© П.В. Булычкин, С.И. Ткачев, В.Б. Матвеев, А.В. Хачатурян, А.А. Куфелкина, 2024
УДК 616.65-089.87:615.849.5
П.В. Булычкин, С.И. Ткачев, В.Б. Матвеев, А.В. Хачатурян, А.А. Куфелкина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва
Булычкин Петр Владиславович ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения радиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел. +7-926-313-22-07, e-mail: petrbulychkin@gmail.com, ORCID ID: 0000-0003-3947-1267, РИНЦ: 442908455
Реферат
Введение. «Спасительная» лучевая терапия (СЛТ) является «золотым» стандартом лечения больных с биохимическими рецидивами рака предстательной железы (РПЖ) после радикальной простатэктомии (РПЭ) без признаков отдаленного метастазирования. В настоящем исследовании продемонстрированы отдаленные 5- и 10-летние результаты лечения данной категории больных.
Цель исследования ― повышение эффективности СЛТ больных с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ.
Материал и методы. В ретро- и проспективное, одноцентровое когортное исследование были включены больные с биохимическими или локорегионарными рецидивами РПЖ без признаков отдаленного метастазирования после РПЭ. Всем больным проводилась СЛТ или комбинированная гормонолучевая терапия в режиме классического или гипофракционирования дозы с применением современных технологий радиотерапии. Первичная конечная точка ― 5- и 10-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Результаты. С 2008 по 2023 гг. СЛТ и гормонолучевая терапия были проведены 531 больному с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ. Медиана наблюдения составила 76 (3-124) месяцев. ВБП достигнута у 381 (72%) больных. Показатели 5-летней и 10-летней ВБП составили 93% и 82%, соответственно.
Выводы. Результаты настоящего исследования показывают, что СЛТ является высокоэффективным радикальным методом лечения больных с локорегионарными и биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ и высокими 5- и 10-летними онкологическими показателями.
Ключевые слова: рак предстательной железы, биохимический рецидив, «спасительная» лучевая терапия, локальный рецидив, ПСА.
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из основных социально-значимых онкологических заболеваний в Российской Федерации, а число впервые выявленных пациентов с данной патологией увеличивается с каждым годом. Так, например, в 2021 г. в структуре онкологической заболеваемости РПЖ составлял 59,24 на 100 тыс. мужского населения, что значительно выше по сравнению с подобными данными от 2011 г. ― 43,19 на 100 тыс. мужского населения [1].
Радикальная простатэктомия (РПЭ) наряду с лучевой/гормонолучевой терапией является основным локальным радикальным методом лечения больных РПЖ. Но при условии наличия неблагоприятных факторов прогноза после РПЭ: Глисон ≥ 8, положительный край резекции (R1), исходно высокий уровень простатспецифического антигена (ПСА), распространение опухолевого процесса за пределы капсулы предстательной железы (pТ3-pТ4), наличие метастазов в регионарных лимфотических узлах (pN1) ― отмечается высокая вероятность локорегионарного рецидива в течение 10 лет и риск развития может достигать 75% [2]. В данном случае проведение «спасительной» лучевой терапии (СЛТ) является стандартом лечения данной категории больных.
Материал и методы
В наше одноцентровое ретро- и проспективное когортное исследование были включены больные с биохимическим рецидивом РПЖ после РПЭ без признаков отдаленного метастазирования. Критериями маркерного рецидива были повышение уровня ПСА более 0,2 нг/мл и/или прогрессивный рост (в трех последовательных измерениях) уровня опухолевого маркера (в том числе «ранний» биохимический рецидив ― прогрессивный рост ПСА без превышения уровня опухолевого маркера более 0,2 нг/мл). Всем больным выполнялось комплексное инструментальное обследование в объеме: магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением органов малого таза, мультиспиральной компьютерной томография (МСКТ) с контрастным усилением органов грудной клетки и брюшной полости, радиоизотопной диагностики костной системы, а, начиная с 2015 г., позитронной эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с 68-галлий-ПСМА/18-фтор-ПСМА. При этом необходимо отметить, что гибридная методика диагностики была проведена 346 (65,1%) больным.
Всем больным проводилась СЛТ в режиме стандартного фракционирования дозы с разовой дозой (РД) 2 Гр, включающей в облучаемый объем рецидивную опухоль (при условии визуализации) в суммарной дозе (СД) 72 Гр, ложе удаленной предстательной железы в СД 66 Гр и зоны регионарного лимфооттока в СД 44 Гр или в режиме гипофракционирования дозы радиотерапии (согласно оригинальной разработанной методике), в которой выполнялось одновременное воздействие различной величины РД на различные объемы облучения на протяжении всего курса СЛТ: на зону регионарного метастазирования РД ― 1,8 Гр, СД ― 46,8 Гр (44 иГр); более высокая РД на ложе удаленной предстательной железы ― 2,35 Гр, СД ― 61,1 Гр (66 иГр), и наиболее высокая РД на область выявленного рецидива (при условии визуализации) ― РОД 2,5 Гр, СОД ― 65 Гр (72 иГр) [3]. Таким образом, вне зависимости от режима фракционирования всем больным проводилось облучение регионарных лимфатических узлов таза до СД 44 иГр, ложе удаленной предстательной железы до СД 66 иГр. Область локального рецидива до СД 72 иГр. Лучевое лечение проходило с использованием современных технологий лучевой терапии ― 3DCRT, IMRT, VMAT, IGRT. Части больным СЛТ проводилась в комбинации с гормональной терапией (ГТ).
Первичной конечной точкой анализа нашего исследования явилась оценка 5- и 10-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП). Данный параметр включает биохимический контроль болезни (отсутствие последовательного роста ПСА в 2-х и более измерениях), отсутствие признаков отдаленного и локального прогрессирования. Обработка данных проводилась с применением SPSS Statistics версии 27.1. Для характеристики количественных данных проведены оценки медианы, квартилей распределения (нижнего и верхнего) и максимума, минимума значений, для характеристики качественных данных рассчитаны абсолютные значения и процентная доля. Анализ связей между качественными переменными проведен с использованием критерия Хи-квадрат и точного критерия Фишера. Для характеристики связей между качественными переменными ― таблицы сопряженности частот. Для прогноза вероятной продолжительности жизни после лечения проведен анализ выживаемости Каплан ― Майер
Результаты
С 2008 по 2023 гг. в отделении радиотерапии и онкоурологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России было проведено лечение 531 больным с маркерными рецидивами РПЖ после РПЭ, согласно протоколу нашего исследования. Медиана наблюдения за больными составила 76 (3-124) месяцев (рис. 1)
Рис. 1. Период наблюдения за больными с биохимическим рецидивами РПЖ после РПЭ
Fig. 1. Follow-up period for patients with biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy
Из данных рисунка 1 видно, что у 317 (59,7%) период наблюдения более 5 лет, при этом у 58 (11%) больных более 10 лет.
Медиана возраста больных на момент диагностирования рецидивного процесса составила 64 (42-81) года с основным диапазоном возраста больных 60-69 лет. При этом следует отметить, что 140 (26,3%) больных были старше 70 лет на момент постановки диагноза локорегионарного рецидива РПЖ после РПЭ.
В нашем исследовании изучались основные патоморфологические и клинические данные больных, являющиеся факторами прогноза эффективности СЛТ или гормонолучевой терапии. Так, например, в таблице 1 представлено распределение больных в соответствии со степенью местного распространение опухолевого процесса на основании патоморфологического исследования после проведенного ранее хирургического лечения в объеме РПЭ.
Таблица 1. Разделение больных в соответствии со степенью локального (pT) и регионарного (pN) распространения опухолевого процесса после РПЭ
Table 1. Separation of patients according to the degree of local (pT) and regional (pN) spread of the tumor process after radical prostatectomy
| Число больных (n 527) | |||
| n | % | ||
| рТ-стадия | 1 | 3 | 0,6 |
| 2 | 220 | 41,7 | |
| 3а | 149 | 28,3 | |
| 3b | 143 | 27,1 | |
| 4 | 12 | 2,3 | |
| pN-стадия | 1 | 93 | 17,7 |
| 0 | 434 | 82,3 | |
Как видно из данных таблицы 1, более чем у половины больных ― (57,7%) опухолевый процесс исходно вовлекал капсулу предстательной железы (pT3a) или выходил за ее пределы с поражением рядом расположенных топографо-анатомических структур (pT3b-4). Прорастание опухолью капсулы предстательной железы выявлена у 149 (28,3%) больных, инвазия опухоли в семенные пузырьки зафиксирована ― у 143 (27,1%), а у 12 (2,3%) больных процесс стадирован как ― pT4. У части больных ― 93 (17,7%) было выявлено поражение регионарных лимфатических узлов таза (pN1).
Одним из основных биологических характеристик агрессивности опухолевого процесса является степень дифференцировки опухолевого процесса. Распределение больных в соответствии шкалы Глисон представлено на рисунке 2.
Рис. 2. Распределение больных с зависимости от степени дифференцировки опухоли предстательной железы (по шкале Глисон) на основании послеоперационного патоморфологического заключения
Fig. 2. Distribution of patients depending on the degree of differentiation of the prostate tumor (according to the Gleason scale) based on the postoperative pathomorphological conclusion
Из данных рисунка 2 видно, что у большинства больных ― 388 (73,8%) из 526 прослеженных степень дифференцировки опухоли составляла 7 баллов и более по шкале Глисон. При этом, практически, у каждого третьего больного ― 159 (30,2%) было сочетание таких патоморфологических параметров опухолевого процесса как T3a-4 и Глисон ≥ 7 баллов. К сожалению, в виду того, что у большей части больных отсутствовали задокументированные данные относительно состояние края резекции и объема лимфодиссекции проведение достоверной статистической обработки затруднительно, по причине чего данная работа не проводилась.
Как было отмечено ранее, в нашем исследовании состояние маркерного рецидива РПЖ после РПЭ принципиально дифференцировалось на 2 состояния: биохимический (отсутствие опухолевого субстрата в зоне ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлах) и клинический (наличие опухолевого субстрата в зоне ложа удаленной предстательной железы или регионарных лимфатических узлах) рецидивы. В нашем исследовании у 413 (77,8%) больных идентифицировался опухолевый субстрат с области малого таза (рис. 3).
Рис. 3. Распределение больных в соответствии с вариантом локального и регионарного рецидива РПЖ после РПЭ
Fig. 3. Distribution of patients according to the variant of local and regional recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy
Как представлено в данных рисунка 3, большое количество больных ― 322 (60,6%) больных имели данные за локальный рецидив в ложе удаленной предстательной железы при отсутствии субстрата в регионарных лимфоузлах, у 117 (22%) ― больных не было получено данных за наличие рецидивной опухоли, у 57 (10,7%) больных отмечалось комбинированное поражение как ложе удаленной предстательной железы, так и лимфатических узлов таза, и у 35 (6,7%) больных идентифицировалось изолированное поражение регионарных лимфоколлекторов.
Мы оценили сроки возникновения маркерного рецидива после РПЭ (табл. 2).
Таблица 2. Сроки установления биохимического рецидива у больных РПЖ после РПЭ
Table 2. Timing of biochemical recurrence in patients with prostate cancer after radical prostatectomy
| Сроки установления рецидива | n | % |
| <1 год | 220 | 42,0 |
| 1-3 года | 156 | 29,2 |
| > 3-х лет | 155 | 28,8 |
| Итого | 531 | 100 |
Среднее время развитие биохимического рецидива после хирургического лечения составляет 2,5 года, однако, при этом практически у 1/2 (42%) больных рецидивный опухолевый процесс был диагностирован в течение 1 года после проведенной ранее РПЭ, что отображает агрессивный характер опухолевого процесса.
В рамках комплексной оценки рецидивного опухолевого процесса, мы также проанализировали динамику роста опухолевого маркера у больных РПЖ после РПЭ, что представлено в таблице 3.
Таблица 3. Скорость удвоения значения ПСА у больных РПЖ после РПЭ
Table 3. The rate of doubling of the PSA value in patients with prostate cancer after radical prostatectomy
| Скорость удвоения ПСА | n | % |
| ≤ 3 месяцев | 201 | 40,4 |
| 3-6 месяцев | 108 | 21,6 |
| 6-12 месяцев | 77 | 15,4 |
| > 12 месяцев | 113 | 22,6 |
| Итого | 499 | 100,0 |
Данные таблицы 3 демонстрируют, что лишь только у 113 (22,6%) из 499 прослеженных больных скорость удвоения ПСА более 12 месяцев.
На момент анализа 482 (90,8%) больных живы. В нашем исследовании ВБП достигнута у 381 (72%) больных при медиане наблюдения 6,3 г. (76 (3-124) месяцев (рис. 1). Учитывая, что 40,3% больных в исследовании с периодом наблюдения менее 5 лет, была применена функции вероятности 5- и 10-летней ВБП, которые составили 93% и 82%, соответственно (рис. 4).
Рис. 4. Функция вероятности выживаемости без прогрессирования больных с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ и проведенной СЛТ (Каплан ― Мейер)
Fig. 4. The function of the probability of progression-freesurvival in patientswithbiochemicalrecurrence of prostatecancerafterradicalprostatectomyand salvage radiationtherapy(Kaplan―Meyer)
В нашем исследовании части 340 (64%) больным проводилась андроген-депривационная терапия одновременно с курсом СЛТ. Медиана продолжительности 8 (3-105) месяцев. При этом в большинстве случаев ― 261 (78%) применялись агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (аЛГРГ), у 69 (20%) больных ― ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ) аЛГРГ в комбинации с антиандрогенами 1-го поколения), у 8 (1,5%) больных ― антиандогены 1-го поколения и у 2-х (0,3%) больных ― антиандрогены 2-го поколения. Тактика назначения ГТ вырабатывалась совместно лучевыми терапевтами и онкоурологами и, как правило, при наличии неблагоприятных факторов прогноза (табл. 4).
Таблица 4. Сопряженность назначения гормонотерапии в зависимости от факторов прогноза
Table 4. Conjugacy of hormone therapy administration depending on prognosis factors
| ГТ | р value Fisher Exact Test | |||
| Нет | Да | |||
| PSA-DT ≤ 6 месяцев | Нет | 54 | 54 | 0,002 |
| 50,0% | 50,0% | |||
| Да | 54 | 121 | ||
| 30,9% | 69,1% | |||
| Глисон ≥ 7 баллов | Нет | 65 | 73 | 0,003 |
| 47,1% | 52,9% | |||
| Да | 125 | 258 | ||
| 32,6% | 67,4% | |||
| Наличие регионарного рецидива | Нет | 175 | 260 | <0,001 |
| 40,2% | 59,8% | |||
| Да | 17 | 73 | ||
| 18,9% | 81,1% | |||
| ПСА ≥0,5 нг/мл | Нет | 96 | 90 | <0,001 |
| 51,6% | 48,4% | |||
| Да | 96 | 243 | ||
| 28,3% | 71,7% | |||
Примечание: PSA–DT ― период удвоения ПСА
Note: PSA-DT ― PSA doubling time
Таким образом, из таблицы 4 видно, что у больных с характеристиками агрессивного опухолевого процесса (PSA-DT, Глисон ≥ 7 баллов, наличие регионарного рецидива, ПСА ≥0,5 нг/мл на момент начала лечения) достоверно чаще в нашем исследовании проводилась сочетанная гормонолучевая терапия.
Обсуждение
В настоящее время СЛТ является безальтернативным радикальным методом лечения больных с локорегионарными рецидивами РПЖ после РПЭ. Первые сообщения о применении СЛТ у больных с рецидивами РПЖ после РПЭ появились в конце 80-х ― начале 90-х годов XIX века. В частности, в Мейо клинике в 1994 году было проанализировано лучевое лечение 27 больных с биохимическими рецидивами РПЖ после РПЭ, у которых подвергли радиационному воздействию только ложе удаленной предстательной железы до СОД 60-67 Гр в режиме классического фракционирования. Показатели 2-х летнего и 3-х летнего биохимического контроля заболевания составили 58% и 48%, соответственно [4].
При последующем изучении данной проблемы появилась серия научных исследований, оценивающих целесообразность, эффективность и негативные побочные эффекты конвенциональной, а затем конформной СЛТ. Эти исследования показали, что уровень локального контроля достигает 51-90%, а показатели 5-летней выживаемости без признаков биохимического рецидива колеблются на уровне 10-66% [5, 6].
Однако одно из крупных положительных исследований было проведено в 2008 году, в котором Trock B.J. et al. показали влияние СЛТ на результаты опухолеспецифической выживаемости [7]. Авторы провели ретроспективный анализ результатов лечения 635 больных с маркерными или клиническими рецидивами РПЖ после РПЭ. Все пациенты были разделены на три группы. Первая группа ― больные, которым не проводилась СЛТ (63%), вторая группа ― больные, которым проводилась СЛТ на ложе удаленной вместе с ПЖ семенных пузырьков (25%), третья группа ― больные, которым проводилось гормонолучевое лечение (12%). Медиана наблюдения составила 6 лет. В результате авторы сделали заключение, что проведение СЛТ приводит к трехкратному увеличению показателей опухолеспецифической выживаемости (p<0,001).
Таким образом, одновременно с нашими иностранными коллегами с 2008 г. в отделении радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России началась исследовательская работа по изучению эффективности СЛТ у больных с маркерными рецидивами РПЖ после РПЭ, результатами которой стали достижение высоких онкологических показателей 5- и 10-летней ВБП ― 93% и 82%, соответственно.
Заключение
Таким образом, полученные нами результаты и данные литературных источников позволяют сделать заключение, что СЛТ является высокоэффективным и безальтернативным радикальным методом лечения больных с рецидивами РПЖ после РПЭ.
Литература
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 252 с. ISBN 978-5-85502-280-2.
- Briganti A., Karnes R.J., Gandaglia G. et al. Natural history of surgically treated high-risk prostate canсer // Urol Oncol. ― ― 5. ― P. 832-840. doi: 10.1016/j.urolonc.2014.11.018
- Способ лучевой терапии рецидивов рака предстательной железы после радикальной простатэктомии / Булычкин П.В., Ткачев С.И., Бердник А.В., Быкова Ю.Б. Патент на изобретение RU 2535620 C1, 20.12.2014. Заявка №2013145445/14 от 10.10.2013
- Schild S.E., Wong W.W., Grado G.L. et al. Radiotherapy for isolated increases in serum prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy // Mayo Clin. Proc. ― 1994. ― 69 (7). ― P. 613-9. doi: 10.1016/s0025-6196(12)61335-4
- Cadeddu J.A., Partin A.W., De Weese Y.L. et al. Long-term results of radiation therapy for prostate cancer recurrence following radical prostatectomy // J. Urol. ― 1998. ― Vol. 159, №1. ― P. 173-177. doi: 10.1016/s0022-5347(01)64047-3
- Pisansky T.M, Kozelsky T.F., Myers R.P. et al. Radiotherapy for isolated serum prostate specific antigen elevation after prostatectomy for prostate cancer // J. Urol. ― 2000. ― Vol. 163, №3. ― P. 845-850.
- Trock B.J., Han M., Freedland S.J. Prostate cancer specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy // JAMA. ― 2008. ― Jun 18. ― 299 (23). ― P. 2760-9. doi: 10.1001/jama.299.23.2760