СИСТЕМНЫЙ МАСТОЦИТОЗ. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК 616-006.39

О.В. Калекулина1, Н.А. Кирьянов1, Е.А. Ложкин2, Е.А. Елышева3, Е.В. Обухова3

1Ижевская государственная медицинская академия МЗ РФ, Ижевск

2Республиканский клинический онкологический диспансер им. С.Г. Примушко МЗ УР, Ижевск

3Республиканское патологоанатомическое бюро МЗ УР, Ижевск

Калекулина О.В. — к.м.н, ассистент кафедры патологической анатомии

426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281, тел. +7-912-752-81-04, e-mail: kalekulina@mail.ru, ORCID ID: 0009-0006-8414-3739

Реферат. В статье приведено клиническое наблюдение редкого опухолевого заболевания у женщины, 71 год, характеризующегося увеличением количества аномальных тучных клеток, которые в большом количестве накапливались в костном мозге, лимфоузлах, печени, селезенке, желудочно-кишечном тракте. Приведенное наблюдение показывает динамику развития заболевания, его проявления и причины смерти.

Ключевые слова: тучные клетки, системный мастоцитоз.

Введение. Мастоцитоз относится к редким опухолевым заболеваниям, прогрессирование которого во многих случаях приводит к инвалидности или смерти [1, 2]. В последнее десятилетие интерес к мастоцитозу вырос в связи с ростом заболеваемости и увеличением количества тяжелых или летальных исходов [3]. Системный мастоцитоз характеризуется патологической активацией и накоплением неопластических тучных клеток в различных органах, которые высвобождают провоспалительные и вазоактивные медиаторы, вызывающие высыпания на коже или необъяснимые анафилактоидные реакции, остеопороз, нарушения стула, эндокринные и другие расстройства. Симптоматика системного мастоцитоза значительно варьирует и зависит от пораженных органов [4, 5]. В норме тучные клетки содержатся в соединительный ткани, а пролиферируют только при влиянии на них фактора роста стволовых генов. Данный сигнал является активатором пролиферации и передается с помощью рецептора KIT, обладающего тирозинкиназной активностью. Основной причиной на данный момент считают мутации в протоонкогене (CD117) KIT, которые приводят к аномальной сигнальной активности и к активации молекулы KIT-рецептора. Это вызывает неконтролируемую пролиферацию и избыточное накопление тучных клеток. У взрослых больных в 94% случаев встречается мутация в кодоне 816 экзона 17 гена KIT с заменой аспарагина на валин [6]. Также сопутствующими триггерами являются факторы окружающей среды и образ жизни пациента (контакт с большим количеством аллергенов или токсичных веществ) [7, 8].

Цель исследования — демонстрация собственного клинического наблюдения редкого опухолевого заболевания — системного мастоцитоза у женщины 71 года.

Материал и методы

Ретроспективный анализ истории болезни, аутопсийное исследование, гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование.

Клинический случай

У 71-летней женщины осенью 2019 г. впервые возникли эпизоды лихорадки до 38°С, нарастание общей слабости, утомляемости, появилась одышка при нагрузке, увеличение живота в объеме, похудание. При обследовании выявлена гепатоспленомегалия, асцит, двусторонний гидроторакс, умеренное увеличение подмышечных лимфоузлов, очаговые изменения грудных позвонков, ребер, грудины. Лейкоцитоз 9,7 × 10^9/л, увеличение СОЭ 41 мм/ч. Под наблюдением гематолога находилась с января 2020 г. с диагнозом «Метастаз в костный мозг, миелома?» В миелограмме: бласты 3,5%, миелоциты 29%, метамиелоциты 7,0%, сегментоядерные нейтрофилы 46%, мегакариоциты 16%, лимфоциты 3,5%, эозинофильные элементы 1%, моноциты 2,5%, эритроидный росток 7%. В январе 2020 г. выполнена трепанобиопсия крыла подвздошной кости. В заключении патоморфолога описана картина лимфоцитарного лейкоза. Больная направлена в Кировский НИИГ и ПК, где на основании гистологического исследования повторного трепатобиоптата подвздошной кости был установлен диагноз системного мастоцитоза. В КМ регистрировалась инфильтрация тучных клеток с характерной экспрессией CD117, CD25 (мембранная реакция) и триптазы (цитоплазматическая гранулярная реакция) (рис. 1а, б).

Рис. 1. Трепанобиопсия костного мозга. а) Инфильтрация тучными клетками. Окраска гематоксилином и эозином, х200. б) Экспрессия триптазы в тучных клетках. Увеличение х200

Подтверждением диагноза также служили повышенная концентрация сывороточной триптазы (более 200 мкг/л), радиологическая (остеосклеротическое поражение костей) и клиническая картины (гепатоспленомегалия, асцит). При молекулярно-генетическом исследовании маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (Jak2, CALR, MPL) не обнаружено. Молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена BCR/ABLI также не было обнаружено. Были выявлены мутации D816V в гене c-kit. Иммуногистохимическое исследование белков сыворотки крови показало повышенное содержание IgA 821 МЕ/мл (норма 55–250), b2-m 5,28 мг/л (норма 1,16–2,52). СРБ 11,2 мг/л. В течение года получала терапию иматинибом в дозе 100 мг/сут., состояние прогрессивно ухудшалось: снова появились эпизоды лихорадки, диарея, снижение веса на 15 кг, увеличение объема живота, выраженная одышка и слабость. В связи с нарастающим ухудшением состояния больная в мае 2021 г. госпитализирована в НМИЦ гематологии в отделение орфанных заболеваний для определения дальнейшей тактики лечения с диагнозом «Системный мастоцитоз (D816V+), агрессивная форма, протекающая с гепатоспленомегалией, признаками портальной гипертензии (варикозное расширение вен нижней трети пищевода 2 ст.), генерализованной лимфаденопатией, поражением костей скелета (по остеосклеротическому типу)». Начата терапия мидостаурином в дозе 100 мг/сут. в сочетании с глюкокортикостероидами с положительным эффектом — отмечались регресс диареи и абдоминального болевого синдрома, уменьшение размеров селезенки, восстановление диуреза, улучшение общего самочувствия и аппетита, расширение двигательной активности, уменьшение астении. В дальнейшем нуждалась в гемотрансфузиях, лапароцентезе, лечение переносила удовлетворительно. В сентябре 2025 г. поступила в 1 РКБ МЗ УР с жалобами на выраженную общую слабость, выраженную смешанную одышку при минимальной физической нагрузке, усиливающуюся в горизонтальном положении, ноющие, периодически распирающие боли в животе. Клинически регистрировались гепатоспленомегалия, выраженный асцит, периферические отеки, анемия (эритроциты 2,35 × 10^12/л, гемоглобин 63 г/л), лейкоцитоз 17,59 × 10^9/л, тромбоцитопения 115 × 10^9/л, СОЭ 53 мм/ч, повышение С-реактивного белка в сыворотке крови до 84,71 мг/л. На фоне проводимой в течение двух недель терапии произошла остановка сердечной деятельности по типу асистолии, реанимационные мероприятия без эффекта. На вскрытие направлена с клиническим диагнозом: «Основное заболевание: С 92.7 системный мастоцитоз (D816V+), агрессивная форма, протекающая с гепатоспленомегалией, признаками портальной гипертензии (ВРВ нижней трети пищевода 2 ст.), генерализованной лимфоаденопатией, поражением костного скелета (по остеосклеротическому типу). Клинико-гематологическая компенсация. Терапия мидостаурином с 18.05.21 по 28.02.24. Прогрессия. Мидостаурин + гидроксикарбомид с 29.02.24. Осложнения: анемия 2 ст. тяжести. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 2 ст. Риск 3. ХСН 1. ФК-3. Поверхностный атрофический гастрит. Гиперпластические полипы желудка. Синдром Жильбера».

На вскрытии найдены следующие макроскопические изменения. Масса тела 71 кг. Кожные покровы бледные с кровоизлияниями в местах инъекций. Внутренние органы расположены правильно, в правой плевральной полости — множественные плотные спайки. В брюшной полости имеется 9500 мл свободной мутной желтоватой жидкости, листки брюшины тусклые, с желтовато-серыми пленчатыми наложениями. Створки атриовентрикулярных клапанов утолщены, уплотнены и частично кальцинированы, миокард красно-коричневый, умеренной плотности, со множественными белесоватыми прослойками, венечные сосуды сужены до 50% за счет бляшек, интима аорты со множественными атеросклеротическими фиброзными бляшками. Легкие со сниженной воздушностью в задненижних отделах, уплотнением средней доли справа. Печень массой 2800 г, плотная, желто-коричневая, мелкобугристая, на разрезе однородная. Поджелудочная железа серо-желтая со сглаженной дольчатостью. Почки красно-коричневые, на разрезе рисунок стерт, в области ворот — выраженное кровоизлияние. Селезенка массой 990 г, с серыми пленчатыми наложениями на капсуле, на разрезе вишневого цвета с множественными светло-серыми мелкими включениями (рис. 2).

Рис. 2. Опухолевые узелки в селезенке

Лимфоузлы шеи, средостения, корня брыжейки, забрюшинные увеличены до 2 см, расположены пакетом, плотные, светло-коричневые. Костный мозг грудины, подвздошной кости красно-коричневый.

Гистологически в костном мозге (рис. 3), лимфатических узлах (рис. 4), печени, селезенке, почках, подкожной и паранефральной клетчатке регистрируются мультифокальные скопления тучных клеток, имеющих округлую и веретенообразную форму с бледными ядрами и бледной зернистой цитоплазмой, содержащей большое количество химически активных гранул, что подтверждается гистохимическими (азур-эозин) и иммуногистохимическими (CD117, tryptasa) методами исследования (рис. 3в, г, рис. 4в, г).

Рис. 3. Аутопсийное гистологическое исследование костного мозга. а) Скопления тучных клеток в костном мозге. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400. б) Окраска тучных клеток азур-эозином по Романовскому. Увеличение х400. в) Экспрессия CD 117 в тучных клетках костного мозга. Увеличение х200. г) Экспрессия триптазы в тучных клетках костного мозга. Увеличение х400

Рис. 4. Аутопсийное гистологическое исследование лимфатического узла корня брыжейки, скопления тучных клеток в ткани лимфатического узла. а) Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х400. б) Окраска азур-эозином по Романовскому. Увеличение х400. в) Экспрессия CD 117 в тучных клетках. Увеличение х200. г) Экспрессия триптазы в тучных клетках лимфоузла. Увеличение х400

Патологоанатомический диагноз: «Основное заболевание: С 92.7 системный мастоцитоз (D816V+, ИГХ CD117+, tryptasa+) с метастазами в печень, селезенку, почки, поджелудочную железу, легкие, лимфоузлы, костный мозг. Осложнения: гепатоспленомегалия (масса печени 2800 г, селезенки — 990 г). Неполный септальный цирроз печени. Портальная гипертензия: варикозно расширенные вены пищевода, асцит-перитонит (9500 л). Альвеолярный отек легких. Очаговый некронефроз. Геморрагический синдром: кровоизлияния в почки, легкие. Сопутствующие заболевания: общий атеросклероз в стадии атерокальциноза. Гипертоническая болезнь (масса сердца 420 г, толщина левого желудочка 1,9 см). ХИБС: диффузный интерстициальный кардиосклероз. Хроническое венозное полнокровие: мускатная печень, цианотическая индурация селезенки и почек. Анемия 2 ст. тяжести (по клиническим данным)».

Непосредственной причиной смерти послужила полиорганная недостаточность с преобладанием печеночно-почечной.

Заключение

Представленное наблюдение редкой патологии — мастоцитоза —показывает необходимость комплексного подхода к диагностике этого заболевания. Так, хотя при первичной трепанобиопсии и было установлено опухолевое поражение костного мозга, но в клиническую картину хронического лейкоза эта патология не укладывалась. В связи с этим пациентка направлена в Кировский НИИГ и ПК, где с использованием иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования доказана природа этого опухолевого заболевания — системный мастоцитоз. Назначение соответствующей терапии привело к временному улучшению ее состояния. Опухолевый процесс постепенно прогрессировал, что впоследствии привело к размножению опухолевых клеток не только в органах кроветворения, но и других жизненно важных органах, в частности печени. Это сопровождалось развитием портальной гипертензии и асцит-перитонитом, что и явилось непосредственной причиной смерти. Особенностью данного наблюдения явилось отсутствие у пациентки кожных проявлений. Представленное наблюдение показывает, что требуется дальнейшее углубленное изучение природы системного мастоцитоза, поиск методов предупреждения, ранней диагностики и эффективной его терапии.

 Финансирование Исследование проведено без спонсорской поддержки.

 Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Литература

  1. Кузнецова Е.Ю., Соколова-Попова Т.А., Черкашина И.И., Ольховик Т.И., Сырцева Е.Б., Лень З.Н. Интересный клинический случай диагностики и лечения системного мастоцитоза // Современные проблемы науки и образования. — 2024. — № 4. — URL: http://science-educacion.ru/ru/article/view?id=33547 (дата обращения: 30.09.2025).
  2. Комитет Государственной Думы по охране здоровья / Расширенное заседание Экспертного совета по орфанным заболеваниям. — URL: http://komitet-zdorov.duma.gov.ru/novosti/ad4a9199-a302-492b-b243-2ab420ccf902 (дата обращения: 30.09.2025).
  3. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Мастоцитоз // RARUS. Редкие болезни. — 2021. — № 20. — С. 2–30 (дата обращения: 30.09.2025).
  4. Абдулхаликова З.К., Барабанщикова М.В., Байков В.В., Бархатов И.М., Морозова Е.В., Моисеев И.С. Сложности первичной диагностики у пациентов с подозрением на системный мастоцитоз // Онкогематология. — 2024. — Т. 19, № 3. — С. 142–148. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-3-142-148
  5. Касихина Е.И., Потекаев Н.Н., Катунина О.Р., Острецова М.Н., Жукова О.В., Медникова М.А. Патоморфология кожного мастоцитоза // Медицинский совет. — 2023. — Т. 17, № 6. — С. 201–208. DOI: 10.21518/ms2023-109
  6. Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Шуваев В.А., Морозова Е.В., Лукина К.А., Артемьева С.И. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению мастоцитоза // Гематология и трансфузиология. — 2021. — № 2. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/natsionalnye-klinicheskie-rekomendatsii-po-diagnostike-i-lecheniyu-mastotsitoza (дата обращения: 30.09.2025).
  7. Потекаев Н.Н., Касихина Е.И., Кочетков М.А., Катунина О.Р., Жукова О.В., Острецова М.Н. Диффузный кожный мастоцитоз: случай из практики // Клиническая дерматология и венерология. — 2023. — Т. 22, № 5. — С. 580–587. DOI: 10.17116/klinderma202322051580
  8. Потапенко В.Г., Морозова Е.В. Лечение агрессивного системного мастоцитоза и тучноклеточного лейкоза. Обзор литературы и серия клинических наблюдений // Клиническая онкогематология. — 2024. — Т. 17, № 2. — С. 180–194. DOI:21320/2500-2139-2024-17-2-180-194