ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕФРАКТОРНОЙ ЛИМОФМЫ ХОДЖКИНА (КЛИНИЧЕСКИ СЛУЧАЙ)

© Р.И. Кунафина, О.Н. Липатов, И.В. Асфандиярова, А.Х. Музафаров, А.И. Исхакова, Э.И. Канкумашева, Э.Р. Сираева, Р.К. Фазлинуров, Н.О. Юлдашева, 2024

УДК 616-006.442-08

Р.И. Кунафина1, О.Н. Липатов1,2, И.В. Асфандиярова1, А.Х. Музафаров1, А.И. Исхакова1, Э.И. Канкумашева1, Э.Р. Сираева1, Р.К. Фазлинуров1, Н.О. Юлдашева1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Кунафина Регина Ириковна ― заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: kunafinareg2007@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-6403-5945

Реферат. Лимфома Ходжкина является высококурабельным заболеванием. Применение современной терапии позволяет достичь полной ремиссии от 80 до 95% пациентов с первичной ЛХ, при этом 5-летняя выживаемость превышает 80-90%. Тем не менее, у 5-30% пациентов ЛХ возникают рецидивы или первично-рефрактерное течение заболевания. Терапия ингибиторами точек контрольного ответа при отсутствии ответа на 2 линию в случае химиорезистентной формы лимфомы Ходжкина позволяет достигать длительные и стойкие ремиссии. Проведение иммунотерапии позволяет увеличить время до перехода на новую линию лечения, тем самым увеличивают общую выживаемость пациентов с резистентными формами ЛХ.

В статье описан результат успешного применения ниволумаба и пембролизумаба у пациента с рефрактерной, химиорезистентной формой ЛХ, имеющего длительный анамнез лечения (21 год).

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, химиотерапия, анти-PD1 терапия.

Введение

Лимфома Ходжкина (ЛХ) ― относительно редкое заболевание, заболеваемость составляет 2,2 случая на 100 000 человек в год [1], а в структуре общей онкологической заболеваемости на ее долю приходится около 0,4% [2]. ЛХ составляет 30% среди всех диагностируемых лимфом [2]. В Республике Башкортостан в 2023 году было выявлено 63 пациента с диагнозом «Лимфома Ходжкина», стандартизированный показатель на 100 000 населения составил 1,39 случаев. В структуре заболеваемости по региону С81 (все формы) в 2023 году заняла 2-е место (24%) по выявляемости среди онкогематологических заболеваний (рис. 1).

Рис. 1. Первичная заболеваемость онкогематологическими заболеваниями в ООПЛТ №1 ГАУЗ РКОД МЗ РБ за 2023 г.

Fig. 1. Primary incidence of oncohematological diseases in the Specialized Oncologic and Hematological Clinical Hospital №1 of the Republican Clinical Oncology Dispensary, in 2023

Лимфома Ходжкина является высокоизлечимой гематологической злокачественной опухолью, и ~70% случаев можно вылечить комбинированной химиотерапией [3]. Несмотря на общий благоприятный прогноз, сохраняется риск развития рецидива или рефрактерного течения (р/р) ЛХ (10-20%) [4].

На сегодняшний день в современной онкогематологии нет молекулярно-генетических предикторов для оценки риска развития химиорезистентности и плохого течения лимфомы Ходжкина. Для стратификации пациентов в 1 линии терапии используются прогностические шкалы на этапе планирования терапии, а в процессе терапии используется ПЭТ-адаптивная терапия.

На сегодняшний день в Российской Федерации стандартом 1 линии классической лимфомы Ходжкина остается 1 линия лекарственной терапии на основе классических цитостатиков и глюкокортикоидов [5].

На клетках Ходжкина и Березовского — Рид — Штернберга наблюдается заметная активность лигандов PD-1, что связано с увеличением числа копий (амплификации) хромосомы 9p24.1 или влиянием вируса Эпштейна ― Барра [6, 7]. Блокирование сигнала PD-1 реализуется посредством применения моноклонального антитела ниволумаба или пембролизумаба, которое препятствует угнетению активности и истощению Т-клеток. Таким образом, механизм действия противоопухолевых препаратов, ингибиторов иммунных контрольных точек, заключается не в стимуляции иммунной системы, а в устранении блокировки, которую ЛХ оказывает на ее функционирование: препараты направлены на восстановление естественного иммунного ответа организма [8].

Введение в клиническую практику ингибиторов иммунных контрольных точек, анти PD1-терапии (ниволумаб, пембрализумаб) для лечения лимфомы позволило улучшить прогноз у пациентов с резистентной формой ЛХ, не кандидатов на аутоТСК [9]. Испытания фазы 2 в исследованиях KEYNOTE-087 и CheckMate 205 продемонстрировали высокую и долговременную эффективность монотерапии ниволумабом и пембролизумабом при рецидивирующей или рефрактерной ЛХ [10, 11].

В статье описан результат успешного применения ниволумаба и пембролизумаба у пациента с рефрактерной, химиорезистентной формой ЛХ, имеющего длительный анамнез лечения (21 год). Введение иммунотерапии позволяет увеличить время до перехода на новую линию лечения, тем самым увеличивают общую выживаемость пациентов с резистентными формами ЛХ.

 Клиническое наблюдение

В ноябре 2003 г. мужчина 36 лет обратился к онкологу по месту жительства с жалобами на увеличение подмышечных лимфоузлов слева, потливость, общую слабость. Был направлен в ГАУЗ РКОД МЗ РБ, установлен диагноз: Лимфома Ходжкина ст. 2Б, гр. II, смешанно-клеточный вариант.

Получал следующее лечение: ABVD ― 6 курсов с 12.2003 г. по 07.2004 г. + ДЛТ в СОД 36 Гр на подмышечные лимфоузлы. Далее наблюдался по месту жительства.

В сентябре 2016 г. (1-й поздний рецидив) обнаружил увеличение шейных лимфоузлов. Обратился в РКОД. 13.12.2016 г. ― диагностическая биопсия лимфоузла, диагноз верифицирован, как анапластическая крупноклеточная лимфома.

Получал следующее лечение:

1 линия: с 21.12.2016 г. по 06.04.2017 г. ― 4 курса в режиме VIGEPP (винорельбин, гемцитабин, натулан, преднизолон). Эффект: по данным ПЭТ/КТ от 20.05.2017 г. ― отрицательная динамика.

2 линия: с 02.06.2017 г. по 04.07.2017 г. ― 2 курса ПХТ в режиме СЕМ (ломустин, этопозид, метотрексат). Эффект: по данным ПЭТ/КТ от 28.08.2017 г. ― отрицательная динамика.

3 линия: с 13.09.2017 г. по 14.12.2017 г. ― 4 курса ПХТ в режиме GDP (цисплатин, гемцитабин) Эффект: по данным ПЭТ/КТ от 12.01.2018 ― положительная динамика (в надключичном лимфоузле 4 балла, других очагах ― 2 балла, ранее 5 баллов по шкале Deauville).

С 25.01.2018 г. по 14.02.2018 г. проведен консолидирующий курс ДЛТ на лимфоузлы шеи, СОД 30 Гр. По данным ПЭТ/КТ от 16.05.2018 г. ― полный метаболический ответ. Пациент был направлен на динамическое наблюдение у онколога по месту жительства.

В 2021 г. пациент стал отмечать ухудшение самочувствия, нарастание общей слабости, потливости, появились высыпания на туловище, дискомфорт за грудиной (клинически ― 2-й поздний рецидив). На ПЭТ/КТ от 19.05.2021 г. (рис. 2) ― метаболически активные внутригрудные, правый надключичный лимфоузлы. 08.06.2021 г. проведена биопсия надключичного лимфатического узла справа. ИГХ от 28.07.2021 г.: классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант. Ki67 ― 25-30%. Установлен второй поздний рецидив.

Рис. 2. Контрольная ПЭТ КТ от 19.05.2021 ― зарегистрирован второй поздний рецидив

Fig. 2. Control PET CT from 19.05.2021 ― a second late relapse was registered

С учетом положительной экспрессии СD30 в материале за 2021 г. было принято решение о проведении 4 линии анти-СD30 препаратом: с 26.08.2021 было проведено 10 курсов брентуксимабом ведотином.

После 10 курсов была установлена прогрессия (рис. 3).

Рис. 3. Контрольная ПЭТ КТ от 11.2021 ― зарегистрирована прогрессия заболевания

Fig. 3. Control PET CT from 11.2021 ― disease progression was registered

В связи с рефрактерным течением был консультирован в ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России г. Кирова. ИГХ от 24.05.2022 г. (пересмотр): классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант.

Учитывая прогрессию на терапии брентуксимабом ведотином, пациенту начато лечение ниволумабом. 5 линия: с 15.06.2022 г. проведено 4 курса терапии ниволумабом. В связи с дефектурой препарата, далее терапия продолжена пембролизумабом (с 10.08.2022 проведен 21 курс). Эффект: по ПЭТ/КТ от 15.03.2023 (рис. 4) ― разнонаправленная динамика, метаболически активная внутригрудная лимфаденопатия, 5 баллов по шкале Deauville (ранее 5 баллов) ― дифференцировать псевдопрогрессию и истинную прогрессию не представляется возможным. Стабилен конгломерат паратрахеальных л/узлов; увеличение размеров и метаболической активности внутригрудного лимфоузла 5-го уровня; л/узел 6-го уровня уменьшился в размерах и уровне фиксации ФДГ; новых очагов патологической гиперфиксации РФП не выявлено.

Рис. 4. Контрольная ПЭТ КТ от 15.03.2023 ― разнонаправленная динамика (5 баллов по шкале Deauville)

Fig. 4. Control PET CT from 15.03.2023 ― multidirectional dynamics (5 points on the Deauville scale)

По ПЭТ/КТ от 17.10.2023 (рис. 5) ― явная прогрессия, метаболически активная внутригрудная лимфаденопатия, 5 баллов по шкале Deauville (ранее 5 баллов).

Рис. 5. Контрольная ПЭТ КТ от 17.10.2023 ― зарегистрирована прогрессия

Fig. 5. Control PET CT from 17.10.2023 ― progression was registered

Консилиумом принято решение о проведении ПХТ в режиме ICE. Проведено 4 курса, по контрольному ПЭТ/КТ от 27.01.2024 (рис. 6) ― 4 балла по шкале Deauville (ранее 5 баллов). По сравнению с прошлым ПЭТ ― снижение активности, уменьшение размера конгломерата паратрахеальных л/у. Учитывая отсутствие лучевой терапии на зону рецидивного поражения, было принято решение о проведении ДЛТ на область конгломерата/средостения. СОД ― 30 Гр (за два этапа) на область остаточных внутригрудных лимфоузлов. Ожидает оценки эффективности лечения контрольным ПЭТ/КТ, в настоящее время лечение не получает.

Рис. 6. Контрольная ПЭТ КТ от 27.01.2024 метаболический ответ 4 балла по шкале Deauville

Fig. 6. Control PET CT from 27.01.2024 ― metabolic response 4 points on the Deauville scale

Результаты

Таким образом, длительность заболевания составила более 20 лет. Лечение начато в 2003 г., в 2016 г. был отмечен 1-й поздний рецидив после терапии 1 линии (6 курсов ABVD+ДЛТ). Далее после 3-х линий терапии (VIGEPP, CEM, GPD+ДЛТ) отмечен полный метаболический ответ, а в 2021 г. зарегистрирован 2-й поздний рецидив, проведена ХТ 4, 5 и 6 линии (брентуксимаб ветодин, ниволумаб/пембролизумаб, ICE), после которых в результате контрольного ПЭТ/КТ подтверждена положительная динамика. В декабре 2023 г. при контрольном исследовании в ранее пораженных лимфатических узлах и мягких тканях выявлена низкая фиксация ФДГ. По ПЭТ/КТ от 27.01.2024 ― снижение активности, уменьшение размеров конгломерата паратрахеальных л/узлов справа с активной фиксацией ФДГ, внутригрудных л/узлов 5 уровня низкой фиксации ФДГ, бифуркационных, бронхопульмональных л/узлов справа фоновой фиксации. 4 балла по шкале Deauville (ранее 5 баллов).

 Заключение

Данное клиническое наблюдение подтверждает обоснованность применения иммунотерапии при рефрактерных формах ЛХ после 3-х и более линий ПХТ, в том числе и у больных группы плохого прогноза и длительным анамнезом заболевания. Терапия пембрализумабом была эффективным, переносимым и наиболее безопасным средством для этого пациента с высокорезистентным течением ХЛ, заболевание которого прогрессировало после 4 линий терапии.

В настоящее время пембролизумаб включен в клинические рекомендации по лимфоме Ходжкина в РФ: пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерностью после трех и более линий системной терапии в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии пембролизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности [1]. Также одобрен FDA управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), в том числе и детского возраста, с рефрактерным течением или при возникновении рецидива лимфомы Ходжкина после трех и более линий химиотерапии [12].

В исследовании ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, где представлен первый обобщенный российский опыт иммунотерапии кЛХ с использованием пембролизумаба, доказана эффективность и безопасность данного подхода к лечению. Показатели общей выживаемости на 12, 24 и 36 мес. составили 92,9, 85,7 и 85,7% соответственно, а показатели выживаемости без прогрессирования ― 76,9, 59,3 и 37,1% соответственно. Иммунотерапия PD-1-ингибиторами открыла новую страницу в современной истории лечения рецидивов и резистентной кЛХ. Превосходная эффективность препаратов данного класса позволила значительно улучшить результаты лечения этой сложной категории больных [13, 14].

Длительный отказ от цитостатиков в пользу антиPD-1 и антиPD-L1 препаратов позволяет восстановить чувствительность к классической химиотерапии, улучшить состояние после токсического лечения, тем самым, увеличивая общую продолжительность жизни у пациентов с резистентными формами ЛХ.

Лимфома Ходжкина, особенно в случаях химиорезистентности, требует комплексного подхода к лечению. Иммунотерапия представляет собой многообещающую альтернативу для пациентов, у которых стандартные химиотерапевтические режимы оказываются неэффективными. Дальнейшие исследования в этой области необходимы для оптимизации лечебных стратегий и улучшения результатов.

Финансирование

Данная работа не спонсировалась.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Литература

  1. Демина Е.А. и др. Лимфома Ходжкина. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.
  2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA Cancer J. Clin. ― ― May. ― 71 (3). ― P. 209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.-klassicheskoy-limfomoy-hodzhkina-k
  3. Xu P., Wang F., Guan C., et al. A case report and literature review of primary resistant Hodgkin lymphoma: a response to anti-PD-1 after failure of autologous stem cell transplantation and brentuximab vedotin // Onco Targets Ther. ― ― Sep 21. ― 9. ― P. 5781-5789. doi: 10.2147/OTT.S112472. PMID: 27703376; PMCID: PMC5036553
  4. Утешева К.И., Валиев Т.Т., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Таргетная терапия и клеточные технологии в лечении лимфомы Ходжкина у детей // Поволжский онкологический вестник. ― ― №2 (54). ― С. 22-29. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/targetnaya-terapiya-i-kletochnye-tehnologii-v-lechenii-limfomy-hodzhkina-u-detey
  5. Поддубная И.В., Барях Е.А., Воробьев В.И., и др. Терапия лимфомы Ходжкина в России в период пандемии COVID-19. Резолюция // Современная онкология. ― ― №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/terapiya-limfomy-hodzhkina-v-rossii-v-period-pandemii-covid-19-rezolyutsiya (дата обращения: 13.08.2024)
  6. Kuppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma // Nat. Rev. Cancer. ― ― 9 (1). ― P. 15-27. doi: 10.1038/nrc2542
  7. Yamamoto R., Nishikori M., Kitawaki T., et al. PD-1-PD-1 ligand interaction contributes to immunosuppressive microenvironment of Hodgkin lymphoma // Blood. ― ― 111 (6). ― P. 3220-4. doi: 10.1182/blood-2007-05-085159
  8. Boussiotis V.A. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway // N. Engl. J. Med. ― ― 375 (18). ― P. 1767-78. doi: 10.1056/NEJMra15 14296
  9. Vardhana S., Cicero K., Velez M.J., Moskowitz C.H. Strategies for Recognizing and Managing Immune-Mediated Adverse Events in the Treatment of Hodgkin Lymphoma with Checkpoint Inhibitors // Oncologist. ― 2019 Jan; ― 24 (1). ― P. 86-95. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0045. Epub 2018 Aug 6. PMID: 30082490; PMCID: PMC6324643
  10. Chen R., Zinzani P.L., Lee H.J., et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: 2-year follow-up of KEYNOTE-087 // Blood. ― ― Oct 3. ― 134 (14). ― P. 1144-1153. doi: 10.1182/blood.2019000324. Epub 2019 Aug 13. PMID: 31409671; PMCID: PMC6776792
  11. Armand P. et al. Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell transplantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 trial // J. Clin. Oncol. ― 2018. ― ― P. 1428-1439. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793
  12. Pembrolizumab (KEYTRUDA) for classical Hodgkin lymphoma. Источник: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/pembrolizumab-keytruda-classical-hodgkin-lymphoma
  13. Саржевский В.О., Демина Е.А., Мочкин Н.Е., и др. Ингибиторы контрольных точек и классическая лимфома Ходжкина: эффективность и безопасность пембролизумаба при рецидивах и рефрактерном течении опухоли (опыт ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России) // Клиническая онкогематология. ― ― №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ingibitory-kontrolnyh-tochek-i-klassicheskaya-limfoma-hodzhkina-effektivnost-i-bezopasnost-pembrolizumaba-pri-retsidivah-i
  14. Shindiapina P., Alinari L. Pembrolizumab and its role in relapsed/refractory classical Hodgkin’s lymphoma: evidence to date and clinical utility // Ther. Adv. Hematol. ― ― 9 (4). ― P. 89-105. doi: 10.1177/2040620718761777. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29623180; PMCID: PMC5881987