© В.А. Белобородов, С.Б. Пинский, В.В. Дворниченко, Ю.К. Батороев, 2019
УДК 616-056.7-06:616.45-006
В.А. Белобородов1, С.Б. Пинский1, В.В. Дворниченко2, Ю.К. Батороев2
1ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Иркутск
2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Иркутск
Белобородов Владимир Анатольевич ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии и анестезиологии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ
664046, г. Иркутск, ул. Байкальская, д. 118, тел. (3952) 70-37-29
Реферат. Опухоли надпочечников могут возникать спорадически или быть проявлением наследственных заболеваний. В настоящее время установлена генетическая природа ряда наследственных заболеваний (синдромов), ассоциированных с опухолями коры и мозгового слоя надпочечников. Опухоли коры надпочечников могут быть ассоциированы с синдромами множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) и Карни-комплексом, опухоли мозгового слоя надпочечников ― с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа (МЭН-2), фон Гиппель-Линдау, семейной параганглиомой/феохромоцитомой, нейрофиброматозом 1 типа и Пакак-Джуан. С особенностями их патогенеза связаны различия в клинических проявлениях. Новые генетические открытия (мутации генов SDH, TMEM 127, MAX) изменили понимание проблемы феохромоцитомы (ФХ) и параганглиомы (ПГ). У более 30% пациентов с ФХ и ПГ причиной заболевания является генетическая мутация, которая в 50% случаев передается по наследству. Генетическая диагностика с определением конкретной мутации в гене является важнейшей составляющей ведения пациентов с ФХ. Удаление в первую очередь ФХ позволяет избежать тяжелых гемодинамических осложнений при наличии других эндокринопатий. Положительный результат генетического тестирования является залогом эффективного лечения и прогнозирования. У пациента с явной спорадической ФХ или ПГ необходимо определить возможность скрытой наследственной предрасположенности. Весьма перспективным считаются возможности предимплантационной и пренатальной генетической диагностики при выявленных семейных синдромах. Отсутствие такой возможности в нашей стране объясняется не только недостаточным знакомством врачей с особенностями их клинических проявлений, но и отсутствием возможности проведение современных исследований.
Ключевые слова: синдромы МЭН-1, МЭН-2, надпочечники, феохромоцитома, параганглиома.
Успехи в выявлении генетической мутации, лежащей в основе развития опухолей, позволили коренным образом изменить стратегию диагностики и раннему выявлению наследуемых синдромов, совершенствовать возможности прогнозирования заболевания на доклинической стадии и осуществить своевременное лечение, в том числе эндокринных неоплазий и сопутствующих синдромальных проявлений.
Опухоли надпочечников могут возникать спорадически или быть проявлением наследственных заболеваний. В настоящее время установлена генетическая природа ряда наследственных заболеваний (синдромов), ассоциированных с опухолями коры и мозгового слоя надпочечников. Опухоли коры надпочечников могут быть ассоциированы с синдромами множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) и Карни-комплексом, опухоли мозгового слоя надпочечников ― с множественной эндокринной неоплазией 2-го типа (МЭН-2), фон Гиппель-Линдау, семейной параганглиомой/феохромоцитомой, нейрофиброматозом 1 типа и Пакак-Джуан. С особенностями их патогенеза связаны различия в клинических проявлениях заболеваний.
Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) ― генетически детерминированная патология с аутосомно-доминантным типом наследования, с высокой степенью пенетрантности и варьирующей экспрессивностью, в связи с чем не все признаки проявляются в равной степени. Причиной развития синдрома являются мутации в гене-супрессоре опухолевого ростаMEN-1 (менин), расположенного на 11-й хромоcоме (11q 13). Синдром наиболее часто проявляется синхронным или метахронным развитием гиперплазии или аденомы околощитовидных желез (90-100%), опухолей поджелудочной железы (70-80%) и аденогипофиза (50-70%) и значительно реже ― опухолей коры надпочечников (20-40%) и щитовидной железы (15-20%) [1, 2]. Распространенность МЭН-1 составляет 1-10 случаев на 100 000 населения в год [2, 3].
Поражения коры надпочечников при МЭН-1 включают гиперпластические изменения (диффузную или узловую гиперплазию), а также опухоли [4, 5]. Опухоли коры надпочечников обычно нефункционирующие, билатеральные, в среднем диаметром до 3 см, около 15-20% из них становятся злокачественными. В редких случаях наблюдается гиперальдостеронизм или синдром Кушинга [6, 7]. Опухоли протекают бессимптомно и обычно диагностируются на 5 лет позже, чем МЭН-1 [4]. В ряде случаев опухоли являются случайной находкой при визуализации компьютерной томографией [7]. В одном из исследований, выполненных во Франции, проведен сравнительный анализ опухолей надпочечников у 715 пациентов с МЭН-1 и спорадическими опухолями этой локализации. Опухоли надпочечников связанные с МЭН-1 чаще, чем спорадические, проявлялись симптомами гиперальдостеронизма и были больших размеров (13,8% против 1,3%), но корреляции генотипа и фенотипа не были выявлены [6].
КАРНИкомплекс (Carneycomplex) ― редкое наследственное заболевание саутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенетрантностью гена. Генетическая природа синдрома обусловлена различными мутациями в гене PRKAR1Aна 17-й хромосоме [8, 9]. Заболевание характеризуется множественными новообразованиями кожи, сердца, костей, молочной и половых желез, в том числе симультанным поражением гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. В 2009 г. были выделены 2 сходных синдрома: триада Карни (Carneytriad) ― сочетание вненадпочечниковых параганглиом, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и хондромы легких при высокой частоте гормонально-активных и неактивных аденом надпочечников и синдром Карни-Стратакиса (Carney-Stratakis syndrome) ― сочетание параганглиом с саркомой желудка без хондромы легких [10].
Карни-комплекс встречается редко. К 2017 г. в зарубежной литературе опубликовано около 750 случаев этого заболевания [8]. В 2012 г. в России впервые описаны 3 случая Карни-комплекса у пациентов моложе 16 лет. У одного из 3 пациентов была обнаружена аденома коры надпочечника размером 2,5 см, что, по мнению авторов, является первым описанием доброкачественного образования в надпочечнике более 2 см [11]. В 2015 г. появилось сообщение о четвертом наблюдении Карникомплекса, ассоциированного с эндогенным гиперкортицизмом у 18-летнего пациента [12].
У 60% пациентов выявляется первичная пигментная узловая гиперплазия коры надпочечников, представленная поверхностными черными или коричневыми узелками размерами от 1 до 4 мм, состоящие из увеличенных клеток коры надпочечников с эозинофильной зернистостью, содержащий липохромный пигмент. Микроузелковая гиперплазия сочетается с атрофией коры надпочечников и потерей нормальной зональности между узелками [13, 14].
Характерной особенностью первичной пигментной нодулярной надпочечниковой дисплазии является парадоксальное повышение уровня кортизола при проведении модифицированной дексаметазоновой пробы. Нередко отмечается циркадный ритм секреции кортизола. В 30% случаев развивается выраженный в различной степени АКТГ-независимый гиперкортицизм вплоть до типичной клинической картины синдрома Кушинга с чередованием обострения и спонтанной ремиссии («циклический Кушинг») [14]. Синдром Кушинга является наиболее распространенным эндокринным проявлением заболевания с характерными клиническими особенностями. У большинства больных единственным радикальным методом лечения является двусторонняя адреналэктомия [13, 14].
Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2) ― аутосомно-доминантный наследственный синдром, в рамках которого выделяют 2 основных варианта: МЭН-2А и МЭН-2Б. Генетической основой и маркером МЭН-2 является мутация протоонкогена RET на 10-й хромосоме. RET-мутация выявляется у 98% пациентов с МЭН-2А и у 95% ― с МЭН-2Б.
Феохромоцитома (ФХ) является важнейшей составляющей синдрома МЭН-2. ФХ выявляется у 0,2-0,6% пациентов с постоянной формой артериальной гипертензии, в детском возрасте чаще ― у 0,5-2%. До 50% ФХ прижизненно не обнаруживается [15, 16]. Ранее считалось, что частота встречаемости генетически-детерминированных ФХ составляет не более 10%. В последние годы установлено, что генетическая предрасположенность при ФХ составляет до 40%, а у детей ― до 70% [17, 18].
Надпочечниковая опухоль при МЭН-2 развивается из его медуллярного слоя, ген не экспрессируется в корковом слое. В 10-15% случаев ФХ является единственным проявлением синдрома МЭН-2. Характерной особенностью ФХ, связанной с МЭН-2, является последовательность прогрессирования гиперплазии к неоплазии, приводящая к двусторонним и мультифокальным ФХ [45]. Термин «узловатая гиперплазия» применять не рекомендуется. На молекулярном уровне такие поражения не представляют собой гиперплазию при МЭН-2 и поэтому предложен другой термин «микрофеохромоцитома» [19].
Cиндром МЭН-2А (синдром Сиппла) является наиболее распространенным вариантом (составляет более 75% всех случаев МЭН-2) и характеризуется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и ФХ, в ряде случаев ― с гиперплазией или аденомой околощитовидных желез.
ФХ при синдроме МЭН-2А выявляется у 50-60% больных, примерно в два раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин (при спорадических формах в 5 раз чаще), развиваются, как правило, в возрасте 20-40 лет (медиана возраста выявления составляет 25 лет, при спорадической ― 47 лет), средний размер опухоли составляет 3 см [17].Отмечается высокая частота (до 80%) двустороннего поражения надпочечников (синхронное и/или метахронное), что часто диагностируется на поздней стадии развития синдрома. У 50% пациентов с односторонней ФХ в течение последующих 8-10 лет (чаще после односторонней адреналэктомии) выявляется ФХ в противоположном надпочечнике [20, 21]. В 60-65% случаев отмечается мультицентрическое поражение даже в пределах одного надпочечника.
При синдроме Сиппла ФХ секретирует преимущественно адреналин (при спорадических формах ― норадреналин), что объясняет высокую частоту пароксизмальной формы гипертонии. Жалобы больных, анамнестические и физикальные данные при МЭН-2А, как правило, ничем не отличаются от таковых при спорадических формах. ФХ при этом синдроме часто протекает бессимптомно, а симптомы, обусловленные ФХ, крайне редко являются первыми клиническими проявлениями заболевания. Основные клинические проявления обусловлены избыточной продукцией катехолиминов и их действием на органы и системы, среди которых ведущее место занимают артериальная гипертензия (в большинстве случаев с «кризовым» повышением АД), головная боль, потливость, учащенное сердцебиение, тремор и др.
ФХ при МЭН-2, в отличие от спорадических и ненадпочечниковых, редко бывают злокачественными. Следует отметить, что и до настоящего времени нет четких критериев и достоверных морфологических признаков злокачественности ФХ. Абсолютным доказательством злокачественности ФХ является метастазирование в анатомические области, в которых отсутствуют параганглии ― лимфатические узлы, кости, легкие, печень [5, 22].
Синдром МЭН-2Б (синдром Горлина) является наиболее редкой (составляет 5-10%) и агрессивной формой МЭН-2. В 50% случаев его причиной является вновь возникшая (denovo) мутация протоонкогена RET по отцовской линии [23, 24]. По клиническим проявлениям сходен с синдромом Сиппла. Характеризуется сочетанием МРЩЖ, ФХ и фенотипическими проявлениями (множественный нейроматоз слизистых, «марфаноидная» структура тела, нарушение функции кишечника). В отличие от МЭН-2А при МЭН-2Б, наряду со специфическим фенотипом, отмечается более ранняя клиническая манифестация заболевания (часто до 5-летнего возраста), агрессивное течение МРЩЖ, отсутствие опухолевых и гиперпластических изменений в околощитовидных железах, более высокая смертность.
ФХ выявляется у 50-60% больных. Для синдрома Горлина характерно двустороннее мультифокальное поражение надпочечников с преимущественным адреналовым (метанефриновым) типом секреции. Средний возраст выявления ФХ составляет 23-28 лет. Симптомы, обусловленные ФХ, крайне редко являются первыми клиническими проявлениями заболевания. Клинические признаки ФХ неспецифичны, в большинстве случаев протекает с кризовым повышением артериального давления, но встречаются варианты без артериальной гипертензии [25].
Своевременная диагностика ФХ в большинстве случаев представляет значительные трудности, которые обусловлены широкой вариабельностью клинической симптоматики, многообразием патофизиологических изменений в организме вследствие наличия ассоциированных гормонально-активных (и не функционирующих) опухолей других локализаций, которые отягощают общее состояние больных и нередко раньше манифестируют и диагностируются, чем ФХ.
В последние годы разработаны современные подходы к диагностике и лечению ФХ, которые отражены в клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов (2014) и Российской ассоциации эндокринологов (2015) [5, 16].
Диагностика ФХ основана на результатах лабораторных исследований и топической диагностике опухоли. «Золотым стандартом» лабораторной диагностики является определение производных катехоламинов (метанефрина и норметанефрина) и концентрации хромогранина А в крови). Локализацию опухоли определяют топическими и функциональными методами исследования. Визуализирующие исследования (УЗИ, МРТ, МСКТ) позволяют выявить надпочечниковые ФХ и их метастазы. Предложен алгоритм функциональной визуализации ФХ с рекомендацией выбора радиофармпрепарата в зависимости от локализации опухоли, наличия метастазов и данных генетического исследования [16].
Единственным надежным методом диагностики наследственного характера ФХ является генетическое тестирование. Предложен алгоритм генетического тестирования, основанный на локализации опухоли и особенностях клинических проявлений [22]. Показанием для скрининга генетической причины ФХ являются отягощенный семейный анамнез, клинические признаки, ассоциируемые с наследственными синдромами, возраст больного менее 35 лет, мультифокальные, двусторонние и вненадпочечниковые поражения, злокачественная опухоль.
Хирургическое лечение является методом выбора при любых ФХ. При выявлении у пациента ФХ в сочетании с МРЩЖ первым этапом хирургического лечения должна быть адреналэктомия. При односторонней ФХ производят адреналэктомию с опухолью на стороне поражения, при двусторонней ― синхронную двустороннюю тотальную адреналэктомию. После хирургического лечения ФХ рекомендуется пожизненно ежегодно определять уровень метанефринов в плазме или моче для раннего выявления возможного рецидива заболевания или метастазирования.
Синдром фон Гиппель-Линдау ― генетически обусловленное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу, возникает при мутации многофункционального гена-супрессора опухолевого роста VHL. Мутации выявляются у 95% пациентов, мутации denovo встречаются у 20% пациентов [26, 27]. Заболевание характеризуется образованием множественных доброкачественных и злокачественных опухолей и кист в различных органах: в центральной нервной системе (гемангиобластомы), в сетчатке глаза (ангиомы), надпочечниках (ФХ), кист и опухолей в почках и поджелудочной железе.
По клиническому течению выделяют 2 типа болезни Гиппеля-Линдау: тип 1 ― характеризуется полным фенотипом заболевания, но без развития ФХ и тип 2 ― с развитием ФХ. Тип 2 подразделяется на 3 подтипа: 2А ― с низким риском развития рака почки; 2В ― с высоким риском развития рака почки; 2С ― развиваются только феохромоцитомы [28]. В отечественной литературе приводится редкое наблюдение болезни Гиппеля-Линдау типа 2С в двух поколениях одной семьи. При этом у всех больных артериальная гипертензия носила пароксизмальный характер [29].
Заболеваемость составляет 1 на 36000 – 39000 новорожденных [30]. ФХ выявляются у 20-30% пациентов, из них в 30% вненадпочечниковой локализации и может быть первым проявлением заболевания. Средний возраст манифестации ФХ ― 30 лет [31]. Надпочечниковые ФХ чаще двусторонние, в 95% доброкачественные, имеют норадренергический фенотип с преобладающей продукцией норадреналина и норметанефрина [30, 32, 33]. У ФХ при этом синдроме (в отличие от МЭН-2) отсутствует гиперплазия мозгового слоя надпочечников. У 70-85% больных отмечается бессимптомное течение ФХ, что связано с низким уровнем катехоламинов или небольшим размером опухоли [34]. Генетический скрининг на наличие мутации в гене VHL необходим пациентам с впервые выявленной ФХ в возрасте до 18 лет [35]. Лечение ФХ оперативное.
Синдром семейной параганглиомы/феохромоцитомы (ПГ/ФХ) обусловлен наследственными мутациями гена, кодирующего SDH (сукцинат дегидрогеназа) подтипами SDHB, SDHC,SDHD. Вместе они составляют большинство наследственных форм этих опухолей и почти 10% спорадических, которые не являются семейными или синдромальными [36]. При всех SDH-мутациях могут встречаться ФХ, параганглиома и другие опухоли [5]. Мутации в семействе генов SDH были идентифицированы как наиболее распространенная причина наследственной ФХ и ПГ, превосходящая мутации RET и VHL [37].
В последние годы идентифицированы внесиндромные мутации генов, ассоциированных с ПГ/ФХ. Среди них следует отметить мутации гена TMEM 127 и гена МАХ. Мутации гена TMEM 127 описаны при обследовании пациентов с ПГ и ФХ, у которых не выявлены мутации в RET, VHL и SDH-генах. ФХ, обусловленные мутацией ТМЕМ 127, преимущественно синтезируют адреналин, ассоциированные с мутацией МАХ имеют смешанный тип секреции [16, 37].
В 90% случаев ФХ локализуется в мозговом слое надпочечников. В 10% причиной повышенной секреции катехоламинов могут быть опухоли ненадпочечниковой локализации ― симпатические параганглиомы (хромаффинная ткань). Около 30% симпатических параганглиом являются наследственными. Симпатические параганглиомы у детей почти всегда являются наследственными, даже при отсутствии семейного анамнеза [38].
Мутации SDHB и SDHD-генов приводят к развитию ПГ/ФХ в мозговом слое надпочечников и в симпатических ганглиях. Мутации в гене SDHC обуславливают развитие в основном парасимпатических параганглиом.
При мутации гена SDHB ФХ выявляются у 50% больных. Чаще всего (60-70%) диагностируется солитарная вненадпочечниковая локализация опухоли. При мутации гена SDHD ФХ развивается у 25% больных (у 50% из них вненадпочечниковая локализация). Метастазируют около 30% ПГ и ФХ с мутациями SDHB, менее 5% ― с мутациями SDHD, еще реже ― с мутациями SDHC [39, 40].
Клинические проявления синдромов ПГ/ФХ мало чем отличаются от спорадических опухолей. Трудности в своевременной диагностике возникают при вненадпочечниковых локализациях и множественных опухолях, которые при наследственных формах ПГ/ФХ встречаются значительно чаще, чем при спорадических. Единственным надежным методом диагностики наследственного характера синдрома ПГ/ФХ является генетическое тестирование. При изолированном повышении концентрации норметанефрина и нормальном содержании метанефрина, следует исследовать мутации генов VHL, SDHB и SDHD. При смешанном типе секреции необходимо исследование всего спектра мутаций, в том числе генов TMEM 127 и MAX [41]. Методом выбора при любых ПГ/ФХ является хирургическое лечение.
НЕЙРОФИБРОМАТОЗ 1 типа (болезнь Реклингаузена, NF-1) обусловлен мутацией гена NF-1, аномалии которого обнаруживаются у более 90% пациентов. Заболеваемость составляет 1 случай на 2500-3000 новорожденных [34, 42]. Для заболевания характерны множественные нейрофибромы (ЦНС, офтальмологические, дерматологические), сосудистые и эндокринные нарушения (ФХ, МРЩЖ, гиперпаратиреоз).
ФХ возникают у 5% пациентов, обычно в течение четвертого или пятого десятилетия жизни [43]. Они обычно расположены в надпочечниках (одно- или двусторонние), вненадпочечниковые локализации встречаются редко. ФХ имеют классические симптомы, связанные с избыточной продукцией адреналина и метанефрина. Метастазы развиваются менее чем в 5% случаев. Гистологически не отличаются от спорадических ФХ. Их сходство связано с тем, что 20% спорадических ФХ содержат соматические мутации гена NF-1 [44].
Синдром Пакак-Джуан (Pacak–Zhuang) ― новый синдром, обусловленный мутацией в гене HIF2A, который кодирует индуцируемый гипоксией фактор 2а. Этот синдром, проявляющийся только у женщин, характеризуется полицитемией при рождении или в раннем детском возрасте, множественными ПГ/ФХ с характерным норадренергическим биохимическим фенотипом и дуоденальными соматостатиномами в двенадцатиперстной кишке без типичного синдрома соматостатиномы.
Основным клиническим проявлением является полицитемия (вторичный эритроцитоз, обусловленный высоким уровнем эритропоетина). Клинические проявления ПГ/ФХ не отличаются от спорадических опухолей. Преимущественно выявляются симпатические ПГ с повышенной секрецией адреналина и норадреналина [45, 46, 47].
В заключении следует подчеркнуть, что новые генетические открытия в первом десятилетии ХХI столетия (выявленные мутации семейства генов SDH, TMEM 127, MAX), существенно изменили наше понимание проблемы ФХ и ПГ. В настоящее время известно, что у более 30% пациентов с ФХ и ПГ причиной заболевания является генетическая мутация, которая в 50% случаев может передаваться по наследству. Расширенный генетический ландшафт ставит новые задачи перед клиницистами и патологами. Генетическая диагностика с определением конкретной мутации в гене является важнейшей составляющей ведения пациентов с ФХ. Удаление в первую очередь ФХ позволяет избежать тяжелых гемодинамических осложнений во время хирургических вмешательств при наличии других опухолевидных образований.
Положительный результат генетического тестирования является залогом эффективного лечения и прогнозирования фенотипического проявления выявленной мутации. У пациента с явной спорадической ФХ или ПГ необходимо определить возможность скрытой наследственной предрасположенности. Необходимость генетического исследования оценивается для каждого пациента с учетом наличия/отсутствия признаков наследственных заболеваний, ассоциирующихся с этой опухолью. Важное значение в выявлении случаев наследственного заболевания придается целевому генетическому тестированию, возможности которого пока ограничены из-за размеров генной панели тестирования. Весьма перспективным считаются возможности предимплантационной и пренатальной генетической диагностики при выявленных семейных синдромах с началом заболевания в молодом возрасте [48].
Отсутствие возможности раннего распознавания наследственных заболеваний в нашей стране объясняется не только недостаточным знакомством врачей различных специальностей с особенностями их клинических проявлений, но и отсутствием возможности для подавляющего большинства регионов проведение современных молекулярно-генетических, электронно-микроскопических, иммуногистохимических и др. исследований.
Литература
1. Thakker R., Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) and type 4 (MEN 4) // Mol Cell Endocrinol. ― 2014. ― Vol. 386. ― P. 2-15.
2. Waldmann J., Fendrich V., Hable N. et al. Screening of patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): a critical analysis of its volue // World J. Surg. ― 2009. ― Vol. 33. ― P. 1208-1218.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. ― С. 401-407.
4. Langer P., Cupisti K., Bartsch D. et al. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1 // World J. Surg. ― 2002. ― Vol. 26. ― P. 891-896.
5. Lenders J., Eisenhofer G., Manneli M. et al. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2014. ― Vol. 99. ― P. 1915-1942.
6. Gatta-Cherifi B., Chabre O., Murat A. et al. Adrenal involvement in MEN 1. Analysis of 715 cases from the Grouped’etude des Tumeurs Endocrines database // Eur. J. Endocrinol. ― 2012. ― Vol. 166. ― P. 269-279.
7. Griniatsos J., Dimitriou N., Zilos A. et al. Bilateral adrenocortical carcinoma in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) and a novel mutation in the MEN1 gene // World J. Surg. Oncol. ― 2011. ― Vol. 9. ― P. 6.
8. Kirschner S., Lloyd R., Stratakis C. Carney complex // In. Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. ― IARC, Lyon, 2017. ― P. 269-271.
9. Stratakis C., Papageorgiou T., Premkumar A. et al. Ovarian lesions in Carney complex: clinical genetics and possible predisposition to malignancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2000. ― Vol. 85. ― P. 359-366.
10. Stratakis C., Carney J. The triad paraganglioma, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), find the duad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications // Inter. Med. ― 2009. ― Vol. 1. ― P. 43-52.
11. Орлова Е.М., Карева М.А., Захарова Е.Ю. Три случая Карни-комплекса у детей, клинические и молекулярно-генетические особенности Карни-комплекса у детей (первое описание в России) // Проблемы эндокринологии. ― №5. ― С. 50-56.
12. Привалов Ю.А., Куликов Л.К., Таевская А.К. и др. Карни-комплекс, ассоциированный с эндогенным гиперкортицизмом // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Самара, 2015. ― С. 488-493.
13. Carney J., Libe R., Bertherat J. et al. Primary pigmented nodular adrenocortical disease: the original 4 cases revisited ofter 30 years for follow-up, new investigations, and molecular genetic findings // Am. J. Surg. Pathol. ― 2014. ― Vol. 38. ― P. 1266-1273.
14. Stratakis C., Kirshner L., Carney J. Clinical and molecular features of the Carney complex, diagnostic criteria and recomendations for patient evaluation // Clin. Endocrinol. Metab. ― 2001. ― Vol. 86. ― P. 4041-4046.
15. Бельцевич Д.Г. Феохромоцитома // Нейроэндокринные опухоли. Общие принципы диагностики и лечения. ― М.: Кодекс, 2015. ― С. 413-434.
16. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы // Эндокринная хирургия. ― 2015. ― №3. ― С. 15-33.
17. Юкина М.Ю., Трошина Е.А. Феохромоцитома/параганглиома // Consilium Medicum. ― 2014. ― №4. ― Р. 56-62.
18. Dahia P. Pheachromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity // Nat. Rev. Cancer. ― 2014. ― Vol. 14 (2). ― P. 108-119.
19. Korpershoek E., Petzi B., Post E. et al. Adrenal medullary hyperplasia is a precursor itsion for pheochromocytoma in MEN 2 syndrome // Neoplasia. – 2014. – Vol. 16.– P. 868-873.
20. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Тюльпаков А.Н. Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты // Проблемы эндокринологии. ― 2013. ― №3. ― С. 19-26.
21. Gagel R., Marx J. Multiple endocrine neoplasia // Williams Texbook of Endocrinology. ― Sundery Philadelf, 2008. ― P. 1705-1734.
22. Martucci J., Pacak K. Pheochromocytoma and paraganglioma: diagnosis, genetics, management and treatment // Curr Probl. Cancer. ― 2014. ― Vol. 38. ― P. 7-41.
23. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Логвинова О.В. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В: клинический случай // Альманах клинической медицины. ― 2016. ― №44 (4). ― С. 535-539.
24. Brauckhoff M., Maches A., Ljrenz K. et al. Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neopkasia 2B: a changing perspective // Ann Surg. ― 2014. ― Vol. 259. ― P. 800-806.
25. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Кузнецов Н.С. и др. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2В типа // Лечение и профилактика. ― 2015. ― №2 (14). ― С. 79-83.
26. Kim J. Von Hippel-Lindau syndrome // Advances in experimental medicine and biology. ― 2010. ― Vol. 685. ― P. 228-249.
27. Maher E., Neumann H., Richard S. Von Hippel-Lindau disease: clinical and scientific review // Eur. J. Hum Genet. ― 2011. ― Vol. 19. ― P. 617-623.
28. Lonser R., Glenn G., Walther M. et al. Von Hippel-Lindau disease // Lancet. ― 2003. ― Vol. 361. ― P. 2059-2067.
29. Лукьянов С.А., Сергийко С.В. Болезнь Гиппеля ― Линдау типа 2С (VHL-синдром) в двух поколениях одной семьи // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Самара, 2015. ― С. 484-488.
30. Richard S., Gardie B., Couve S. et al. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology // Semin Cancer Biol. ― 2013. ― Vol. 23. ― P. 26-37.
31. Aufforth R., Ramakant P., Sadowski S. et al. Pheochromocitoma screening initation and frequency in von Hippel-Lindau syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2015. ― Vol. 100. ― P. 4498-4504.
32. Юкина М.Ю., Тюльпаков А.Н., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Болезнь фон Гиппеля ― Линдау // Проблемы эндокринологии. ― 2012. ― №2. ― С. 34-40.
33. Eisenhofer G., Walther M., Huynh T. et al. Pheochromocytomas in von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 display distinct biochemical and clinical phenotypes // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2001. ― Vol. 86. ― P. 1999-2008.
34. Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли. Руководство для врачей. ― М.: Практическая медицина, 2011. ― 224 с.
35. Румянцев П.О., Языкова Д.Р., Слащук К.Ю. и др. Персонализированная диагностика хромаффинных опухолей (феохромоцитома, параганглиома) в онкоэндокринологии // Эндокринная хирургия. ― 2018. ― №1. ― С.19-39.
36. Benn D., Gimenez-Roqueplo A., Reilly J. et al. Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma /paraganglioma syndromes // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2006. ― Vol. 91. ― P. 790-836.
37. Tischler A., de Kriger R., Gill A. et al. Familial paraganglioma-pheochromocytoma syndromes caused by SDHB, SDHC and SDHD // In. Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. ― IARC, Lyon, 2017. ― P. 262-265.
38. Goffredo P., Sosa J., Rowan S. Malignant pheochromocytoma and paraganglioma: a population level analysis of long-term survical over two decades // J. Surs. Oncol. ― 2013. ― Vol. 107. ― P. 659-664.
39. Fliender S., Lehnert H., Pacak K. Metastatic paraganglioma // Semin. Oncol. ― 2010. ― Vol. 37. ― P. 627-637.
40. Kimura N., Takajangi R., Takizawa W. et al. Pathological grading for predicting metastases in pheochromocytoma and paraganglioma // Endocr. Relat. Cancer. ― 2014. ― Vol. 21. ― P. 405-414.
41. Jafri M., Whitworth J., Rattenbery E. et al. Evolution of SDHB, SDHD and VHL gene ― susceptibility testing in the assessment of individuals with non-syndromic pheochromocytoma, paraganglioma and head and neck paraganglioma // J. Clin. Endocrinol. (Oxf). ― 2013. ― Vol. 78. ― P. 898-906.
42. Williams V., Lucas J., Babcok M. et al. Neurofibromatosis type 1 Revisited // Pediatrics. ― 2009. ― Vol. 123. ― P. 124-133.
43. Bausch B., Koschker A., Fassnacht M. et al. Comprehensive mutation scanning of NF-1 in apparently sporadic cases of pheochromocytoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2006. ― Vol. 91. ― P. 3478-3481.
44. Welander J., Soderkvist P., Gimm O. The NF-1 gene a frequent mutational target in sporadic pheochromocytomas and beyond // Endocr. Relat. Cancer. ― 2013. ― Vol. 20. ― P. 13-17.
45. Pacak K., Jochmanova I., Prodanov T. et al. New syndrome of paraganglioma and somatostatinoma associated with polycythemia // J. Clin. Oncol. ― 2013. ― Vol. 31. ― P. 1690-1698.
46. Tojoda H., Hirayama J., Sugimoto Y. et al. Polycythemia and Paraganglioma With a Novel Somatic HIF2A Mutation in a Male // Pediatrics. ― 2014. ― Vol. 133. ― P. 1787-1791.
47. Zhuang Z., Yang C., Lorenzo F. et al. Somatic HIF2A gainof-function mutations in paraganglioma with polycythemia // N. Engl. J. Med. ― 2012. ― Vol. 367. ― P. 922-930.
48. Curas-Freixes M., Inglada-Perez L., Mancikova V. et al. Recommendations for somatic and gemline genetic testing of single pheochromocytoma and paragangliomabased on findings from a series of 329 patients // J. Med. Genet. ― 2015. ― Vol. 52. ― P. 647-656.