Индекс УДК 616-006.66
М.П. Саламахин1, А.З. Милованова2, Т.С. Дергачёва1, О.В. Леонов1, З.З. Мамедли3
1БУЗОО «Клинический онкологический диспансер», Омск
2ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Омск
3ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва
Саламахин Максим Петрович — к.м.н., врач-онколог хирургического отделения № 1 БУЗОО «Клинический онкологический диспансер»
644013, Омск, ул. Завертяева, д. 9/1, тел.: +7-926-467-89-88, e-mail: salamachin@rambler.ru, SPIN-код: 6960-5653, ORCID ID: 0000-0001-9753-7960
Реферат. Целью исследования была оценка факторов, влияющих на сроки начала системной противоопухолевой терапии у пациентов после радикальных хирургических вмешательств по поводу рака ободочной кишки.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование включались клинические данные пациентов, которым проводилось радикальное хирургическое лечение по поводу верифицированной аденокарциномы толстой кишки, которым была показана системная противоопухолевая терапия. Оценивались факторы, влиявшие на скорость начала системной терапии.
Результаты. Проанализированы клинические данные 758 пациентов, которым была показана химиотерапия. Лечение начали 525 (69,3%) пациента, 233 (30,7%) больным химиотерапия начата не была. Достоверно отрицательно на скорость начала системной терапии влияли хирургический доступ: лапаротомный ОР 0,812 (95% ДИ от 0,634 до 0,973, р = 0,029) и формирование стомы ОР 0,507 (95% ДИ от 0,364 до 0,706); и положительно — возраст пациентов: младше 75 лет ОР 1,866 (95% ДИ от 1,193 до 2,92, р = 0,006).
Заключение. При отсутствии противопоказаний лапароскопический доступ должен рутинно применяться в рамках лечения больных раком ободочной кишки.
Ключевые слова: рак толстой кишки, лапароскопия, системная противоопухолевая терапия, адъювантная.
Введение
Согласно клиническим рекомендациям по лечению злокачественных новообразований (ЗНО) ободочной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки, системная противоопухолевая терапия — одна из составных частей алгоритма специализированной помощи пациентом с указанными заболеваниями [1]. В упомянутых выше клинических рекомендациях оптимальный срок начала адъювантной химиотерапии составляет 28 дней после хирургического лечения, а при превышении 2 месяцев после хирургического лечения адъювантная терапия признана неэффективной [1]. Более того, несвоевременное начало любого из этапов помощи онкологическим пациентам является отрицательным прогностическим фактором общей выживаемости: так, по данным метаанализа Hanna и соавт., несвоевременное начало адъювантной химиотерапии у пациентов с ЗНО ободочной кишки достоверно увеличивало риск смертности в 1,13 раз (95% ДИ 1,09–1,17) [2]. Предположение о том, что вид хирургического доступа может влиять на скорость начала системной терапии, теоретически звучит обоснованно: меньшие хирургическая травма и койко-день должны быть ассоциированы с быстрым началом последующего этапа лечения, и эта теория уже была отмечена в ретроспективном исследовании [3]. В этой связи на основании накопленного клинического опыта видим необходимость оценки начала сроков системной противоопухолевой терапии на популяции пациентов, проходивших лечение по поводу ЗНО ободочной кишки, в специализированном онкологическом учреждении. Таким образом, целью исследования была оценка факторов, влияющих на сроки начала системной противоопухолевой терапии у пациентов после радикальных хирургических вмешательств по поводу рака ободочной кишки.
Материалы и методы
Проведено наблюдательное когортное исследование. Данные пациентов были получены из регионального регистра — выгружалась информация обо всех пациентах, которые проходили радикальное хирургическое лечение по поводу рака ободочной кишки с 2015 по 2020 гг.
Критерии включения:
– верифицированная аденокарцинома толстой кишки;
– проведенное хирургическое лечение в анамнезе;
– наличие показаний к проведению системной противоопухолевой (лечебной или адъювантной) терапии.
Критерии исключения:
– рак прямой кишки и анального канала;
– хирургические операции без удаления первичной опухоли;
– паллиативные и симптоматические объемы вмешательств, реконструктивные операции.
Для выполнения стадирования заболевания всем пациентам выполнялись компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием.
Под «хирургическим доступом» подразумевались либо открытые, либо лапароскопические вмешательства. Значение индекса массы тела (ИМТ) выше 30 расценивалось как ожирение.
Для выявления статистически достоверной разницы в медиане времени до начала системной терапии проводился анализ Каплана — Майера. Для проведения многофакторного анализа выполнялась регрессия Кокса. Для выявления достоверной разницы параметрических критериев использовался критерий Пирсона.
Под временем до начала системной терапии подразумевалось время от хирургического лечения до начала системной терапии.
При отрицательном значении времени до начала системной терапии наблюдение удалялось, так как ассоциировалось с ошибками в заполнении информации.
Из анализа также исключались пациенты с ранним прогрессированием после хирургического лечения, так как в этой ситуации срок начала системной терапии определялся первым выполненным контрольным осмотром.
Результаты
Проведен поиск данных пациентов, удовлетворявших критериям включения и исключения.
Первоначально выявлены 1519 пациентов, 761 случай исключен, к анализу были пригодны 758 клинических случаев. На рис. 1 условно обозначен отбор пациентов для исследования. Демографические и клинические характеристики отобранных для анализа пациентов указаны в табл. 1.
Рис. 1. Отбор клинических случаев
Fig. 1. Patients chart-flow
Таблица 1. Характеристики пациентов
Table 1. Patient characteristics
| Количество пациентов | 758 |
| Пол пациентов | |
| Мужской | 411 (42,5%) |
| Женский | 556 (57,4%) |
| Медиана возраста | 65 (от 24 до 93 лет) |
| Осложнения заболевания | |
| Отмечались | 98 (11,9%) |
| Не отмечались | 660 (87,1%) |
| Стадии заболевания | |
| I (без уточнений) | 25 (3,3%) |
| II (без уточнений) | 4 (0,5%) |
| IIA | 46 (6,1%) |
| IIB | 58 (7,7%) |
| IIС | 292 (38%) |
| III (без уточнений) | 2 (0,3%) |
| IIIA | 4 (0,5%) |
| IIIB | 20 (2,6%) |
| IIIC | 190 (25,1%) |
| IV | 113 (14,9%) |
| Статус ECOG при поступлении | |
| 1 | 712 (93,9%) |
| 2 | 2 (0,3%) |
| 3 | 1 (0,1%) |
| Хирургический доступ | |
| Лапаротомный | 662 (87,3%) |
| Лапароскопический | 96 (12,7%) |
Как представлено в табл. 1, у большинства (52,3%) пациентов была отмечена II стадия заболевания, менее 15% имели показания к системной терапии после операции по поводу первично генерализованного заболевания. Большинству пациентов, данные которых вошли в анализ, операции были выполнены лапаротомным доступом.
Системную терапию начали получать 525 (69,3%) пациента, 233 (30,7%) больным химиотерапия начата не была.
При анализе основного интересующего коллектив авторов параметра — влияния хирургического доступа на начало системной терапии, установлено, что в сроки до 8 недель после лапароскопических вмешательств системную терапию начинали 73,7% пациентов против 64,7% в группе лапаротомных вмешательств, значения имели статистическую достоверность (р = 0,018). График анализа представлена на рис. 2.
Рис. 2. Зависимость времени начала системной терапии от хирургического доступа
Fig. 2. Initiation of systemic therapy time dependence of surgical access
Далее был проведен анализ дополнительных факторов, которые могли бы оказывать влияние на сроки начала системной терапии, результаты однофакторного анализа представлены в табл. 2.
Таблица 2. Однофакторный анализ параметров начала системной терапии
Table 2. Univariate analysis of parameters for initiation of systemic therapy
| Фактор | % начавших системную терапию в срок до 8 недель | р | |
| Возраст: | 0,004 | ||
| Младше 75 лет | 67 | ||
| Старше 75 лет | 46,5 | ||
| Пол | 0,846 | ||
| Мужской | 66,8 | ||
| Женский | 65,1 | ||
| Локализация ЗНО | 0,151 | ||
| Левосторонняя | 64,3 | ||
| Правосторонняя | 68,9 | ||
| Мультицентрическая | 42,9 | ||
| Хирургический доступ | 0,018 | ||
| Лапароскопический | 73,7 | ||
| Лапаротомный | 64,7 | ||
| Осложнения ЗНО | 0,135 | ||
| Гнойные (абсцесс, распад опухоли) | 60,8 | ||
| Кишечная непроходимость | 45,5 | ||
| Кахексия | 33,3 | ||
| Клинически значимая анемия | 60 | ||
| Несостоятельность анастомоза | 0,61 | ||
| Отмечалась | 66,7 | ||
| Не отмечалась | 65,8 | ||
| Реоперация | 0,43 | ||
| Проводилась | 59,1 | ||
| Не проводилась | 66 | ||
| Формировалась ли стома | <0,01 | ||
| Формировалась | 47,4 | ||
| Не формировалась | 68 | ||
| Количество койко-дней | 0,106 | ||
| Менее недели | 60 | ||
| Более недели | 64,4 | ||
| Более 2 недель | 69,3 | ||
| Более 3 недель | 55,2 | ||
| Ожирение | 0,534 | ||
| Отмечалось | 70,5 | ||
| Не отмечалось | 67,8 | ||
| Состояние пациента при поступлении по шкале ECOG | 0,245 | ||
| 1 | 68,8 | ||
| 2 | 0 | ||
| 3 | 100 | ||
Таким образом, на сроки начала системной терапии достоверно оказывали влияние возраст пациентов и вид хирургического доступа. Для уточнения полученных результатов проведен многофакторный анализ.
Как представлено в табл. 3, при проведении многофакторного анализа три указанных выше параметра (возраст пациентов, хирургический доступ и формирование стомы) являются достоверными факторами, влияющими на раннее начало системной терапии.
Таблица 3. Многофакторный анализ параметров начала системной терапии
Table 3. Multivariate analysis of parameters for initiation of systemic therapy
| Фактор | р | ОШ | 95% ДИ | |
| от | до | |||
| Возраст, младше 75 | 0,006 | 1,866 | 1,193 | 2,92 |
| Хирургический доступ (лапаротомный) | 0,029 | 0,812 | 0,634 | 0,973 |
| Формирование стомы | <0,01 | 0,507 | 0,364 | 0,706 |
Обсуждение
По данным проведенного анализа было установлено, что хирургический доступ и возраст пациента являлись достоверными прогностическими факторами начала системной терапии наряду с формированием стомы. В ретроспективном исследовании Simpson и соавт. также отметили достоверное влияние формирования стомы на увеличение времени до начала системной терапии (р = 0,032), однако, несмотря на сокращение времени до начала химиотерапии, у пациентов, которым были выполнены лапароскопические вмешательства, этот фактор не достиг статистической достоверности (р = 0,143). С другой стороны, достоверное влияние количества койко-дней и несостоятельности анастомоза в нашем исследовании не было подтверждено, в то время как Simpson и соавт. удалось выявить указанные закономерности [4]. В исследовании Hassinger и соавт. аналогично результатам нашего анализа выявлено влияние возраста больных на сроки до начала адъювантной ХТ в многофакторном анализе (ОР 0,96 95% ДИ от 0,94 до 0,98, р = 0,001) и формирование илеостом (ОР 2,03 95% ДИ от 1,07 до 3,84, р = 0,03). Аналогично результатам Simpson и соавт. на ожидание адъювантной терапии влияло количество койко-дней (5). Таким образом, в нашем исследовании удалось выявить влияние хирургического доступа на сокращение времени до начала системной терапии.
Несмотря на ретроспективный характер исследования, полученные данные могут быть показательными с точки зрения отображения реальной клинической практики. Таким образом, теоретические представления о том, что лапароскопический доступ может быть ассоциированным с ранним началом системного лечения, был подтвержден в нашей работе. Следовательно, в случае отсутствия противопоказаний к лапароскопическому доступу он должен быть избран как рутинный в практике онкохирургов.
Касательно возраста пациентов можно лишь отметить, что это не модифицируемый фактор, более того, к сожалению, информацию о причинах отсутствия проведенной системной терапии практически невозможно извлечь. В этой связи возможны лишь спекуляции о том, что старший возраст пациентов ассоциирован с выраженными сопутствующими заболеваниями или низкой приверженностью к лечению. Так или иначе с учетом малоэффективности системной адъювантной терапии после 8 недель от хирургического лечения необходим более тщательный контроль за пациентами этой возрастной категории, так как после 2 месяцев теряется положительный эффект от лечения.
К некоторому удивлению коллектив авторов пришел после получения информации о том, что на сроки начала лечения не влияли ни послеоперационные осложнения, ни такое осложнение первичного заболевания, как несостоятельность анастомоза. Эти находки сложно интерпретировать с учетом ретроспективного характера работы, поэтому избежим недостоверных предположений, что в других публикуемых исследованиях как минимум несостоятельность анастомоза достоверно влияла на сроки начала системной терапии.
Заключение
С учетом достоверного положительного влияния лапароскопического доступа на сроки начала системной терапии у больных ЗНО толстой кишки рекомендовано выбирать лапароскопические варианты операции как основной вариант хирургического доступа. Пациенты старше 75 лет требуют повышенного внимания у сотрудников ЦАОПов, так как эта подгруппа больных не получает лечение в оптимальные сроки.
Финансирование
Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
- Рубрикатор клинических рекомендаций [Internet]. 2022. Злокачественное новообразование ободочной кишки. — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/396_3
- Hanna T.P., King W.D., Thibodeau S., Jalink M., Paulin G.A., Harvey-Jones E. et al. Mortality due to cancer treatment delay: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Nov 4;371:m4087. DOI: 10.1136/bmj.m4087
- Kim R.H., Kavanaugh M.M., Caldito G.C. Laparoscopic colectomy for cancer: Improved compliance with guidelines for chemotherapy and survival // Surgery. — 2017. — V. 161 (6). — P. 1633–1641. doi: 10.1016/j.surg.2016.11.024
- Simpson G.S., Smith R., Sutton P., Shekouh A., McFaul C., Johnson M. et al. The aetiology of delay to commencement of adjuvant chemotherapy following colorectal resection // Int. J. Surg. Oncol. — 2014. — V. 2014. — 670212. doi: 10.1155/2014/670212
- Hassinger T.E., Mehaffey J.H., Martin A.N., Bauer-Nilsen K., Turrentine F.E., Thiele R.H. et al. Implementation of an enhanced recovery protocol is associated with on-time initiation of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer // Dis. Colon. Rectum. — 2019. — V. 62 (11). — P. 1305–1315. doi: 10.1097/DCR.0000000000001486