ВЛИЯНИЕ ПРОВЕДЕНИЯ РЕКОНСТРУКТИВНО-ПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ НА УРОВЕНЬ СТРЕССА И ЧАСТОТУ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Распечатать / Сохранить в PDF

УДК 616-006.699

А.Х. Исмагилов¹, В.Е. Карасев^{2, 3}, Д.М. Вьюшков³

¹Казанская государственная медицинская академия МЗ РФ, Казань

²Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, Омск

³Клинический онкологический диспансер, Омск

Карасев В.Е. – к.м.н., зав. хирургическим отделением опухолей молочной железы и мягких тканей

644099, г. Омск, ул. Ленина, 12, e-mail: kobra919@yandex.ru

Реферат. Целью нашего исследования явилась оценка влияния реконструктивно-пластических операций на психоэмоциональное состояние, уровень стресса и частоту метастазирования одностороннего рака молочной железы различных биологических подтипов.

Материал и методы. Проанализирована частота метастазирования у 577 молодых пациенток, прошедших оперативное лечение по поводу одностороннего рака молочной железы стадий I–IIIА: 43,5% случаев в объеме мастэктомии по Маддену, 34,8% – мастэктомии и одномоментной двухэтапной реконструкции, 21,7% – мастэктомии и отсроченной двухэтапной реконструкции.

Результаты. Метастазирование чаще развивается у пациенток с очень высоким либо крайне низким уровнем кортизола в крови и ванилилминдальной кислоты в моче (G = 0,24, р = 0,041). После одномоментной реконструкции молочной железы за 5 лет наблюдения отдаленные метастазы выявлены в 12,4% случаев, после отсроченной – в 12%, в то время как у пациенток, перенесших только радикальную мастэктомию без реконструкции, метастазы выявлены в 16,3% случаев.

Выводы. Изучение в динамике уровня гормонов стресса может позволить выделить группу риска по метастазированию среди пролеченных пациенток с онкопатологией молочной железы. Проведение реконструктивно-пластических операций силиконовыми имплантатами не увеличивает риск метастазирования опухоли молочной железы и может рекомендоваться в клинической практике, в том числе и как средство психологической помощи пациенткам, направленное на уменьшение тревоги и депрессии, уровня стресса и прогрессирования болезни.

Ключевые слова: биологический тип опухоли, метастазы, рак молочной железы, реконструктивно-пластические операции, стресс.

Введение

По данным за 2023 г., рак молочной железы является ведущей онкологической патологий у женского населения, составляя 22,5% в общей структуре злокачественных новообразований. Удельный вес его в возрастной группе 30–59 лет достигает 18%, занимая лидирующую позицию, а в возрастной группе 0–29 лет – 5,5%, занимая четвертое место. В 2023 г. выявлено 82 499 новых случаев заболеваемости, что на 7,8% выше по сравнению с 2022 г., на 18,3% выше по сравнению с 2021 г. и является самым высоким за последние 10 лет, темп прироста составляет 2,04%, что, однако, может быть связано с улучшением диагностики в рамках диспансеризации. В структуре смертности у женщин трудоспособного возраста 30–49 лет рак молочной железы занимает первое место, составляя 23% [1].

Основной причиной неблагоприятных исходов у пациенток с онкозаболеванием молочной железы является прогрессирование заболевания, наблюдающееся у 20–40 женщин из 100 пролеченных и проявляющееся метастазированием, в том числе в первые 12 месяцев после установки диагноза [2, 3]. Возраст пациентки, наследственная отягощенность, гистологический тип опухоли, дисгормональные нарушения, стадия заболевания, вредные привычки, экологические факторы, применяемые методы лечения могут влиять на риск развития метастазов и прогноз выживаемости [4]. Чаще всего зонами метастазирования являются кости, легкие, печень, головной мозг, что влияет не только на продолжительность, но и на качество жизни. Патогенез развития метастазов до сих пор до конца не ясен, однако глубокое понимание процессов, протекающих на молекулярном и клеточном уровнях, имеет важное значение для подбора индивидуальной схемы терапии рака [5].

Персонализированный подход к лечению онкопатологии молочной железы подразумевает оценку клинической картины, биологического подтипа и распространенности опухоли, коморбитной патологии, необходимости лучевой и/или неоадъювантной терапии, возможности проведения реконструктивно-пластических операций, желания пациентки.

В большинстве случаев метастатический рак имеет неблагоприятный прогноз, является неизлечимым, требует проведения системной цитостатической терапии, что обусловливает необходимость поиска предикторов для профилактики и своевременного выявления агрессивного течения заболевания [6].

Одним из таких предикторов может явиться стресс, который чрезвычайно распространен, как неизбежный аспект современной жизни. Хронический стресс оказывает значительное влияние на течение таких процессов внутри опухоли и ее микроокружения, как метаболизм, репарация ДНК, ангиогенез, гипоксия, отложение внеклеточного матрикса. Изменения в механизмах функционирования, вызванные стрессом, являются результатом активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы в сочетании с эпигенетическими модификациями. Кроме того, хронический стресс снижает эффективность противораковых методов лечения [7–9].

В 2019 г. уже 95% граждан России, по данным исследовательского холдинга Ромир, испытывали стресс, большинство из них были в возрасте 26–45 лет. В 2020 г. мировой индекс стресса достиг своего максимума по сравнению со всеми предшествующими изученными годами – 32 [9]. По результатам опроса Gallup, проведенного в 2021 г., 41% взрослых людей в 122 странах испытывают сильный стресс [10]. В Российской Федерации в период с 2012 по 2017 г. среди граждан 25–64 лет при обследовании определялся высокий уровень психоэмоционального стресса у 7 из 10 опрошенных, а у женщин во всех возрастных группах диагностировалась более высокая его частота [11]. Наиболее часто женщины отмечают стрессоры, относящиеся к профессиональной, эмоционально-личностной и хозяйственно-бытовой сферам. Повседневный хронический стресс оказывает более значительное влияние на психическое здоровье человека и его взаимоотношения с другими людьми, чем сильные стрессовые события [12]. Среди проявлений стресса 48% респондентов выделили тревожность и беспокойство, 47% – усталость (47%), 41% – нарушения сна. По данным социологического исследования ВЦИОМ, в 2022 г. наличие стресса отмечали 57% россиян. Несмотря на разнящиеся цифры, уровень стресса остается очень высоким и связан прежде всего с информационной перегруженностью, экономическими проблемами, нестабильной политической обстановкой, техногенными катастрофами, климатическими условиями, взаимоотношениями в семье и на работе, проблемами в общении, отсутствием полноценного отдыха, болезнями и другими факторами [13, 14]. В целом, клинически значимая тревога встречается у 5–7% людей в общей популяции, у пациентов в общемедицинской практике – примерно в четверти случаев, в то время как расстройства тревожно-депрессивного спектра – почти у половины опрошенных [15].

Появление на этом фоне онкологического заболевания усугубляет стресс. Центр стресса локализуется в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, представляющего собой скопление ядер и их связей и выполняющего функцию регулятора реакции организма на триггер путем нейроэндокринного и вегетативного ответа. В свою очередь, на активность паравентрикулярного ядра влияют цитокины и хемокины, участвующие в реакции воспаления, кортизол и медиаторы иммунного ответа. Если стрессовая ситуация остается выраженной в течение длительного времени, то уровень кортизола также остается значительным, что приводит к десенсибилизации рецепторов к кортизолу и развитию физических и психических нарушений, чаще всего к эмоциональному выгоранию и депрессии. Выраженность и длительность стресса являются ключевыми факторами, опосредующими уровень кортизола, что объясняет разные уровни кортизола у пациенток в стрессовых ситуациях [16].

Таким образом, выявление взаимосвязи уровня стресса и метастазирования рака молочной железы представляет большой практический интерес.

Цель исследования – оценить влияние реконструктивно-пластических операций на психоэмоциональное состояние, уровень стресса и частоту метастазирования одностороннего рака молочной железы различных биологических подтипов.

Материал и методы

Нами изучена частота метастазирования у 577 молодых пациенток (до 40 лет), прошедших оперативное лечение по поводу одностороннего рака молочной железы стадий I–IIIА в 2013–2020 гг. на базе Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Клинический онкологический диспансер» (главный врач – Д.А. Маркелов) и Многопрофильного центра современной медицины «Евромед» (главный врач – С.А. Шуголь). Форма информационного согласия была одобрена этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ (протокол № 58 от 14.11.2013) и подписана всеми пациентками.

Всем женщинам на этапе установления диагноза была выполнена трепан-биопсия, проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследования материала с окрашиванием на рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Люминальный рак подтип А выявили в 61,2% случаев, трижды негативный – в 15%, HER2-позитивный (люминальный, ER+ PR+) – в 10,4%, HER2-позитивный (нелюминальный, ER+ PR–) – в 7,3%, люминальный подтип В (HER2-) – в 6,1% случаев.

Компоненты комплексного лечения подбирались индивидуально с учетом биологического подтипа опухоли и стадии процесса. Всем пациенткам проведено хирургическое лечение в объеме мастэктомии по Маддену, кроме того, 34,8% женщинам проведена одномоментная двухэтапная реконструкция, 21,7% – отсроченная двухэтапная реконструкция. Хирургическое лечение по показаниям сочеталось с предоперационной, послеоперационной лучевой терапией, химиотерапией, эндокринотерапией.

Пациентки, вошедшие в данное исследование, находились под наблюдением не менее 5 лет. При каждом посещении обращали внимание на наличие жалоб со стороны других органов и систем, проводили инструментальное обследование органов грудной клетки (МСКТ) и брюшной полости (УЗИ), по показаниям – позвоночника и суставов, головного мозга (МРТ).

Для оценки выраженности стресса использовали результаты анкетирования по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) и определение уровня кортизола в сыворотке крови и ванилилминдальной кислоты в моче с помощью автоматического анализатора Architect 2000 (Abbott, США), Immulite 2000 (Siemens, Германия).

Все полученные данные были занесены в программу Мicrosoft Excel. Для сравнения частоты метастазирования в зависимости от вида операции и биологического подтипа опухоли применяли Хи-квадрат (χ²) и двусторонний критерий Фишера, а также корреляционный анализ в программе Statistica 10.0. Для сравнения уровня кортизола и ванилилминдальной кислоты, тревоги и депрессии использовали t-критерий Стьюдента, данные проверены на вид распределения с помощью критерия Шапиро – Уилка и представлены как среднее и стандартное отклонение. Уровень статистической значимости принимали за 0,05.

Результаты

За 5 лет наблюдения метастазы выявлены у 81 пациентки, то есть в 14% случаев от общего числа наблюдений.

При учете биологического подтипа опухоли установлено, что прогрессирование злокачественного заболевания у пациенток с трижды негативным типом рака молочной железы отмечалось в 28,7% случаев, с HER2 – позитивным (люминальным) типом – в 23,3%, с HER2 – позитивным (нелюминальным) типом – в 19,0%, с люминальным подтипом В – в 17,1%, с люминальным подтипом А – в 7,9%.

У пациенток, перенесших радикальную мастэктомию без реконструкции, метастазы выявлены в 41 случаях, что составило 16,3% от всех прооперированных данным методом.

У пациенток, перенесших мастэктомию с одномоментной реконструкцией, метастазирование выявлено в 25 случаях, или у 12,4% прооперированных пациенток, что на 23,9% (р = 0,24) реже по сравнению с группой пациенток, которым выполнена только мастэктомия.

У пациенток, перенесших мастэктомию с отсроченной реконструкцией, метастазирование выявлено в 15 случаях, или у 12% прооперированных пациенток, что на 26,4% (р = 0,27) реже по сравнению с группой пациенток, которым выполнена только мастэктомия, и на 3,2% (р = 0,91) реже по сравнению с пациентками, которым выполнена мастэктомия с одномоментной реконструкцией.

Распределение случаев метастазирования по подгруппам в зависимости от объема хирургического лечения и биологического подтипа представлено в табл. 1. В целом, не выявлено статистически значимых различий между подгруппами, то есть проведение реконструктивных операций не увеличивает риск развития отдаленных метастазов.

Таблица 1. Частота развития отдаленных метастазов рака молочной железы на протяжении 5 лет после хирургического лечения в подгруппах

Table 1. Incidence of distant breast cancer metastases over 5 years after surgery by subgroup

Установлено, что подавляющее большинство метастазов развилось у женщин со IIБ и IIIА стадией рака – 32 и 28 случаев соответственно, что составляет 39,5 и 34,6% от общего числа метастазов, в четырех случаях (4,9%) обнаружены метастазы у пациенток с I стадией, в 17 (21%) – у пациенток с IIА стадией. Установлена корреляционная связь сильной степени между стадией рака молочной железы и метастатическим поражением (G = 0,77, р = 0,02).

С учетом данных лабораторных анализов показано, что метастазы чаще формируются у пациенток с очень высоким либо крайне низким уровнем кортизола в крови, что подтверждается наличием корреляционной связи (G = 0,24, р = 0,041). Так, исходный уровень кортизола до оперативного лечения в среднем составлял 695,9 ± 38,0 нмоль/л и у всех пациенток был выше нормы. На уровень кортизола влияла стадия опухолевого процесса (G = 0,23, р = 0,038): у женщин с IIIА стадией он был на 8,03% выше, чем у пациенток с I стадией (р = 0,08), на 5,4% – с IIА (р = 0,31), на 1,03% по сравнению с IIВ (р = 0,95). Через год после операции уровень кортизола у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию, снизился на 81%, у пациенток, перенесших мастэктомию и одномоментную реконструкцию, – на 39,3%, у пациенток, перенесших мастэктомию и отсроченную реконструкцию, – на 35,9%. Наиболее высокий уровень кортизола определялся в крови пациенток трижды негативным и HER2-позитивным (люминальным) ER + PR+ типами рака (табл. 2).

Таблица 2. Уровень кортизола (нмоль/л) в крови до и через 1 год после операции (M ± σ)

Table 2. Blood cortisol (nmol/l) levels before and 1 year after surgery

Через 5 лет наблюдения уровень кортизола в крови снизился на 83,7% (р = 0,0001) от дооперационного уровня у пациенток, перенесших только радикальную мастэктомию, на 53,4% (р = 0,001) – у пациенток с одномоментной маммопластикой, на 54,6% (р = 0,001) – у пациенток с отсроченной маммопластикой. Таким образом, к концу периода наблюдения наименьший уровень кортизола выявлялся у пациенток, перенесших только мастэктомию: он был на 63,0% ниже (р = 0,0001), чем у пациенток с одномоментной реконструкцией, на 62,9% ниже (р = 0,0001), чем у пациенток с отсроченной реконструкцией. Это указывает на то, что у женщин, перенесших оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии без реконструктивно-пластических вмешательств, сохраняющийся стресс приводит к нарушению механизмов адаптации. У женщин, которым была проведена реконструкция молочных желез, в течение первого года после операции происходила нормализация уровня кортизола, а затем он практически не менялся.

Наблюдение за уровнем ванилилминдальной кислоты в моче выявило сходную динамику. Ее исходный показатель составлял 6,9 ± 2,0. Через год у пациенток, перенесших мастэктомию, он снизился на 79,4%, у пациенток, перенесших мастэктомию и одномоментную реконструкцию, – на 23,8%, у пациенток, перенесших мастэктомию и отсроченную реконструкцию, – на 22,6%. Наиболее высокие значения регистрировались у пациенток с трижды негативным и HER2-позитивным (люминальным) ER+ PR+ типами рака (табл. 3). К концу периода наблюдения уровень ванилилминдальной кислоты в целом снизился у пациенток, перенесших мастэктомию, на 82,9% (р = 0,0001), у пациенток, перенесших мастэктомию и одномоментную реконструкцию, – на 40,9% (р = 0,002), у пациенток, перенесших мастэктомию и отсроченную реконструкцию, – на 39,0% (р = 0,002) по сравнению с дооперационным уровнем.

Таблица 3. Уровень ванилилминдальной кислоты (мг/сут) в моче в зависимости от вида хирургического вмешательства до и через 1 год после операции (M ± σ)

Table 3. Level of vanillylmandalic acid (mg/day) in urine depending on the type of surgery before and 1 year after surgery

Высокий уровень стресса отражается и в результатах Госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Исходно у пациенток со злокачественной опухолью молочной железы уровни депрессии и тревоги характеризовались как клинически выраженные и статистически значимо не отличались в подгруппах. В течение первого года происходило выраженное снижение уровня тревоги и депрессии у пациенток, которым проведены реконструктивно-пластические операции (табл. 4 и 5).

Таблица 4. Уровень тревоги (баллы) по Госпитальной шкале тревоги и депрессии в зависимости от вида хирургического вмешательства до и через 1 год после операции (M ± σ)

Table 4. Anxiety level (scores) on the Hospital Anxiety and Depression Scale by type of surgery before and 1 year after surgery (M ± σ)

Таблица 5. Уровень депрессии (баллы) по Госпитальной шкале тревоги и депрессии в зависимости от вида хирургического вмешательства до и через 1 год после операции (M ± σ)

Table 5. Depression rate (scores) on the Hospital Anxiety and Depression Scale by type of surgery before and 1 year after surgery (M ± σ)

В целом, за пять лет наблюдения уровень тревоги и депрессии снизился у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию, на 13,5% (р = 0,73) и 23,5% (р = 0,031), у пациенток, перенесших одномоментную реконструкцию, – на 51,2% (р = 0,0002) и 72,1% (р = 0,00001), у пациенток, перенесших мастэктомию и отсроченную реконструкцию, – на 64,1% (р = 0,0001) и 71,1% (р = 0,00001) соответственно.

Таким образом, наибольший уровень тревоги и депрессии сохранялся у пациенток, перенесших только радикальную мастэктомию: соответственно в 4 раза (р = 0,0011) в 3,1 раза (р = 0,00011) относительно пациенток, перенесших мастэктомию и одномоментную реконструкцию, в 3,9 раза (р = 0,002) в 2,8 раза (р = 0,00021) относительно пациенток, перенесших мастэктомию и отсроченную реконструкцию. Установлена корреляционная связь между видом хирургического вмешательства и уровнем тревоги (G = 0,81, р = 0,002) и депрессии (G = 0,67, р = 0,0029), что указывает на благоприятное влияние реконструкция молочной железы на психоэмоциональное состояние женщин. Показатели Госпитальной шкалы не зависели от биологического типа рака, однако были несколько выше у пациенток с IIБ и IIIА стадиями.

Обращает на себя внимание корреляционная связь между высоким уровнем тревоги (G = 0,32, р = 0,037) и депрессии (G = 0,27, р = 0,039) и метастазированием злокачественной опухоли. Уровень тревоги у пациенток с выявленными отдаленными метастазами был выше на 26,4% (р = 0,0001) по сравнению с пациентками без прогрессирования рака, а уровень депрессии – выше на 22,7% (р = 0,0001).

Обсуждение

Современная маммология – динамично развивающаяся область медицины, широко охватывающая население диагностическим скринингом и внедряющая новые методы лечения. Однако, несмотря на это, смертность от злокачественных новообразований молочных желез остается на высоком уровне. Основной причиной смерти пациенток молодого возраста является прогрессирование заболевания, механизмы которого до сих пор не изучены [17–19]. Эффективных методов лечения отдаленных метастазов не существует, в связи с чем важным является поиск предикторов агрессивного течения заболевания, что и стало целью нашего исследования.

В литературе обсуждается ряд факторов, играющих роль в прогрессировании рака молочной железы. Так, биологический подтип опухоли обусловливает основу для выбора таргетной терапии и также влияет на исход заболевания. Так, повышенная экспрессия HER2 выявляется примерно у 15% женщин с онкопатологией молочной железы и предрасполагает к более агрессивному клиническому течению и неблагоприятному прогнозу [4]. При выявлении метастазов продолжительность жизни у пациенток с люминальным раком типа А составляет в среднем 2,2 года, а у пациенток с люминальным раком подтипа В – 1,6 лет, с HER2 положительным раком – 0,7 лет, с тройным негативным раком – 0,5 лет. По сравнению с другими подтипами именно тройной негативный наиболее склонен к отдаленному метастазированию. Самая высокая частота выявления метастазов отмечается между вторым и третьим годами после установления диагноза, а к пятому году несколько снижается [5]. Данные литературы согласуются с нашими результатами: наибольшая частота метастазирования установлена у пациенток с трижды негативным и с HER2 – позитивным (люминальным) типами рака (28,7 и 23,3% соответственно), наименьшая – у пациенток с люминальным раком подтипа А (7,9%).

В литературе широко обсуждается взаимосвязь между хроническим стрессом и прогрессированием онкологической патологии. Хронический психосоциальный стресс способствует снижению выживаемости у пациентов с раком молочной железы, легких, головы и шеи, гепатобилиарного, лимфоидного или гемопоэтического рака [7]. Результаты нашего исследования также указывают, что помимо биологического подтипа опухоли на онкологическую безопасность влияет психоэмоциональное состояние женщин.

Верификация злокачественного новообразования с возможным летальным исходом, хирургическое лечение, сопряженное с утратой молочной железы, необходимость в химио- и лучевой терапии с большим количеством побочных эффектов, отсутствие гарантии полного выздоровления, страх рецидива формируют у пациенток выраженный стресс, эмоциональные и поведенческие реакции на который могут обусловливать выраженность боли, отрицательно влиять на качество жизни, препятствовать или способствовать лечению [9, 20, 21].

Успехи в раннем выявлении и лечении рака молочной железы увеличили не только общую выживаемость пациенток, но частоту нозогенных психических расстройств, которые сопровождаются астенией, хронической слабовыраженной болью, тревогой и депрессией, что требует дополнительной медикаментозной коррекции [21]. По данным анкетирования HADS в нашем исследовании, все пациентки до операции и после радикальной мастэктомии имели клинически выраженную тревогу и депрессию.

Депрессия усугубляет соматические симптомы, снижает общую работоспособность и качество жизни, приверженность к рекомендуемой терапии [22, 23]. Пациентки с онкопатологией молочной железы более склонны к проявлениям депрессии, а также тревоги, проблем со сном, сексуальной дисфункции, которые наиболее выражены в первые 2–4 года после постановки диагноза и могут сохраняться до 5–10 лет [23].

У 90% пациенток основной причиной развития депрессивных состояний является радикальная мастэктомия, представляющая собой не только значительный физический дефект, но и серьезную психологическую травму, связанную с потерей женской привлекательности и приводящую к десоциализации женщин. Каждая пятая пациентка отмечает ухудшение личностно-семейных отношений, каждая третья – снижение либидо [24, 25]. В нашем исследовании у пациенток с выявленными отдаленными метастазами уровень тревоги был выше на 26,4%, а уровень депрессии – на 22,7%.

Хронический стресс вызывает вначале активацию симпатической нервной системы, при длительном воздействии приводит к нарушениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и изменению секреции гормонов, а затем – к функциональному истощению участников стресс-реакции и развитию нозологических психических расстройств [26]. Наслоение психоэмоционального напряжения на дисгормональные нарушения, в частности на состояние гиперэстрогенемии, или на другие факторы, предрасполагающие к онкопатологии молочной железы, ведет к увеличению риска метастазирования и смертности [27, 28].

В механизме влияния хронического стресса на организм можно выделить такие составляющие, как усиление воспаления, изменение микроокружения путем накопления фибронектина и нейтрофилов, снижения инфильтрации Т-клетками, нарушение обмена веществ и нормального циркадного ритма, стимуляция образования опухолевых иммуносупрессивных клеток и неклеточных ловушек (NET) нейтрофильных клеток за счет высвобождения глюкокортикоидов, снижение цитотоксичности клеточного иммунитета, тем самым способствуя лимфатическому и гематогенному метастазированию [29].

Хронический стресс сопровождается секрецией гормонов стресса, среди которых ключевую роль играет кортизол [30, 31]. Измененный на протяжении длительного периода по отношению к норме уровень кортизола провоцирует индуцированные стрессом болезни [13–15]. Так, в нашем исследовании выявлено, что метастазы чаще формируются у пациенток с очень высоким либо крайне низким уровнем кортизола в крови и ванилилминдальной кислоты в моче (G = 0,24, р = 0,041). У пациентов с метастатическим раком, в том числе раком молочной железы, уровень гормонов стресса повышен по сравнению с возрастными здоровыми пациентами или пациентами без метастазов. Кроме того, у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы с нарушенными ритмами кортизола продолжительность жизни обычно меньше [29, 32] Исследование, проведенное Obradović M.M.S. с соавт. показало, что повышение уровня гормонов стресса во время прогрессирования рака молочной железы приводит к активации рецептора глюкокортикоидов в отдаленных метастатических очагах [33]. Фактор транскрипции рецепторов глюкокортикоидов экспрессируется почти во всех типах клеток человеческого организма. При связывании лиганда-глюкокортикоида комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро и затем воздействует на промотор гена-мишени, что приводит к модуляции транскрипции гена. Эти результаты свидетельствуют о том, что глюкокортикоиды стимулируют пролиферацию метастатических клеток, активируя рецептор глюкокортикоидов [29, 34].

При нормальных условиях высвобождение глюкокортикоидов происходит циркадно; в условиях стресса их высвобождение увеличивается. При раке молочной железы активации рецептора глюкокортикоидов считается маркером плохого прогноза и терапевтической мишенью для трижды негативного подтипа рака молочной железы, предпринимаются усилия по разработке лучших антагонистов рецептора глюкокортикоидов с меньшим количеством побочных эффектов [29, 31, 34].

Большое внимание уделяется поиску методов, направленных на снижение уровня стресса у пациенток с онкопатологией молочной железы [30, 35, 36].

Одним из таких методов является проведение реконструктивно-пластических операций. Мы провели одномоментную двухэтапную реконструкцию имплантатами 34,8% и отсроченную двухэтапную реконструкцию 21,7% наших пациенток после радикальной мастэктомии. Выявлено, что через 5 лет наблюдения уровень тревоги и депрессии по Госпитальной шкале у пациенток после одномоментной реконструкции был ниже в 4,0 (р = 0,0011) и в 3,1 раза (р = 0,00011) соответственно, после отсроченной реконструкции – в 3,9 (р = 0,002) и 2,8 раз (р = 0,00021) соответственно по сравнению с пациентками после мастэктомии без реконструктивно-пластических операций, у которых сохранялся высокий уровень тревоги и депрессии, что демонстрирует благоприятное влияние реконструкции молочной железы на психоэмоциональное состояние женщин.

Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов, которые указывают на высокий уровень тревоги и симптомы депрессии после перенесенного радикального хирургического лечения рака молочной железы в течении длительного времени [20, 24, 25]. Некоторые исследователи также отмечают, что страх и высокий уровень тревоги могут приводить к ухудшению прогноза у пациенток с онкопатологией молочной железы [37].

Клинические исследования показали, что уровень кортизола может быть ценным маркером для прогнозирования выживаемости пациентов с раком молочной железы. Allende S. с соавт. проанализировали уровни кортизола в образцах слюны (утром, днем и вечером) 93 пациенток с рецидивирующим раком молочной железы и пациенток с метастазами. Результаты показали, что уровни кортизола утром одинаковы у пациенток с раком и у женщин без рака. Однако во второй половине дня уровни кортизола были выше у онкологических больных [38]. Abercrombie H.C. с соавт. наблюдали у пациенток с метастатическим раком молочной железы уменьшение наклона суточной вариации кортизола по сравнению со здоровыми людьми. Они обнаружили, что при метастатическом поражении у пациенток с более высокой тяжестью были более высокие уровни кортизола [32].

В нашем исследовании после проведения реконструктивно-пластических операций отмечалась нормализация уровня кортизола и ванилилминдальной кислоты, в то время как у пациенток без них уровень маркеров стресса был значительно ниже, что свидетельствовало об истощении симпато-андреналовой системы. Gosain R. с соавт. установили, что для пациентов с метастатическим раком свойственна более высокая концентрация кортизола по сравнению с пациентами без метастазов [35]. Таким образом, изучение в динамике уровня гормонов стресса может позволить выделить группу риска по метастазированию среди пролеченных пациенток с онкопатологией молочной железы. Значительное повышение или снижение уровня кортизола и ванилилминдальной кислоты может явиться предиктором прогрессирования заболевания.

Нормализация гормонов стресса и улучшение психоэмоционального состояния в послеоперационном периоде может положительно повлиять не только на качество жизни, но и на прогноз заболевания. Так, у пациенток после одномоментной реконструкции молочной железы за 5 лет наблюдения отдаленные метастазы выявлены в 12,4% случаев, после отсроченной – в 12%, в то время как у пациенток, перенесших только радикальную мастэктомию без реконструкции, метастазы выявлены в 16,3% случаев. Романенкова Н.С. с соавт. также не выявили различий в выживаемости пациенток после одномоментной (83,1%) и отсроченной (81,8%) реконструкций молочной железы [25].

Заключение

Полученные данные демонстрируют, что проведение реконструктивно-пластических операций силиконовыми имплантатами при грамотном отборе больных не увеличивает риск метастазирования опухоли молочной железы и может широко рекомендоваться в клинической практике, в том числе и как средство психологической помощи пациенткам, направленное на уменьшение тревоги и депрессии, уровня стресса и прогрессирования болезни.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики

Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ (протокол № 58 от 14.11.2013). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Литература

1. Злокачественные новообразования в России в 2023 году / Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М. – 2024. – 276 с.
2. Байчоров Э.А., Зикиряходжаев А.Д., Пржедецкий Ю.В., Сухотько А.С. Функционально-щадящие реконструктивно-пластические операции у больных раком молочной железы. Обзор литературы // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии МЗ РФ. – 2020. – Т. 20, № 1. – С. 45–59.
3. Власова М.Ю., Зикиряходжаев А.Д., Решетов И.В., Сухотько А.С., Сарибекян Э.К., Усов Ф.Н. и др. Препекторальная установка полиуретанового имплантата после подкожной мастэктомии у больных раком молочной железы // Res. Pract. Med. J. – 2020. – Т. 7, № 3. – С.63–73. DOI: 17709/2409-2231-2020-7-3-63-73
4. Ващенко Л.Н., Бакулина С.М., Черникова Е.Н., Тетерников А.В. Современные возможности лечения метастатического рака молочной железы // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2018. – № 4. – С. 165–170.
5. Абильтаева А.А., Адылханов Т.А., Мысаев А.О. Молекулярный тип рака молочной железы, как прогностический фактор метастазирования. Обзор литературы // Наука и Здравоохранение. – 2016. – № 4. – С. 119–
6. Peart O. Metastatic breast cancer // Radiol. Technol. – 2017. – V. 88 (5). – P. 519–539.
7. Dai S., Mo Y., Wang Y., Xiang B., Liao Q., Zhou M. et al. Chronic stress promotes cancer development // Front. Oncol. – 2020. – P. 10. DOI: 10.3389/fonc.2020.01492
8. Lei Y., Liao F., Tian Y., Wang Y., Xia F., Wang J. Investigating the crosstalk between chronic stress and immune cells: implications for enhanced cancer therapy // Front. Neurosci. – 2023. V. 17. 1321176. DOI: 10.3389/fnins.2023.1321176
9. Оразымбет Н.Ж., Лескен Д.С., Байтурсинов Г.А., Баймуратова З.Р. Роль стресса в развитии рака // Sci. – 2023. – Т. 9, № 116. – С. 44–48.
10. Wirth J., Miller J., L.P.C. Stress statistics and facts in 2025. – URL:https://www.forbes.com/health/mind/stress-statistics/
11. Гоманова Л.И., Баланова Ю.А., Куценко В.А., Евстифеева С.Е., Имаева А.Э., Капустина А.В. и др. Распространенность психоэмоционального стресса в Российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2023. – Т. 22, № S6. – С. 68–69.
12. Савенышева С.С. Стресс, повседневный стресс, копинг и функциональная работоспособность у женщин с разным семейным статусом // Интернет-журнал «Мир науки». – 2017. – Т. 5, № 6. – URL:https://mir-nauki.com/PDF/16PSMNpdf
13. Zefferino R., Di Gioia S., Conese M. Molecular links between endocrine, nervous and immune system during chronic stress // Brain Behav. – 2021. – V. 11 (2). e01960. DOI: 10.1002/brb3.1960
14. Торгашов М.Н., Мякотных В.С. Некоторые патогенетические механизмы развития стресс-индуцированной патологии // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2016. – № 2. – С. 64–74. DOI: 10.22138/2500-0918-2016-14-2-64-74
15. Эбзеева Е.Ю., Полякова О.А. Стресс и стресс-индуцированные расстройства // Медицинский совет. – 2022. – Т. 16, № 2. – С. 127–133. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-2-127-133
16. Васенина Е.Е., Ганькина О.А. Хронический стресс и астения // Лечебное дело. – 2023. – № 1. – С. 29–38. DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12950
17. Cui B., Luo Y., Tian P., Peng F., Lu J., Yang Y. et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells // J. Clin. Invest. – 2019. – V. 129 (3). – P. 1030–1046. DOI: 10.1172/JCI121685
18. Schito L., Rey S. Hypoxic pathobiology of breast cancer metastasis // Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. – 2017. – V. 1868 (1). – P. 239–245. DOI: 10.1016/j.bbcan.2017.05.004
19. Yousefi M., Nosrati R., Salmaninejad A., Dehghani S., Shahryari A., Saberi A. Organ-specific metastasis of breast cancer: molecular and cellular mechanisms underlying lung metastasis // Cell. Oncol. (Dordr). – 2018. – V. 41 (2). – P. 123–140. DOI: 10.1007/s13402-018-0376-6
20. Ter Stege J.A., Oldenburg H.S.A., Woerdeman L.A.E., Witkamp A.J., Kieffer J.M., van Huizum M.A. et al. Decisional conflict in breast cancer patients considering immediate breast reconstruction // Breast. – 2021. – V. 55. – P. 91–97. DOI: 10.1016/j.breast.2020.12.001
21. Venetis M.K., MacGeorge E.L., Baptiste D.F., Mouton A., Friley L.B., Pastor R. et al. Social network, surgeon, and media influence on the decision to undergo contralateral prophylactic mastectomy // Am. J. Clin. Oncol. – 2018. – V. 41 (6). – P. 519–525. DOI: 10.1097/COC.0000000000000321
22. Tang Y., Fu F., Gao H., Shen L., Chi I., Bai Z. Art therapy for anxiety, depression, and fatigue in females with breast cancer: A systematic review // J. Psychosoc. Oncol. – 2019. – V. 37 (1). – P. 79–95. DOI: 10.1080/07347332.2018.1506855
23. Carreira H., Williams R., Funston G., Stanway S., Bhaskaran K. Associations between breast cancer survivorship and adverse mental health outcomes: A matched population-based cohort study in the United Kingdom // PLoS Med. – 2021. – V. 18 (1). DOI: 10.1371/journal.pmed.1003504
24. Рябчиков Д.А., Воротников И.К., Дудина И.А., Казаков А.М., Денчик Д.А. Актуальные вопросы онкопластической органосохраняющей хирургии рака молочной железы // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2019.– Т. 178, № 5. – С. 36–46. DOI: 10. 24884/0042-4625-2019-178-5-36-46
25. Романенкова Н.С. Клинико-морфологические ориентиры осуществления реконструкции груди после мастэктомии по поводу рака // Вестник Дагестанской гос. мед. акад. – 2019. – Т. 4, № 33. – С. 26–33.
26. Мирзоева Д.С., Хусейнов Х., Гайратова Н.К. Степень злокачественности опухоли как один из определяющих факторов прогноза диссеминации рака молочной железы // Клиническая и экспериментальная онкология. – 2020. – № 2. – С. 32–35.
27. Ульянова Р.Х., Чёрная А.В., Криворотько П.В., Новиков С.Н., Канаев С.В., Артемьева А.С. и др. Дифференциальная диагностика патологии молочной железы с помощью типов накопления контрастного препарата при контрастной спектральной двухэнергетической маммографии // Вопросы онкологии. – 2020. – Т. 66, № 3. – С. 252–261.
28. Norris M., Jones M., Mills C., Blackmore T., Inglefield C., Wakefield-Scurr J. The kinematics of breasts implanted with a reduced mass implant: a pilot study // Aesthet. Surg. J. – 2020. – V. 40 (5). – P. NP253-NP262. DOI: 10.1093/asj/sjz239
29. Mitre-Aguilar I.B., Moreno-Mitre D., Melendez-Zajgla J., Maldonado V., Jacobo-Herrera N.J., Ramirez-Gonzalez V., Mendoza-Almanza G. The role of glucocorticoids in breast cancer therapy // Curr. Oncol. – 2023. – V. 30 (1). – P. 298–314. DOI: 10.3390/curroncol30010024
30. Liu M.X., Xie X.M., Li Q., Xu C. A review of chronic stress and the initiation and evolution of cancer // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. – 2021. – V. 52 (1). – P. 39–44. Chinese. DOI: 10.12182/20210160203
31. Butz H., Patócs A. Mechanisms behind context-dependent role of glucocorticoids in breast cancer progression // Cancer Metastasis Rev. – 2022. – V. 41. – P. 803–832. DOI: 10.1007/s10555-022-10047-1
32. Abercrombie H.C., Giese-Davis J., Sephton S., Epel E.S., Turner-Cobb J.M., Spiegel D. Flattened cortisol rhythms in metastatic breast cancer patients // Psychoneuroendocrinology. – 2004. – V. 29. – P. 1082–1092. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2003.11.00
33. Obradović M.M.S., Hamelin B., Manevski N., Couto J.P., Sethi A., Coissieux M.M. et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis // Nature. – 2019. – V. 567. – P. 540–544. DOI: 10.1038/s41586-019-1019-4
34. Thakur D., Sengupta D., Mahapatra E., Das S., Sarkar R., Mukherjee S. Glucocorticoid receptor: a harmonizer of cellular plasticity in breast cancer-directs the road towards therapy resistance, metastatic progression and recurrence // Cancer Metastasis Rev. – 2024. – V. 43 (1). – P. 481–499. DOI: 10.1007/s10555-023-10163-6
35. Gosain R., Gage-Bouchard E., Ambrosone C., Repasky E., Gandhi S. Stress reduction strategies in breast cancer: review of pharmacologic and non-pharmacologic based strategies // Semin Immunopathol. – 2020. – V. 42 (6). – P. 719–734. DOI: 10.1007/s00281-020-00815-y
36. Abdurazakova Kh.N., Magomedov M.G., Omarova S.O., Gasanova Z.M. The role of socioeconomic and stressful risk factors in the prevalence of malignancies (literature review) // Lechaschi Vrach. – 2022. – V. 10 (25). – P. 44–47. DOI: 10.51793/OS.2022.25.10.007
37. Brown L.C., Murphy A.R., Lalonde C.S., Subhedar P.D., Miller A.H., Stevens J.S. Posttraumatic stress disorder and breast cancer: Risk factors and the role of inflammation and endocrine function // Cancer. – 2020. – V. 126 (14). – P. 3181–3191. DOI: 10.1002/cncr.32934
38. Allende S., Medina J.L., Spiegel D., Zeitzer J.M. Evening salivary cortisol as a single stress marker in women with metastatic breast cancer // Psychoneuroendocrinology. – 2020. – V. 115. 104648. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2020.104648