© С.Б. Пинский, В.А. Белобородов, В.В. Дворниченко, Ю.К. Батороев, 2019
УДК 616.441-006.6-056.7
С.Б. Пинский1, В.А. Белобородов1, В.В. Дворниченко2, Ю.К. Батороев2
1ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Иркутск
2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Иркутск
Пинский Семен Борисович ― доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии и анестезиологии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» МЗ РФ
664046, г. Иркутск, ул. Байкальская, д. 118, тел. (3952) 70-37-29
Реферат. Медуллярный рак (МР) ― единственная опухоль щитовидной железы (ЩЖ), развивающаяся из парафолликулярных С-клеток, которые являются частью диффузной нейроэндокринной системы, синтезируют преимущественно кальцитонин, а также полипептиды и биологически активные вещества. МР встречается редко и составляет от 2 до 10% от числа больных со злокачественными опухолями ЩЖ. С 2000 по 2018 гг. в Иркутском областном онкологическом диспансере были оперированы 3030 больных по поводу злокачественных опухолей ЩЖ, у 205 (6,8%) из них диагностирован МР. Различают 2 клинические формы МРЩЖ: спорадические и наследственные. Спорадические формы составляют около 70% МР, не имеют генетического происхождения или характерного типа наследования. Дооперационная диагностика МР трудна из-за отсутствия типичных клинических проявлений и недостаточной информативности традиционных методов исследований. Наиболее достоверным и эффективным способом первичной диагностики МР служит определение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, который является специфическим маркером. Удаление ЩЖ до развития МР, выполненное в раннем детстве, на основании положительного генетического исследования имеет лучший клинический исход, чем после тиреоидэктомии по поводу уже развившегося заболевания. Современные методы лучевой и химиотерапии являются малоэффективными при МРЩЖ. Выживаемость больных зависит от размеров опухоли, адекватности операции, наличия или отсутствия метастазов. Комплексное изучение позволяет идентифицировать наследственные варианты, оперативно диагностировать семейные и спорадические формы МР и своевременно выполнить радикальные вмешательства.
Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, наследственный, спорадический, мутация в гене RET.
Медуллярный рак (МР) относят к нейроэндокринным опухолям щитовидной железы (ЩЖ). МР является единственной опухолью ЩЖ, развивающейся из парафолликулярных С-клеток, которые являются частью диффузной нейроэндокринной системы, синтезируют преимущественно кальцитонин, а также различные полипептиды и биологически активные вещества. Эта опухоль является гормонально-активной.
МР встречается относительно редко и составляет от 2 до 10% от числа больных с злокачественными опухолями ЩЖ. Данные отечественных и зарубежных авторов о частоте МР находятся в пределах этих значений [1-3]. В последние два десятилетия отмечается снижение его частоты за счет заметного увеличения высокодифференцированных форм (папиллярного и фолликулярного) РЩЖ [3, 4]. В структуре злокачественных опухолей ЩЖ в детском возрасте медуллярная карцинома составляет примерно 5% [5, 6]. С 2000 по 2018 гг. в Иркутском областном онкологическом диспансере были оперированы 3030 больных по поводу злокачественных опухолей ЩЖ, у 205 (6,8%) из них диагностирован МР.
Различают 2 клинические формы МРЩЖ: спорадические и наследственные. Спорадические формы, которые составляют около 70% МР, не имеют четко выявленного генетического происхождения или характерного типа наследования. Наследственные формы относятся к генетическим заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования.
МРЩЖ является основным компонентом наследственного синдрома множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН-2), в рамках которого выделяют 3 основных варианта: МЭН-2А. МЭН-2Б и семейный МРЩЖ (СМРЩЖ, FMTC-синдром). На наследственные формы приходится 20-30 случаев МРЩЖ, из них 60-85% пациентов с синдромом МЭН-2А, 5% ― с синдромом МЭН-2Б и 10-35% ― с СМРЩЖ.
В настоящее время выявлено значение протоонкогенов и генов-супрессоров в происхождении МРЩЖ. Генетической основой и маркером МЭН-2 является герминальная мутация RET-протоонкогена, локализованного в центромерном участке 10-й хромосомы. При синдроме МЭН-2А и МЭН-2Б у носителей специфических мутаций гена RET МРЩЖ развивается с вероятностью до 100%, при СМРЩЖ ― в 80-90%. Соматические мутации гена RET при спорадическом МР отмечены у 40-60% пациентов, из них в 75% диагностирована мутация М918Т, которая является наиболее агрессивной и трансформирующей мутацией RET и является причиной плохого клинического исхода [7, 8].
При синдроме СМРЩЖ отсутствуют феохромоцитома (ФХ) и первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Большинство авторов рассматривают СМРЩЖ как клинический вариант МЭН-2А или МЭН-2Б с пониженной специфичностью, при котором МРЩЖ манифестирует в более позднем возрасте и наследуется во многих поколениях [3]. Однако наличие МР на момент постановки диагноза не исключает в дальнейшем возможность развития ФХ и ПГПТ. В литературе приводятся наблюдения, когда в семьях, в которых предполагалось наличие СМРЩЖ, в последующем выявлялись признаки МЭН-2А. Это послужило основанием считать СМРЩЖ фенотипическим вариантов МЭН-2А с более низкой пенетрантностью ФХ и ПГПТ [9].
Развитие медуллярной карциномы на фоне гиперплазии С-клеток отличает МР при синдроме МЭН от спорадического. Тиреокальцитонин, вырабатываемый С-клетками ЩЖ, является антагонистом паратгормона околощитовидных желез и оказывает гипокальциемическое действие. С-клетки чувствительны к концентрации кальция в крови и при длительной кальциемии наблюдается их гиперплазия. В связи с этим, определение уровня кальцитонина в сыворотке периферической крови является специфичным показателем функциональной активности С-клеток и ценным диагностическим тестом МР. Прогрессирование гиперплазии к неоплазии С-клеток является отличительной чертой унаследованных форм МРЩЖ.
Медуллярные карциномы могут секретировать АКТГ, что приводит к возможному развитию синдрома Кушинга. Редкость подобных наблюдений объясняется тем, что только 2-3% всего синтезируемого АКТГ обладает биологической активностью. Большинство описанных в литературе наблюдений больных с МРЩЖ АКТГ-эктопический синдром возник при прогрессировании заболевания, часто при наличии отдаленных метастазов [10].
Спорадические формы МР чаще наблюдаются в возрасте более 40-50 лет. При наследственной форме средний возраст примерно в 1,5-2 раза ниже, чем при спорадической. К моменту диагностики заболевания средний возраст больных с наследственным МР при МЭН-2А составляет 20-30 лет [11-13], а при МЭН-2Б ― до 10 лет [12, 13]. Манифестация МРЩЖ при семейной форме наступает в более позднем возрасте (между 20 и 40 годами), чем при МЭН-2А [3, 9, 12, 14].
Соотношение женщин и мужчин при МРЩЖ составляет от 1,3:1 до 4,3:1 [2, 14]. При этом, частота встречаемости среди мужчин и женщин не отличается при наследственном МР, а при спорадическом у женщин встречается в 2-3 раза чаще [11].
МРЩЖ обычно является первым клиническим проявлением синдрома МЭН-2. Клинические проявления МР мало чем отличаются от других форм рака ЩЖ и также обусловлены его размерами, локализацией и стадией процесса. Опухоль отличается медленным темпом роста, обычно плотной консистенцией, чаще не инкапсулирована. Наряду с общими проявлениями, характерными для всех опухолей ЩЖ, у 1/3 пациентов отмечается диарея, обусловленная гормональной активностью медуллярной карциномы.
Типичной локализацией МР является средняя треть доли ЩЖ, где в норме больше всего С-клеток [15]. Опухоль протекает безболезненно, варьирует в размерах. Опухоли диаметром менее 1 см называют медуллярными микрокарциномами ЩЖ [11, 16]. Спорадические формы МР характеризуются однофокусным поражением, в 70-80% локализуются в одной доле ЩЖ [1, 13].
Подавляющее большинство наследственных МР представляют собой синхронно или несинхронно развивающиеся двусторонние поражения ЩЖ. При МЭН-синдроме МРЩЖ манифестирует очень рано, в отличие от спорадического характеризуется высокой агрессивностью клинического течения.
Для МР характерна высокая частота метастазов. У 50-75% пациентов в момент обследования выявляются метастазы в регионарные лимфатические узлы шеи и переднего средостения, в 10% ― отдаленные метастазы (чаще всего в легкие, печень, кости) [17, 18]. Отличительной особенностью МР при МЭН-2, по сравнению со спорадической карциномой, является более быстрое метастазирование в регионарные лимфатические узлы, отдаленные метастазы, прежде всего, возникают в печени, лимфатических узлах средостения и легких. Микрокарциномы МРЩЖ характеризуются высоким уровнем регионарного метастазирования (19%) [11].
Отмечена зависимость частоты метастазирования от объема и формы МР. При мультифокальной опухоли метастазы в лимфатических узлах возникают чаще, чем при монофокальных как при спорадических формах МР, так и при наследственных. При многофокусном спорадическом МР метастазы в лимфоузлах отмечены в 90%, а отдаленные ― в 50%, при монофокальном спорадическом ― соответственно у 41% и у 18% пациентов; при многофокусном наследственном МР ― соответственно в 48% и в 17%, при монофокальном ― в 14% и в 5% [19]. Наиболее агрессивное течение МР отмечено при синдроме МЭН-2Б и наличии мутации гена М918Т, а более благоприятное ― при семейном МРЩЖ и мутации гена RAS [7, 11].
Дооперационная диагностика МР остается трудной из-за отсутствия типичных клинических проявлений и недостаточной информативности обычно используемых и доступных методов исследований. Современные методы ультразвукового и допплерографического исследований, которые вошли в «золотой стандарт» обследования больных с патологией ЩЖ, не являются строго специфическими. При МРЩЖ эхографическая картина характеризуется наличием образования с четкими или неровными контурами, неоднородной эхоструктурой, снижением или отсутствием интранодулярного кровотока, снижением эхогенности с гиперэхогенным фокусом в центральной части.
Новым перспективным методом в установлении локализации МРЩЖ и его метастазов у больных с МЭН-2 является ПЭТ, которая имеет ряд преимуществ по сравнению с РКТ и МРТ. При ПЭТ используются радиофармпрепараты, меченые позитроноактивными изотопами, чаще ― 18-F-фтордезоксиглюкоза. ПЭТ является перспективным в диагностике МР, особенно после оперативного вмешательства и при угрозе рецидива после операции.
Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ЩЖ и увеличенных лимфоузлов под контролем УЗИ, которая считается достаточно надежным и эффективным в диагностике тиреоидной патологии, при МР обладает низкой чувствительностью [11]. Многообразие вариантов МРЩЖ и особенности его строения обуславливают сложности при цитологической интерпретации исследуемого материала на светооптическом уровне. По сводным литературным данным, точность цитологической диагностики МР составляет 50-86% [20, 21].
Остается сложной и морфологическая дифференциальная диагностика. Гистологически наследственный МРЩЖ не отличается от спорадического. Гистологическими факторами неблагоприятного прогноза при семейном МРЩЖ считают некроз опухоли, плоскоклеточную метаплазию, наличие менее 50% кальцитонин-экспрессирующих клеток, иммунореативность к раковому эмбриональному антигену при отсутствии реактивности к кальцитонину.
Наиболее достоверным и эффективным способом первичной диагностики МРЩЖ служит определение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, который является специфическим маркером. Для диагностики определяют базальный уровень кальцитонина и после проведения проб с пентагастрином или внутривенным введением кальция. Определение уровня базального и стимулированного кальцитонина является единственным методом раннего выявления МР на доклинической стадии, хорошо коррелирует с размерами опухоли и наличием метастазов, критерием радикальности выполненного оперативного вмешательства, наличия резидуальной опухолевой ткани или неудаленных метастазов и хорошим прогностическим фактором при идентификации обследуемых с высоким риском рецидива МР. Важное значение придается определению раково-эмбрионального антигена (РЭА), который наряду с кальцитонином считается отличным маркерами МРЩЖ.
В последние два десятилетия в мировой практике основой диагностики наследственных форм МРЩЖ являются молекулярно-генетические исследования ― выявление герминальной мутации гена RET. В последние годы в России появились возможности генетического тестирования на молекулярном уровне [11, 12, 14, 22].
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России, на основании комплексного клинико-генеалогического, генетико-биологического и молекулярно-генетического изучения семей с МРЩЖ, разработаны фено- и генетические критерии, позволяющие идентифицировать наследственные варианты [12, 20]. В медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба (Обнинск) совместно с Медико-генетическим научным центром (Москва) впервые в России изучены клинико-морфологические особенности наследственного МР и зависимость клинического течения от локализации и типа мутаций гена RET у больных и их родственников [14, 22]. В эндокринологическом научном центре (Москва) изучен спектр герминальных и спорадических мутаций генов RET и RAS и доказано влияние вида мутации на агрессивность течения МРЩЖ [11, 23]. В России впервые проведена дородовая диагностика в семьях с синдромом МЭН-2А и семейного МРЩЖ [12].
Генетические исследования показаны всем лицам с семейной предрасположенностью к МЭН-2, всем больным с МРЩЖ, родственникам первой степени родства с целью установления носителей патологического гена и предрасположенность к развитию МР и включить их в «группы генетического риска» для динамического наблюдения и профилактики этого заболевания.
Основным методом лечения МРЩЖ является хирургический. Дискуссионным остается вопрос о выборе объема операции на первичном опухолевом очаге, сроках проведения профилактической тиреоидэктомии.
В настоящее время сроки проведения операции на доклиническом уровне рекомендуется устанавливать с учетом групп риска по данным RET-мутации.
В 2009 г. Американская тиреоидологическая ассоциация (АТА) по МРЩЖ предложила различать 4 уровня риска (А, В, С, Д), которые зависят от агрессивности течения МР, возраста больных и пенетрантности МРЩЖ, статуса RET-мутации и данных о поврежденном кодоне [24], а в 2015 г. представила обновленный вариант, согласно которому рекомендовано различать 3 уровня риска ― самый высокий (Higest), высокий (High), умеренный (Moderate) и сроки проведения профилактической тиреоидэктомии [3].
Уровень А включает RET-мутации в 768, 790, 791, 804 и 891 кодонах, характеризуется наименьшим агрессивным течением. Уровень В включает мутации RET в 609, 611, 618, 620 и 630 кодонах, имеет низкий уровень агрессивности. Уровень С включает мутации в 634 кодоне, характеризуется существенным риском агрессивного течения. Уровень Д включает мутации в 883 и 918 и 922 кодонах, характеризуется наиболее ранней манифестацией заболевания, самым высоким риском метастазирования и смертности.
Профилактическая тиреоидэктомия считается показанной детям с мутациями уровней Д, С и В. Дискуссионным остается вопрос о сроках и объеме ее проведения.
В 2009 г. АТА рекомендовала проводить профилактическую тиреоидэктомию всем носителям герминальной RET-мутации за исключением ряда случаев, относящихся к уровню А. Детям с мутациями уровня Д профилактическая тиреоидэктомия показана в течение первого года жизни, с мутациями уровня С и В ― до 5-летнего возраста, а профилактическую центральную лимфодиссекцию при наличии метастазов в лимфатических узлах, размерах опухоли более 5 мм и базальном уровне кальцитонина более 40 пг/мл. Детям с мутацией уровня А (в ряде случаев уровня В) проведение операции возможно после 5 лет ― при условии нормального уровня базального и стимулированного кальцитонина, отсутствии изменений по данным УЗИ шеи (ежегодно) и низкой агрессивности МР в семейном анамнезе [24]. Согласно рекомендациям АТА (2015 г.) при самом высоком риске агрессивности профилактическая тиреоидэктомия показана в первый год жизни, при высоком ― до 5-летнего возраста, при умеренном ― с 5-летнего возраста [3].
В 2012 г. отечественная экспертная группа [25], а в 2013 г. Российская ассоциация эндокринологов [26] представили проект национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению МРЩЖ, которые согласуются с рекомендациями АТА (2009) по срокам проведения профилактической тиреоидэктомии и лимфодиссекции.
В отечественной литературе приводятся данные о профилактической тиреоидэктомии на доклинической стадии МР, в том числе и у детей из семей с риском развития синдрома МЭН [22, 27]. В 2016 году представлен первый в России обобщенный опыт РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) профилактических тиреоидэктомий у 10 бессимптомных носителей герминальных мутаций в гене RET из семей с синдромом МЭН-2 (9) и семейным МРЩЖ (1) [22]. С учетом семейных особенностей проявления МРЩЖ авторы рекомендуют проводить профилактическую тиреоидэктомию при наличии мутации в 634-м кодоне (уровень С) – в возрастном интервале от 3 до 9 лет¸ в 620-м кодоне (уровень В) ― у детей старше 10 лет при регулярном контроле уровня кальцитонина и УЗИ органов шеи. Авторы отмечают, что удаление ЩЖ до развития МРЩЖ, выполненное в раннем детстве, на основании положительного генетического исследования имеет лучший клинический исход, чем у пациентов после тиреоидэктомии по поводу уже развившегося МРЩЖ.
Современные методы лучевой и химиотерапии являются мало эффективными при МРЩЖ, но в ряде случаев использовали при неоперабельных опухолях и при отдаленном метастазировании с паллиативной и симптоматической целью [6, 20].
В последнее десятилетие получила признание таргетная противоопухолевая терапия у пациентов с метастазами МРЩЖ, которая обладает высоким терапевтическим потенциалом и низкой токсичностью по сравнению с традиционной химиотерапией. Используются различные препараты (вандетаниб, кабозантиниб, сорафениб, сунитиниб), которые ингибируют тирозинкиназзависимый онкогенез. По мнению многих авторов, вандетаниб является препаратом выбора в лечении неоперабельного и прогрессирующего МРЩЖ у взрослых и у детей [17, 28, 29].
Выживаемость больных зависит от размеров опухоли, адекватности операции, наличия или отсутствия метастазов. Клиническими плохими прогностическими факторами считаются пожилой возраст, мужской пол, экстратиреоидное и экстранодальное распространение опухоли, значительное послеоперационное повышение уровня кальцитонина и отдаленные метастазы [15]. Важную прогностическую роль играют мутации RET (у пациентов с МЭН-2Б МР обычно более агрессивен, чем у пациентов с МЭН-2А). Наиболее благоприятный прогноз отмечен при МР в составе МЭН-2А, наихудшим он оказался при синдроме МЭН-2Б, промежуточное положение занимает спорадический несемейный МРЩЖ. Гистологическими факторами плохого прогноза считают некроз опухоли, плоскоклеточную метаплазию, наличие менее 50% Са-экспрессирующих клеток, иммунореактивность к РЭА [30]. Специфическая выживаемость составляет 65-90% спустя 5-летний период и 45-85% ― спустя 10-летний период наблюдения [19, 31].
Спорной остается хирургическая тактика при рецидиве МР после первичного лечения. Большинство авторов считают показанным повторное оперативное вмешательство, несмотря на неизбежно более высокий уровень осложнений [32, 33].
В заключение следует подчеркнуть, что в современных условиях алгоритм диагностики семейных форм МРЩЖ должен включать тщательный анализ семейного анамнеза, анализ ДНК на наличие мутаций RET-протоонкогена. Комплексное клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое изучение семей с МРЩЖ позволяют идентифицировать наследственные варианты, оперативно диагностировать семейные и спорадические формы МР и своевременно выполнить радикальные вмешательства.
Литература
- Знаменский А.А., Ветшев П.С., Жиовтов В.А., Шпажникова Т.И. Хирургическая тактика лечения спорадической формы медуллярного рака щитовидной железы // Рак щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения. ― СПб, 2009. ― С. 52-54.
- Романчишен А.Ф., Лисовский О.В. Выбор тактики лечения больных спорадическим медуллярным раком щитовидной железы // Вестник хирургии. ― 2006. ― №4. ― С. 46-48.
- Wells S., Asa S., Dralle H. et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma // Thyroid. ― 2015. ― Vol. 25 (6). ― P. 567-610.
- Хоперия В.Г., Сичинава Р.М., Войтенко В.В., Мельниченко Е.И. Структура рака щитовидной железы по данным специализированной клиники эндокринной хирургии // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Харьков, 2011. ― С. 433-443.
- Ильин А.А., Румянцев П.О., Медведев В.С. и др. Рак щитовидной железы у детей и подростков // Материалы IV Всероссийского тиреоидологического конгресса. ― М., 2007. ― С. 62-63.
- Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., Козлова В.М. 30-летний опыт лечения медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков в НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Рязань, 2005. ― С. 254-256.
- Elisei R., Barbara C., Romei C. et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutation in sporadic medullary thyroid cancer A 10-year follow-up study // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2008. ― Vol. 93. ― P. 682-687.
- Romei C., Ugolini C., Cosci B. et al. Low prevalence of the somatic M918T RET mutation in micro-medullary thyroid cancer // Thyroid. ― 2012. ― Vol. 22. ― P. 476-481.
- Бельцевич Д.Г., Герасименко О.А., Фадеев В.В. и др. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. ― 2009. ― №3. ― С. 8-36.
- Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Воронкова И.А. и др. АКТГ-продуцирующий медуллярный рак щитовидной железы. Клинический случай // Проблемы эндокринологии. ― 2016. ― №4. ― С. 45-49.
- Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г., Тюльпаков А.Н. и др. Прогностические критерии клинического течения и диагностсика медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. ― 2013. ― №4. ― С. 4-13.
- Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А. и др. Современные подходы в диагностике и лечении медуллярного рака щитовидной железы // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. ― 2011. ― Т. 22, №3. ― С. 64-69.
- Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. ― СПб, 2003. ― 288 с.
- Ильин А.А., Румянцев У.В., Васильев Е.В. и др. Результаты генетического скрининга наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Рязань, 2005. ― С. 153-154.
- De Lellis R., Al Ghuzlan A., Albores-Saavedra J. et al. Medullary thyroid carcinoma // In Lloyd R. et al. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. ― IARC, Lyon. ― 2017. ― P. 108-113.
- Daniels G. Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada // Thyroid. ― 2011. ― Vol. 21. ― P. 1199-1207.
- Wells S., Robinson B., Gagel R. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase trial // J. Clin. Oncol. ― 2012. ― Vol. 30 (2). ― P. 134-141.
- Rowland K., Moley J. Hereditary thyroid cancer syndromes and genetic testing // J. Surg. Oncol. ― 2015. ― Vol. 111. ― P. 58-60.
- Machens A., Hauptmann S., Dralle H. Increased risk of lymph node metastasis in multifocal hereditary and sporadic medullary thyroid cancer // World J. Surg. ― 2007. ― Vol. 31, №10. ― P. 1960-1965.
- Бржезовский В.Ж., Любаев В.А. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Практическая онкология. ― 2007. ― Т. 8, №1. ― С. 29-34.
- Кондратьева Т.Т., Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Цитологический метод в диагностике медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Рязань, 2005. ― С. 184-187.
- Поляков В.Г., Шишков Р.В., Ильин А.А. и др. Результаты профилактической тиреоидэктомии у носителей герминальной мутации в гене RET в семьях с наследственными формами медуллярного рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. ― 2016. ― Т. 12, №1. ― С. 22-33.
- Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О. и др. Новые подходы к диагностике и лечению наследственных форм медуллярного рака щитовидной железы // Российский онкологический журнал. ― 2007. ― №4. ― С. 4-7.
- Kloss R., Eng C., Evans D. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. ― 2009. ― Vol. 19. ― P. 565-612.
- Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических рекомендаций // Эндокринная хирургия. ― 2012. ― №1. ― С. 5-17.
- Абдулхабирова Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э. и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. ― 2013. ― Т. 7, №2. ― С. 4-16.
- Матвеева З.С., Романчишен А.Ф., Гостимский А.В., Вабалайте К.В. Профилактическая тиреоидэктомия у детей из семей с синдромом МЭН как метод предупреждения медуллярного рака щитовидной железы // Педиатр. ― 2017. ― Т. 8 (5). ― С. 5-11.
- Румянцев П.О., Румянцева У.В. Таргетная терапия вандетанибом медуллярного рака щитовидной железы у детей и подростков // Онкопедиатрия. ― 2015. ― Т. 2, №2. ― С. 115-120.
- Robinson B. et al. Vandetanib (100 vg) in Patients with locally advanced or mestatic hereditary medullary thyroid cancer // J. Clin. Endocrinol. Metab. ― 2010. ― Vol. 95 (6). ― P. 2664-2671.
- Казанцева И.А. Современная гистологическая классификация опухолей щитовидной железы и вопросы их дифференциальной диагностики // Современные аспекты хирургической эндокринологии. ― Саранск, 2007. ― С. 95-98.
- Ito Y., Miyachi A., Yabuto T. et al. Alternative surgical strategies and favorable outcomes in patients with medullary thyroid carcinoma in Japan: experience of a single institution // World J. Surg. ― 2009. ― Vol. 13. ― P. 58-66.
- Пинский С.Б., Белобородов В.А., Дворниченко В.В., Батороев Ю.К. Наследственные заболевания с опухолями эндокринных органов. ― Новосибирск: Наука, 2019. ― 336 с.
- Tamagnini P., Bernaate P., Piotto A. et al. Reintervention for carcinoma medullary de la thyroid // Fun Surg. ― 2004. ― Vol. 126. ― P. 762-767.