). Исследования показали, что по сравнению с монотерапией, двойная анти-Her2 терапия значительно улучшала показатели ОВ (HR=0,77, 95% ДИ: 0,59–0,99) и БРВ (HR=0,74, 95% ДИ: 0,63–0,86) у больных с распространенными стадиями РМЖ. Однако при двойной анти-Her2 терапии чаще отмечались фебрильная нейтропения 3-й степени, диарея и анемия, а также сердечная недостаточность, по сравнению с монотерапией [18].

По использованию препаратов платины для неоадъювантной терапии у пациенток с Her2-позитивным, местно-распространенным РМЖ, не очень много исследований. Единственным рандомизированным исследованием, изучавшим эффективность добавления карбоплатина к химиотерапии в сочетании с трастузумабом, при Her2-позитивном РМЖ, было исследование GeparSixto. По результатам исследования не было выявлено увеличения частоты pCR. Частота pCR составила 52,9% в группе без карбоплатина и 48,9% в группе с карбоплатином (p=0,585). Однако, в данном исследовании, была использована комбинация липосомального доксорубицина и паклитаксела в еженедельном режиме. К тому же, в исследовании отмечалась высокая частота редукции дозы и отмены препаратов в связи с токсичностью. В результате, после набора 55% больных, вышла поправка к протоколу, которая предусматривала редукцию дозы карбоплатина с AUC2 до AUC1,5 [19].

Также эффективность препаратов платины в сочетании с двойной Her2-блокадой и доцетакселом (DCHP) в качестве интенсифицированного режима неоадъювантной химиотерапии сравнивалась с комбинацией трастузумаб эмтанзин+пертузумаб (исследование KRISTINE). В исследовании приняли участие больные II-IIIC стадиями Her2-позитивного раннего РМЖ, не получавшие ранее лечение по поводу своего заболевания. Все участницы исследования были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получила 6 курсов трастузумаб эмтанзин+пертузумаб, а вторая ― 6 курсов НАПХТ по схеме DCHP, после проведения которых оценивался уровень патоморфологического ответа. Помимо этого, оценивались частота выполнения органосохранных операций и частота явлений токсичности. В общей сложности в исследовании приняли участие 444 человека (221 в группе DCHP и 223 в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб). По результатам данного исследования частота полного патоморфологического ответа составила 55,7% (95% ДИ 48,8–62,3%) и 44,4% (95% ДИ 37,8–51,2%) в группах DCHP и трастузумаб эмтанзин+пертузумаб соответственно (p=0,0155). У большей части больных в группе DCHP была выполнена органосохранная операция (52,6% и 41,7% соответственно, p=0,0228). У больных эстроген-позитивным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 44,8% (в группе DCHP) и 37,9% (в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб). У больных эстроген-негативным ранним РМЖ частота полного патоморфологического ответа составила 72,4% (в группе DCHP) и 53,8% (в группе трастузумаб эмтанзин+пертузумаб). Нежелательные явления ≥3 степени и серьезные нежелательные явления реже наблюдались в группе пертузумаб+трастузумаб эмтанзин [20].

Оценка эффективности неоадъювантного лечения и выбор схемы адъювантной терапии Her2-позитивного РМЖ основывается на данных патоморфологического исследования удаленного в ходе оперативного вмешательства гистологического препарата [21]. При наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II–III или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах, показано назначение трастузумаба эмтанзина 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед., до 14 циклов. Согласно рекомендациям, анти-Her2 терапию следует продолжить после операции всем пациентам в течение 1 года. В исследовании III фазы KATHERINE были проанализированы результаты адъювантного лечения 1486 пациенток с наличием резидуальной опухоли после неоадъювантного лечения, с Her-2 позитивным РМЖ, получавших трастузумаб эмтанзин и трастузумаб. В промежуточном анализе (период наблюдения 41,4 месяца) 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 88,3% при терапии трастузумабом эмтанзином против 77% в группе трастузумаба (HR 0,50; 95% CI 0,39–0,64, p<0,001). Учитывая результаты, продемонстрированные в исследовании, адъювантное применение трастузумаба эмтанзина было включено в стандарт лечения при Her-2 позитивном РМЖ с остаточной опухолью после неоадъювантной терапии [22].

Все вышеперечисленные схемы неоадъювантной терапии Her2- позитивного РМЖ имеют свои особенности назначения в зависимости от соматического статуса пациента. Платиносодержащие схемы имеют значительное преимущество в виде минимального токсического влияния на миокард, что важно для проведения лечения у пациентов с кардиальной патологией, однако, требуют сопроводительной терапии с целью предотвращения развития гематологической токсичности [23].

Исходя из представленных данных, непосредственная эффективность применения платино-таксаносодержащих схем в сочетании с двойной анти-Her2 блокадой, была оценена лишь в одном исследовании, в сравнении с двойной анти-Her2 блокадой без цитостатиков.

Целью написания данной статьи явилось представление результатов исследования оценки эффективности неоадъювантной терапии с использованием схемы DCHP (карбоплатин+доцетаксел+трастузумаб+пертузумаб) у пациенток с Her2-позитивным раком молочной железы 2a-3с стадий, получавших лечение в условиях ГАУЗ РКОД МЗ РТ им. профессора М.З. Сигала с 2022 по 2024 гг.

Материал и методы

Были проанализированы результаты лечения 67 пациенток с локально-распространенным Her2-позитивным раком молочной железы T1-4N1-3M0 стадий в возрасте от 31 года до 69 лет, получавших комбинированное лечение в условиях ГАУЗ РКОД МЗ РТ им. профессора М.З. Сигала с 2022 по 2024 гг. Всем пациенткам выполнялось поорганное обследование с целью определения стадии заболевания и морфологическая верификация первичной опухоли с получением ткани опухоли в ходе трепанбиопсии под УЗ-контролем. Морфологическое исследование биоптата включало в себя гистологическое исследование и иммуногистохимическое исследование с установлением молекулярно-биологического подтипа опухоли. В заключении отражались гистологический тип опухоли, степень злокачественности по Ellis ― Elston, наличие/отсутствие экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР, ПР) и Her2neu, обширный внутрипротоковый компонент (EIC), уровень Ki-67. Также выполнялась тонкоигольная пункция измененных регионарных лимфатических узлов с цитологическим исследованием пунктата. Всем пациенткам, по данным обследования, в ходе мультидисциплинарного консилиума, было принято решение о проведении неоадъювантной химиотерапии. В выборке преобладали пациентки с 2b и 3b стадиями заболевания (по 32,8% соответственно) (рис. 1). Люминальный В Her2-позитивный РМЖ составил 58,2% (n=39), нелюминальный Her2-позитивный РМЖ ― 41,8% (n=28). Зависимости между молекулярно-биологическим подтипом и стадией заболевания выявлено не было (p=0,455) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона) (табл. 1).

Рис. 1. Характеристика анализируемой выборки пациентов по стадиям

Fig. 1. Characteristics of the analyzed sample of patients by stages

Таблица 1. Распределение пациенток по стадиям в зависимости от рецепторного статуса опухоли

Table 1. Distribution of patients by stages depending on the receptor status of the tumor

Стадия Рецепторный статус p
Нелюминальный HER2-позитивный

n (%)

 Люминальный В HER2-позитивный

n (%)
2a 4 (14,3) 4 (10,3) 0,455
2b 7 (25,0) 15 (38,5)
3a 2 (7,1) 2 (5,1)
3b 12 (42,9) 10 (25,6)
3c 3 (10,7) 8 (20,5)

Учитывая высокий риск прогрессирования, пациенткам был выбран интенсифицированный режим карбоплатин+доцетаксел, с двойной анти-Her2 терапией (трастузумаб+пертузумаб). Все пациентки получили 6 курсов неоадъювантной терапии, оценка эффективности лечения проводилась каждые 3 курса терапии. У 64 пациенток (95,5%) по данным УЗИ была отмечена положительная динамика, у 3 пациенток (4,5%) динамики не было. После 6 курса неоадъювантной терапии все пациентки были оперированы, после чего производилось патоморфологическое исследование удаленного препарата с целью оценки лекарственного патоморфоза. Лекарственный патоморфоз оценивался по Miller ― Payne (табл. 2).

Таблица 2. Оценка лечебного патоморфоза по Miller ― Payne

Table 2. Evaluation of therapeutic pathomorphosis according to Miller ― Payne

Степень патоморфоза Характеристика
I малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения

их числа
II незначительное уменьшение количества опухолевых клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой
III сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%
IV на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток
V опухолевые клетки отсутствуют

в первичной опухоли и лимфатических узлах (pCR)

При исследовании послеоперационных препаратов у 82% пациенток был отмечен лечебный патоморфоз опухоли IV-V степени по Miller ― Payne, что соответствовало полному патоморфологическому ответу и RCB I (табл. 3).

Таблица 3. Ответы на неоадъювантное лечение (оценка патоморфоза по Miller ― Payne)

Table 3. Responses to neoadjuvant treatment (Miller ― Payne pathomorphosis assessment)

Степень патоморфоза Абс. % 95% ДИ
I 3 4,5 0,9 – 12,5
II 5 7,5 2,5 – 16,6
III 4 6,0 1,7 – 14,6
IV 8 11,9 5,3 – 22,2
V 47 70,1 57,7 – 80,7

Результаты исследования

После проведения 6 курсов неоадъювантной терапии, все пациентки были оперированы: 8 пациенткам были выполнены радикальные резекции молочной железы, а 59 пациенткам ― мастэктомия. Для выбора объема хирургического вмешательства решающими факторами были: размер первичной опухоли, относительно размера молочной железы, динамика ответа опухоли на неоадъювантное лечение по данным УЗИ, а также форма роста опухоли (узловая или инфильтративная). При оценке зависимости объема операции от стадии заболевания установить статистически значимых различий не удалось (p=0,062) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона) (табл. 4).

 Таблица 4. Распределение пациенток по типу выполненного хирургического вмешательства в зависимости от стадии

Table 4. Distribution of patients by type of surgical intervention performed, depending on the stage

Объем хирургического вмешательства Стадия, n (%) p
2a 2b 3a 3b 3c
МЭ 5 (62,5) 18 (81,8) 4 (100,0) 21 (95,5) 11 (100,0) 0,062
РР 3 (37,5) 4 (18,2) 0 (0,0) 1 (4,5) 0 (0,0)

У 82% пациенток (n=55), получивших неоадъювантное лечение по схеме карбоплатин+доцетаксел+трастузумаб+пертузумаб, при исследовании удаленного препарата, был выявлен лечебный патоморфоз опухоли IV-V степени по Miller ― Payne, что соответствовало полному патоморфологическому ответу и RCB I. У 18% пациенток (n=12) сохранялась остаточная опухоль в молочной железе и/или в лимфатических узлах (рис. 2).

Рис. 2. Структура патоморфологических ответов

Fig. 2. The structure of pathomorphological responses

Мы также проанализировали наличие связи степени лекарственного патоморфоза опухоли с рецепторным статусом опухоли и стадией заболевания. При анализе наличия зависимости степени лекарственного патоморфоза от рецепторного статуса опухоли, не удалось установить статистически значимых различий (p=0,367) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона) (табл. 5).

 Таблица 5. Зависимость степени лекарственного патоморфоза от рецепторного статуса опухоли

Table 5. Dependence of the degree of drug pathomorphosis on the receptor status of the tumor

Степень патоморфоза Рецепторный статус p
Нелюминальный HER2-позитивный

n (%)

 Люминальный В HER2-позитивный

n (%)
I 0 (0,0) 3 (7,7) 0,367
II 1 (3,6) 4 (10,3)
III 1 (3,6) 3 (7,7)
IV 4 (14,3) 4 (10,3)
V 22 (78,6) 25 (64,1)

Однако, в ходе анализа зависимости степени патоморфоза от стадии заболевания, нами были выявлены статистически значимые различия (p=0,036) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона), указавшие на значительно большее количество полных патоморфологических ответов (V степень лечебного патоморфоза) у пациенток с 3b и 3с стадиями (77,3% и 81,8% соответственно) (табл. 6, рис. 3).

Таблица 6. Зависимость степени патоморфоза от стадии заболевания

Table 6. Dependence of the degree of pathomorphosis on the stage of the disease

Степень патоморфоза TNM, n (%) p
2a 2b 3a 3b 3c
I 2 (25,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (9,1) 0,036*
II 0 (0,0) 5 (22,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
III 1 (12,5) 1 (4,5) 1 (25,0) 1 (4,5) 0 (0,0)
IV 0 (0,0) 2 (9,1) 1 (25,0) 4 (18,2) 1 (9,1)
V 5 (62,5) 14 (63,6) 2 (50,0) 17 (77,3) 9 (81,8)

Рис. 3. Зависимость степени патоморфоза опухоли от стадии заболевания

Fig. 3. Dependence of the degree of tumor pathomorphosis on the stage of the disease

У 1 пациентки (1,5%) из 67, через 2 месяца после хирургического вмешательства, был выявлен продолженный рост опухоли в послеоперационном рубце. После курса неоадъювантной терапии у данной пациентки, при исследовании удаленного препарата, была отмечена II степень лекарственного патоморфоза опухоли с остаточной опухолью в молочной железе и лимфатическом узле, а также наличие участков инвазивной дольковой карциномы. По данным проведенных ранее исследований неоадъювантной терапии при дольковых карциномах молочной железы, было выявлено значительно меньшее число полных патоморфологических ответов, по сравнению с неоадъювантной терапией при протоковых карциномах [24, 25]. Что в ряде случаев и объясняет неудовлетворительный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию и раннее прогрессирование.

В послеоперационном периоде, всем пациенткам была проведена дистанционная лучевая терапия, а также адъювантная таргетная терапия анти-Her2 препаратами в течение 1 года. Выбор препарата для адъювантной терапии был основан на степени ответа опухоли на неоадъювантное лечение в совокупности с сопутствующими факторами высокого риска прогрессирования (нелюминальный Her2-позитивный тип РМЖ, молодой возраст). Пациентки получали трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, или комбинацию трастузумаба и пертузумаба (табл. 7).

Таблица 7. Адъювантная терапия

Table 7. Adjuvant therapy

АХТ Степень патоморфоза, n (%) p
I II III IV V
Трастузумаб 1 (33,3) 2 (40,0) 1 (25,0) 7 (87,5) 45 (95,7) <0,001*
Трастузумаб эмтанзин 2 (66,7) 3 (60,0) 3 (75,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Трастузумаб+пертузумаб 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (12,5) 2 (4,3)

У пациенток с IV и V степенью лечебного патоморфоза в подавляющем большинстве случаев (87,5% и 95,7%) в качестве препарата выбора для адъювантной терапии использовался трастузумаб. 3 пациенткам с IV и V степенью лечебного патоморфоза, в связи с высоким риском прогрессирования (молодой возраст и инфильтративная форма опухоли) была назначена комбинация трастузумаба с пертузумабом. У пациенток с остаточной опухолью в молочной железе и/или лимфатических узлах, после неоадъювантного лечения (n=8), для адъювантной терапии был выбран трастузумаб эмтанзин. Также, трем пациенткам с остаточной опухолью в молочной железе, для адъювантной терапии был выбран трастузумаб, в связи с настоятельной просьбой пациенток получать адъювантную терапию в амбулаторных условиях (обеспечение препаратами производится по региональной льготе).

 Обсуждение

Персонализированный подход в диагностике и лечении рака молочной железы позволил увеличить выживаемость больных и улучшить качество жизни пациентов. Проведение неоадъювантной терапии при раке молочной железы ставит перед собой такие задачи, как: оценка чувствительности опухоли к определенному режиму терапии, достижение максимального лекарственного патоморфоза опухоли, перевод первично-неоперабельных форм опухоли в операбельные, деэскалация объема хирургического лечения. В исследованиях была доказана зависимость выживаемости пациентов от степени патоморфологического ответа опухоли на проведенную неоадъювантную терапию (MDACC LAB 98-240). Достижение полного патоморфологического ответа позволяет улучшить общую и безрецидивную выживаемость. В настоящее время самыми распространенными вариантами неоадъювантной терапии являются антрациклин/таксансодержащие режимы, где к таксановому этапу добавляется анти Her2 препараты, либо безантрациклиновый режим ТС (доцетаксел/карбоплатин) с анти Her2 препаратами. Нами были проанализированы результаты лечения 67 пациенток с локально-распространенным Her2-позитивным раком молочной железы T1-4N1-3M0 стадий в возрасте от 31 года до 69 лет, которым была проведена неоадъювантная терапия по схеме карбоплатин+доцетаксел в сочетании с анти-Her2 препаратами (трастузумаб+пертузумаб) с последующим хирургическим лечением и морфологическим исследованием удаленного препарата. В 12% случав были выполнены радикальные резекции молочной железы, а в 88% ― мастэктомия. Для выбора объема хирургического вмешательства решающими факторами были: размер первичной опухоли, относительно размера молочной железы, динамика ответа опухоли на неоадъювантное лечение по данным УЗИ, а также форма роста опухоли (узловая или инфильтративная). При оценке зависимости объема операции от стадии заболевания установить статистически значимых различий не удалось (p=0,062) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона). У 82% пациенток был достигнут патоморфологический ответ IV и V степеней по Miller ― Payne. Большее количество полных патоморфологических ответов (V степень лечебного патоморфоза) было отмечено у пациенток с 3b и 3с стадиями (77,3% и 81,8% соответственно), что делает схему DCHP приоритетной в неоадъювантном лечении пациенток с распространенным (локально и регионарно) Her2-позитивным раком молочной железы. У 1 пациентки (1,5%) из 67, через 2 месяца после хирургического вмешательства, был выявлен продолженный рост опухоли в послеоперационном рубце, что было связано с наличием участков инвазивной дольковой карциномы (двухростковый рак). В послеоперационном периоде, всем пациенткам была проведена дистанционная лучевая терапия, а также адъювантная таргетная терапия анти-Her2 препаратами в течение 1 года. У пациенток с IV и V степенью лечебного патоморфоза в подавляющем большинстве случаев (87,5% и 95,7%) в качестве препарата выбора для адъювантной терапии использовался трастузумаб. 3 пациенткам с IV и V степенью лечебного патоморфоза, в связи с высоким риском прогрессирования (молодой возраст и инфильтративная форма опухоли) была назначена комбинация трастузумаба с пертузумабом. У пациенток с остаточной опухолью в молочной железе и/или лимфатических узлах, после неоадъювантного лечения (n=8), для адъювантной терапии был выбран трастузумаб эмтанзин.

 Заключение

  1. Внутри исследуемой группы преобладали пациентки с 2b и 3b стадиями заболевания (по 32,8% соответственно) с люминальным В Her2-позитивным РМЖ (58,2%).
  2. Схема DCHP (карбоплатин+доцетаксел+трастузумаб+пертузумаб) показала хорошие результаты достижения патоморфологического ответа IV и V степеней по Miller ― Payne (82% пациенток из проанализированной выборки).
  3. В ходе исследования не было выявлено зависимости степени лекарственного патоморфоза от рецепторного статуса ЭР и ПР.
  4. Значительно большее количество полных патоморфологических ответов (V степень лечебного патоморфоза) было отмечено у пациенток с 3b и 3с стадиями (77,3% и 81,8% соответственно), что делает схему DCHP приоритетной в неоадъювантном лечении пациенток с распространенным (локально и регионарно) Her2-позитивным раком молочной железы.
  5. Достижение патоморфологического ответа IV и V степеней по Miller ― Payne позволяет обеспечить улучшение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с распространенным Her2-позитивным раком молочной железы.

Финансирование

Это исследование не потребовало дополнительного финансирования.

Конфликт интересов

Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов

Все пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию результатов и своих данных.

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018. ― 250 с.
  2. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. ― 262 с.
  3. Высоцкая И.В. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей. ― М.: Спец. изд-во мед. кн. (СИМК), 2014. ― 126 с.
  4. Бектурсынов С.М., Байдувалиев А.М. Лечение рака молочной железы с применением предоперационной лучевой терапии // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. ― 2015. ― №10-1. ― С. 80-83.
  5. Perou C. Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. T7ze // Breast. ― ― March. ― Vol. 20 (suppl. 1). ― P. S2-S3. ― P. 0906-9776.
  6. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expres-sion data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. ― 2003. ― Vol. 100. ― P. 8418-8423.
  7. Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». Рак молочной железы. Клинические рекомендации. ― ― С. 29-30.
  8. Riverbank A.G., O’Connor S.M., Coleman W.B. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine // Am. J. Path. — 2013. — 183 (4). — P. 1113-1124.
  9. Колядина И.В., Поддубная И.В. Современные возможности терапии HER2-положительного рака молочной железы (по материалам клинических исследований) // Современная онкология. — 2014. — 16 (4). — С. 10-21.
  10. Sheri A., Smith I.E., Johnston S.R. et al. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy // Ann. Oncol. — 2015. — Vol. 26. — P. 75-80.
  11. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. — — Vol. 25. — P. 4414-4422.
  12. Yau С., Osdoit M., van der Noordaa M., et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients // The Lancet. — 2022. — Vol. 23, Is. 1. — P. 149-160. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00589-1
  13. Viale G., Regan M.M., Maiorano E. et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1 // J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25 (25). — P. 3846-3852.
  14. Gradishar W.J. et al. Breast Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology // J. Natl Compr. Canc. Netw. — 2020. — 18 (4). — P. 452-478.
  15. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant hemotherapy alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort // Lancet. — 2010. — Vol. 375 (9712). — P. 377-84.
  16. Schneeweiss A., Chia S., Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) // Ann. Oncol. — 2013. — 24. — P. 2278-2284.
  17. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2012. — 13. — P. 25-32.
  18. Liu X., Fang Y., Li Y., et al. Pertuzumab combined with trastuzumab compared to trastuzumab in the treatment of HER2-positive breast cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Front. Oncol. — 2022. — 12. — 894861. doi: 10.3389/fonc.2022.894861
  19. von Minckwitz G., Schneeweiss A., Loibl S. et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. — 2014. — 15 (7). — 747e56.
  20. Hurvitz S.A., Martin M., Jung K.H., et al. Neoadjuvant Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Three-Year Outcomes From the Phase III KRISTINE Study // J. Clin. Oncol. — 2019. — 37 (25). — P. 2206-2216. doi: 10.1200/JCO.19.00882. Epub 2019 Jun 3
  21. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. — 2018. — 8. — C. 113-144.
  22. Conte P.F., Schneeweiss A., Loibl S., et al. Patient-reported outcomes from KATHERINE: A phase 3 study of adjuvant trastuzumab emtansine versus trastuzumab in patients with residual invasive disease after neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // Cancer. — 2020. — 126 (13). — P. 3132-3139. doi: 10.1002/cncr.32873. Epub 2020 Apr 14
  23. Сакаева Д.Д., Борисов К.Е., Булавина И.С., и др. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении // Злокачественные опухоли. — 2021. — Т. 11, №3s doi: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-39/
  24. Katz A., Saad E.D., Porter P., Pusztai L. Primary systemic chemotherapy of invasive lobular carcinoma of the breast // Lancet Oncol. — 2007. — 8 (1). — P. 55-62.
  25. Cocquyt V.F., Blondeel P.N., Depypere H.T., et al. Different responses to preoperative chemotherapy for invasive lobular and invasive ductal breast carcinoma // Eur. J. Surg. Oncol. — 2003. — 29 (4). — P. 361-367.