МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОРТРЕТ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО: РЕГИОНАЛЬНЫЙ ОПЫТ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МУТАЦИЙ МЕТОДОМ NGS В РЕСПУБЛИКЕ ТАТАРСТАН

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

А.М. Сигал1, 2, Н.З. Саттарова1, 2, М.Г. Гордиев3, И.С. Техтелева1, А.Ф. Гильметдинов1, 4, В.В. Ручкин1, Е.Ю. Мингалимова1, Д.Р. Замалютдинов1, А.К. Луев1, А.И. Халимов1, Л.И. Хаертдинов1, И.Д. Халимов1, Б.М. Зиганшин1, К.Ю. Трофимов1, Э.Р. Салахутдинов1, 2, Б.Ф. Мостюков4

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», Казань

2ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Россия

3Центр лабораторных исследований, Москва

4Казанская государственная медицинская академия – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Казань

Сигал А.М. – к.м.н, доцент кафедры хирургии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», торакальный хирург, врач-онколог онкологического отделения № 1

420029, г. Казань, Сибирский тракт, 29, тел.: +7-917-292-93-93, e-mail: Sigal2@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5918-4225, SPIN-код: 6457-2742

 Цель исследования – определение спектра и частоты мутаций при немелкоклеточном раке легкого методом NGS в Республике Татарстан для оценки региональных молекулярно-генетических особенностей опухолей.

Материал и методы. В исследуемую группу вошли пациенты с подтвержденным диагнозом НМРЛ I–IV стадий с достаточным количеством опухолевого материала (биопсия или хирургический образец), которые дали информированное согласие. Исследование основано на проспективном анализе пациентов, проходивших молекулярно-генетическое тестирование NGS. В период с июня 2023 по март 2025 г. в исследование были включены в общей сложности 160 человек.

Результаты. Из 160 пациентов, включенных в исследование, у 141 были найдены те или иные мутации, 52 из которых имели ко-мутации. Определены следующие виды: EGFR (18, 19, 20, 21 экзоны), TP53, ALK, KRAS, MET, RET, Keap1, ERBB2, CHEK2, STK11, NRAS, BRCA, ROS1, BRAF, PIK3CA, NBN, NRG1, NF1. Наиболее часто встречались мутации EGFR (28,8%), TP53 (31,9%), KRAS (16,2%), ALK (9,4%), CHEK2 (6,9%). Полученные данные в большинстве случаев соответствуют литературным данным общероссийских и общемировых источников.

Выводы. Проведенное исследование молекулярно-генетического профиля НМРЛ в Республике Татарстан выявило определенную частоту мутаций. Частотные характеристики основных мутаций в большинстве своем аналогичны данным других российских регионов. Уникальной особенностью исследуемого региона является повышенная частота мутации EGFR, по сравнению с другими регионами России. Полученные данные обосновывают необходимость включения молекулярного тестирования в рутинную диагностику НМРЛ.

Ключевые слова: рак легкого, секвенирование нового поколения, NGS, регионарный опыт, мутации.

 Введение

Рак легкого представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль, происходящую из клеток слизистой оболочки бронхов, бронхиол и бронхиальных желез [1]. Согласно современной гистологической классификации выделяют два основных типа данной патологии: немелкоклеточный (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ). Немелкоклеточный рак, составляющий 80–85% всех случаев, включает несколько гистологических подтипов, среди которых наиболее распространены плоскоклеточный рак, развивающийся преимущественно в крупных бронхах, аденокарцинома, чаще локализующаяся в периферических отделах легкого и характеризующаяся железистой дифференцировкой, а также крупноклеточный рак, отличающийся отсутствием четких признаков специфической дифференцировки [2]. Мелкоклеточный рак легкого представляет собой особо агрессивную форму заболевания, для которой характерны высокая пролиферативная активность, раннее и обширное метастазирование, а также изначальная чувствительность к химио- и лучевой терапии [3].

Согласно данным международного проекта GLOBOCAN (2022), рак легкого сохраняет лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности в мировом масштабе. В 2022 г. было зарегистрировано приблизительно 2,5 млн новых случаев данного заболевания, при этом количество летальных исходов достигло 1,8 млн, что свидетельствует о высокой агрессивности этой патологии [4].

В Российской Федерации рак легкого продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем онкологии, занимая первое место в структуре смертности от злокачественных новообразований. В то же время по показателям заболеваемости он располагается на третьей позиции (среди обоих полов), уступая лишь злокачественным новообразованиям кожи и раку молочной железы.

Анализ региональных данных демонстрирует схожую эпидемиологическую картину. В частности, в Республике Татарстан уровень заболеваемости раком легкого практически соответствует среднероссийским значениям: 475,4 и 462,1 человек на 100 тыс. населения (Россия и Республика Татарстан соответственно) [5]. Однако в структуре онкологической патологии данного региона рак легкого занимает четвертое место, уступая колоректальному раку, злокачественным новообразованиям кожи и раку молочной железы. Это может быть связано с региональными особенностями распространенности факторов риска, а также с эффективностью скрининговых программ в отношении других локализаций опухолей.

Согласно данным эпидемиологического мониторинга, представленным в официальном издании «Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году», в течение указанного периода были зарегистрированы 51 097 случаев злокачественных новообразований легких. Анализ распределения пациентов по стадиям заболевания на момент диагностики выявил следующую структуру: локальная опухоль (I стадия) была диагностирована у 16,6% пациентов, II стадия – у 12,1%, у 27,9% пациентов заболевание было выявлено на III стадии. Наиболее тревожным является тот факт, что у 42,5% больных диагноз был установлен уже на IV стадии, сопровождающейся наличием отдаленных метастазов [6].

Полученные данные свидетельствуют о том, что подавляющее большинство пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на момент первичной диагностики уже имеют распространенные формы заболевания с признаками регионарного или отдаленного метастатического поражения. Согласно результатам глобального эпидемиологического исследования, охватившего 71 страну, 5-летняя выживаемость пациентов всех стадий с НМРЛ в большинстве регионов не превышала 20% [7].

Одним из ключевых факторов, объясняющих столь неблагоприятные показатели выживаемости, является поздняя диагностика заболевания. Значительная доля случаев рака легкого выявляется на продвинутых стадиях, когда возможности радикального лечения существенно ограничены, а прогноз остается неблагоприятным. Данная тенденция подчеркивает необходимость совершенствования методов скрининга и ранней диагностики.

В последнее десятилетие революционные изменения в лечении немелкоклеточного рака легких связаны с развитием таргетной терапии, эффективность которой напрямую зависит от точного выявления специфических мутаций [8]. При этом существующие эпидемиологические данные о частоте различных молекулярных подтипов НМРЛ в России носят ограниченный характер [9–12], а для многих регионов, включая Республику Татарстан, подобные исследования вовсе отсутствуют, что подтверждается анализом литературных источников.

С развитием новых технологий, в частности внедрения в практику секвенирования нового поколения (NGS), появились перспективы для персонализированного подхода к диагностике и терапии рака легкого. Возможность выявлять приобретенные мутации оказалось значительным прорывом в онкологии, позволив улучшить диагностику, тактику лечения и прогнозирование, а также дало возможности для назначения таргетной терапии [13]. Существуют данные, что к моменту клинического проявления опухоли в ней происходит около 10–20 генетических мутаций [14].

NGS (Next-Generation Sequencing) – передовая технология и высокопроизводительный метод секвенирования ДНК и РНК, который позволяет определить последовательность нуклеотидов с высокой скоростью и точностью. В отличие от метода Сэнгера, который секвенирует одну последовательность за раз, NGS позволяет одновременно анализировать миллионы фрагментов ДНК [15]. Таким образом, NGS позволяет исследовать геном на уровне отдельных нуклеотидов, выявляя генетические мутации и биомаркеры, которые впоследствии могут стать мишенями таргетной терапии и иммунотерапии.

При аденокарциноме легкого наибольшее клиническое значение имеет активация онкогенов EGFR, KRAS, BRAF, NRAS, HER2, C-MET, PI3K, MEK1 за счет мутаций и генов EML4-ALK, ROS1, RET за счет транслокаций. Мутации в этих генах рассматриваются как драйверные, запускающие механизм канцерогенеза [16]. Большинство мутаций в указанных генах являются взаимоисключающими [17].

Приблизительно у 20% пациентов, проживающих на территории Российской Федерации и страдающих от немелкоклеточного рака легкого, встречаются мутации гена EGFR [18]. Большинство мутаций домена EGFR приходятся на 19 и 21 экзоны, на 18 и 20 экзоны – всего 3–5%. (9) NGS способно обнаружить сложные инсерции EGFR 20 экзона, которые не выявляет ПЦР [19].

В последние десятилетия применение высокопроизводительного секвенирования нового поколения (NGS) кардинально изменило понимание молекулярных основ немелкоклеточного рака легкого, позволив выявить десятки соматических мутаций, ассоциированных с канцерогенезом. Однако молекулярный ландшафт опухолей значительно варьирует в зависимости от географического региона, что диктует необходимость детального изучения локальных геномных особенностей для оптимизации диагностики и лечения. Например, EGFR-мутации чаще выявляются у азиатских пациентов [20], в то время как в западных странах преобладают KRAS-ассоциированные опухоли [21]. Особую актуальность такие исследования приобретают в отдельных регионах, где на частоту и спектр мутаций могут влиять определенные факторы: этнический состав населения, экологические особенности, распространенность курения.

В данном исследовании мы впервые проводим комплексный NGS-анализ образцов опухолевой ткани пациентов с раком легкого из Республики Татарстан. Использование панелей целевого секвенирования, включающие перечисленные выше гены, позволяет определить спектр и частоту встречаемости ключевых драйверных мутаций, выявить регион-специфичные геномные особенности, сравнить данные как с мировыми эпидемиологическими показателями, так и с российскими.

Материал и методы

В проспективное исследование были включены 160 пациентов, которые наблюдались в Республиканском клиническом онкологическом диспансере им. проф. М.З. Сигала со злокачественными новообразованиями легких с июня 2023 по март 2025 г. Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, НМРЛ (стадия IB–IV), достаточное для исследования количество опухолевого материала (биопсия / операционный материал), информированное согласие. Также были собраны следующие клинико-патологические параметры для каждого пациента: пол, возраст на момент постановки диагноза, история курения, системное лечение и патологическая стадия TNM в соответствии с восьмой редакцией системы стадирования рака легких. Соотношение стадий составило: I – 53 (33,1%), II – 15 (9,4%), III – 33 (20,6%), IV – 59 (36,9%) (рис. 1). Однако в ходе наблюдения и лечения у 15 пациентов (из числа первоначально отнесенных к более ранним стадиям) заболевание прогрессировало с появлением отдаленных метастазов, что переводит эти случаи в категорию потенциальной IV стадии. Следовательно, фактическая распространенность IV стадии оказалась выше исходно диагностированной.

Рис. 1. Распределение пациентов по стадиям заболевания

Fig. 1. Distribution of patients by disease stages

Гистологические образцы исследуемой группы пациентов были подготовлены, отправлены и проанализированы с помощью технологии NGS в ГБУЗ г. Москвы «Московский научно-практический центр лабораторных исследований Департамента здравоохранения города Москвы» с использованием панелей KAPA HyperPETE LC Fusion Panel и KAPA HyperChoice(Roche Diagnostic) на платформе Nextseq 2000 (Illumina), состоящие в совокупности из 56 генов: ATM, ATR, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CDK12, CHEK1, CHEK2, EPCAM, FANCL, MLH1, MSH2, NBN, NF1, PALB2, PMS2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54, STK11, TP53, KRAS, NRAS, BRAF, EGFR, ERBB2, PIKCA, MET ex14, KIT, POLE, Keap1, PDGFRA, ESR1, EPCAN, IDH 1-2, ALK, AXL, BRAF, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, MET, NRG1, NTRK1, NTRKZ, NTRK3, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RET, ROS1.

Соотношение мужчин и женщин в исследуемой группе составило 71:89 (44,4% мужчин и 55,6% женщин). Средний возраст пациентов – 63,7 года, медиана возраста – 67 лет. Диагноз НМРЛ подтвержден морфологически у всех больных, у всех пациентов гистологический подтип–- аденокарцинома легкого.

Результаты

Всего выполнено тестирование 160 образцов. По результатам исследования мутации были обнаружены у 141 пациента (87,5%).

Из 52 мутаций, представленных в панели NGS, были идентифицированы 20 генов. Определены следующие мутации: EGFR (ex. 18, 19, 20, 21), TP53, ALK, KRAS, MET, RET, Keap1, ERBB2, CHEK2, STK11, NRAS, BRCA, ROS1, BRAF, PIK3CA, NBN, NRG1, NF1.

Рис. 2. Частота встречаемости мутаций у пациентов с НМРЛ

Fig. 2. Frequency of mutations in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)

46 пациентов имели мутацию в гене EGFR (что составляет 28,8% исследуемых и 32,6% от числа обнаруженных мутаций).

Мутации в гене TP53 были обнаружены у 51 пациента – 31,9% исследуемых (36,2% от числа пациентов с обнаруженными мутациями). Порядка 41,3% случаев мутаций в гене EGFR и 57,7% случаев мутаций в гене KRAS сопровождались сопутствующей мутацией гена TP53. Изолированно данная мутация встречалась в 9 случаях (5,6% исследуемых).

В исследуемой группе мутации в гене KRAS были обнаружены у 26 пациентов – 16,2% исследуемых (18,4% от числа пациентов с обнаруженными мутациями); в гене ALK у 15 пациентов – 9,4% исследуемых (10,6% от числа пациентов с обнаруженными мутациями); в гене CHEK2 – у 11 пациентов (6,9% исследуемых, 7,8% от числа пациентов с обнаруженными мутациями).

Помимо основных драйверных мутаций, в ходе исследования были идентифицированы редкие генетические варианты, включая мутации MET, RET, KEAP1, ERBB2, CHEK2, STK11, NRAS, BRCA, ROS1, BRAF, PIC3CA, NBN, NRG1, NF1, которые встречались с частотой от 0,6 до 4,4% от числа всех исследуемых и от 0,7 до 5,0% от числа пациентов с обнаруженными мутациями.

52 пациента (32,5%), по нашим данным, имели ко-мутации (EGFR/TP53, EGFR/PIK3CA, EGFR/TP53/PIK3CA, EGFR (ex 20, 21)/BRCA1/CHEK2 и т. д.).

Обсуждение

Результаты исследования, рассматриваемые в едином контексте с общемировой и общероссийской литературой, подчеркивают региональные особенности частоты мутаций при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

Проведенный анализ молекулярно-генетического профиля пациентов с НМРЛ выявил мутацию в гене EGFR у 46 больных, что соответствует 28,8% от общего числа обследованных. Среди всех зарегистрированных генетических аномалий эта мутация заняла второе место по распространенности, составив 32,6% случаев, уступая мутации TP53 (36,2%).

Полученные результаты находят отражение в работах других российских исследователей. Так, в исследованиях, проведенных в Санкт-Петербурге, частота EGFR-позитивных случаев была определена на уровне 15,6% [22], тогда как в Москве аналогичный показатель составил 16% [23]. В другом масштабном исследовании московской когорты пациентов с НМРЛ распространенность данной мутации достигла 15,8% [24], а в когорте пациентов Ханты-Мансийского автономного округа – Югры мутации EGFR были выявлены в 15,4% случаев [25]. Несмотря на незначительную вариабельность цифр, наблюдаемую в разных исследованиях, можно заключить, что EGFR-мутация остается одним из наиболее распространенных генетических событий при НМРЛ в российской популяции.

Дополняя представленные данные, следует отметить, что сходные эпидемиологические показатели наблюдаются не только в отечественных, но и в зарубежных популяциях. По данным крупнейшего метаанализа Melosky et al. (2022), включающего 57 исследований (59 707 пациентов с НМРЛ), были получены следующие данные о частоте мутаций EGFR и их подтипов в разных регионах мира: Азия – 49,1% (95% ДИ: 46,5–51,7), Европа – 12.8% (95% ДИ: 10,3–15,9), Северная Америка – 19,0–27,0% (на основе 5 исследований), Центральная Америка (Мексика) – 41,8%, Новая Зеландия – 21,8%, глобальные исследования (многорегиональные) – 11,9% (95% ДИ: 6,7–20,5) [20].

Подобная вариабельность может быть обусловлена целым рядом факторов, включая генетические особенности этнических групп, различия в методах отбора пациентов, экологические и социально-экономические условия, а также региональные различия в диагностических подходах. Все это подчеркивает необходимость дальнейших исследований, направленных на изучение молекулярно-эпидемиологических особенностей EGFR-мутаций в разных популяциях.

В ходе проведенного исследования у 51 пациента (31,9% от исследуемой когорты) была выявлена мутация в гене TP53, играющем ключевую роль в канцерогенезе. Особый интерес представляет характер распределения данной мутации: в 82,4% случаев она встречалась в сочетании с той или иной мутацией, тогда как изолированная форма наблюдалась в 9 случаях (5,6% исследуемой когорты). Порядка 41,3% случаев мутаций в гене EGFR и 57,7% случаев мутаций в гене KRAS сопровождались сопутствующей мутацией гена TP53. Это может свидетельствовать о потенциальной взаимосвязи молекулярных нарушений в патогенезе НМРЛ, что требует дальнейшего изучения.

Согласно данным исследования, проведенного в Москве, было установлено, что до 21% случаев мутаций в гене EGFR и 31% случаев мутаций в гене KRAS сопровождались сопутствующей мутацией гена TP53 [24]. Данные международного Консорциума по изучению мутаций при раке легкого превышают эти показатели – мутации TP53 выявлены в 14 из 35 (40%) опухолей с EGFR мутацией и в 22 из 44 (50%) опухолей с мутацией по KRAS [26]. Особый клинический интерес представляют случаи изолированных мутаций TP53. По данным американского исследования, из 844 случаев аденокарцином были обнаружены 14 изолированных мутаций TP53 (1,7%) [27].

Что касается мутаций в гене KRAS, то в этом исследовании они были обнаружены у 26 пациентов (16,2% случаев). Данный показатель согласуется с общероссийскими эпидемиологическими данными, где частота KRAS-мутаций составляет по разным источникам 17,1% [28], 17,9% (24) и 18,4% (23), что подтверждает воспроизводимость результатов в схожих популяционных группах. По данным исследования в ХМАО – Югре, доля пациентов с KRAS мутацией составила 13,5%, что несколько ниже среднероссийских показателей [25]. Это различие может объясняться особенностями отбора пациентов и не превышает ожидаемой межпопуляционной вариабельности. Однако при сравнении с международными данными выявляются существенные межрегиональные различия. Так, в США частота KRAS-мутаций достигает 27,5% [29], тогда как в Китае – всего 9,8% [30]. Таким образом, полученные нами результаты (16,2%) в 1,7 раза превышают показатели китайской популяции, но в 1,7 раза уступают данным по американской когорте.

Также были выявлены ALK-транслокации у 15 пациентов (9,4% исследуемой популяции), что существенно превышает показатели, представленные в других отечественных работах. Особенно выражено это расхождение с данными московских исследователей, где частота ALK-позитивных случаев составила лишь 2,2% [24], что более чем в 4 раза меньше полученных нами результатов. Аналогичная тенденция прослеживается при сравнении с результатами других российских центров: 4,6% [23] и 5,1% [31], что также в 2 и 1,8 раз ниже наших показателей. Международные данные демонстрируют аналогичную вариабельность: в странах Восточной Азии частота около 5,6% [32], в Северной Америке – около 2–7% [33].

В нашем исследовании частота мутаций CHEK2 составила 6,9% (11 пациентов), что существенно превышает данные El Zaitouni S. et al., где при генетическом профилировании НМРЛ этот показатель достигал лишь 1,4% [34]. Такое расхождение может быть связано с различными особенностями методов и исследуемой популяции, что требует дальнейшего изучения.

Ряд регионов Российской Федерации уже опубликовали данные о молекулярно-генетическом портрете НМРЛ, что позволяет провести сравнительный анализ геномных особенностей данного заболевания в различных популяциях Исследовательские центры из Москвы [24], Санкт-Петербурга [22], Тамбовской области [13], Ханты-Мансийского автономного округа – Югры [25] представили данные о молекулярно-генетическом портрете НМРЛ, демонстрируя региональные особенности мутационного ландшафта.

Наблюдаемые различия в данных по сравнению с другими регионами могут быть обусловлены особенностями выборки пациентов. В нашем исследовании доля пациентов с I–II стадиями заболевания составила 42,5%, тогда как в других работах этот показатель не превышал 4% [24] или достигал 80% [23]. Кроме того, в нашей когорте пациентов преобладал женский пол (44,4% мужчин и 55,6% женщин), что также могло повлиять на результаты.

Оценивая полученные нами результаты, 52 пациента (32,5% исследуемых) имели ко-мутации (EGFR/TP53, EGFR/PIK3CA, EGFR/TP53/PIK3CA, EGFR (ex 20, 21)/BRCA1/CHEK2 и т. д.). Таким образом, пациентов с ко-мутациями следует рассматривать как отдельную подгруппу с персонализированным подходом к подбору терапии.

Первые фундаментальные работы, посвященные применению NGS-технологий в молекулярно-генетической диагностике немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), появились в мировой литературе лишь в 2011 г. [35]. Авторы подчеркивали, что на начальном этапе внедрение метода требовало специализированных экспертных знаний. Исследования, проведенные Cronin M. и Ross J.S. в Сингапуре, продемонстрировали значительные преимущества NGS перед традиционным секвенированием по Сэнгеру, включая высокую пропускную способность, возможность параллельного анализа множества генов и повышенную чувствительность при выявлении редких мутаций [36]. Первые попытки внедрения NGS в рутинную диагностику НМРЛ в России относятся к 2014–2016 гг., когда ведущие федеральные центры (например, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НМИЦ радиологии) начали пилотные проекты по секвенированию опухолевых образцов.

Полученные нами данные о спектре и частоте мутаций могут стать основой для создания регионального регистра молекулярно-генетических характеристик рака легкого и послужить моделью для аналогичных исследований в других субъектах Российской Федерации.

Заключение

Молекулярно-генетический портрет НМРЛ в Республике Татарстан – ключевой инструмент современной онкологии, впервые представленный в данном проспективном исследовании. Проведенный анализ молекулярно-генетического профиля демонстрирует определенную частоту мутаций при немелкоклеточном раке легкого. Частотные характеристики основных мутаций оказались сопоставимы данным других российских регионов. Уникальной особенностью исследуемого региона является повышенная частота мутации EGFR, по сравнению с другими регионами России. Полученные данные обосновывают необходимость включения молекулярного тестирования в рутинную диагностику НМРЛ.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Калугина А.А., Ситдикова Д.И., Стяжкина С.Н. Злокачественные новообразования легких в клинической практике // Вестник науки. – 2024. – Т. 12, № 81. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/zlokachestvennye-novoobrazovaniya-legkih-v-klinicheskoy-praktike
  2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-small cell lung cancer. Version 3.2025. 2025. Accessed May 1, 2025. – URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
  3. Бахмутский Н.Г., Порханов В.А., Бодня В.Н., Ширяев Р.П. Мелкоклеточный рак легкого // Медицинский вестник Юга России. – 2017.– №  – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/melkokletochnyy-rak-lyogkogo
  4. Bray F., Laversanne M., Sung H. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. – 2024. – V. 74 (3). – P. 229–263. DOI: 10.3322/caac.21834
  5. Злокачественные новообразования в России в 2023 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна [и др.]. − М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. − илл. – 276 с. ISBN 978-5-85502-298-8
  6. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 г. / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. − илл. – 262 с.
  7. Allemani C., Matsuda T., Di Carlo V. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries // Lancet. – 2018. – V. 391 (10125). – P. 1023–1075. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33326-3
  8. Skoulidis F., Heymach J.V. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy // Rev. Cancer. – 2019. – V.19. – P. 495–509. DOI: 10.1038/s41568-019-0179-8
  9. Мазуренко Н.Н., Цыганова И.В., Гагарин И.М., Чуев Ю.В., Мочальникова В.В., Коломейцева А.А., Горбунова В.А. Мутации EGFR и KRAS, важные для таргетной терапии немелкоклеточного рака легких // Молекулярная медицина. – 2013. – № 6. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/mutatsii-egfr-i-kras-vazhnye-dlya-targetnoy-terapii-nemelkokletochnogo-raka-legkih (дата обращения: 20.04.2025).
  10. Торопова Н.Е., Закамова Е.В., Тетерина Ю.Ю., Козлов С.В., Тимофеева Н.В., Морошкина Г.П. и др. Молекулярно-генетические исследования в практике онкологической клиники // Известия Самарского научного центра РАН. – 2015. – № 2-3. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya-v-praktike-onkologicheskoy-kliniki (дата обращения: 20.04.2025).
  11. Преображенская Е.В., Романько А.А., Мартьянов А.С., Митюшкина Н.В., Тюрин В.И., Бизин И.В. Анализ ALK-транслокаций в серии 4991 EGFR/MET-негативных опухолей немелкоклеточного рака легкого // Вопросы онкологии. – 2022. – № S3. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-alk-translokatsiy-v-serii-4991-egfr-met-negativnyh-opuholey-nemelkokletochnogo-raka-legkogo (дата обращения: 20.04.2025).
  12. Тюрин В.И., Преображенская Е.В., Митюшкина Н.В., Романько А.А., Анускина А.А., Мулкиджан Р.С. и др. Распространенность RET-транслокаций при немелкоклеточном раке легкого // Вопросы онкологии. – 2023. – № 3S. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rasprostranennost-ret-translokatsiy-pri-nemelkokletochnom-rake-legkogo (дата обращения: 20.04.2025).
  13. Огнерубов Н.А., Сычев В.Д., Козлова Н.А., Чанг В.Л. Молекулярно-генетический портрет немелкоклеточного рака легких в Тамбовской области: региональный опыт // Современная онкология. – 2020. – № 3. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarno-geneticheskiy-portret-nemelkokletochnogo-raka-legkih-v-tambovskoy-oblasti-regionalnyy-opyt (дата обращения: 20.04.2025).
  14. Онкология: учебник / Под ред. Ш. Х. Ганцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. – 704 с. DOI: 10.33029/9704-7469-3-ONC-2023-1-704
  15. Новикова Е.И., Снигирева Г.П. Секвенирование «нового поколения» (NGS): применение для молекулярно-генетических исследований в онкологии // Вестник РНЦРР. – 2016. – № 1. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sekvenirovanie-novogo-pokoleniya-ngs-primenenie-dlya-molekulyarno-geneticheskih-issledovaniy-v-onkologii (дата обращения: 20.04.2025).
  16. Мазуренко Н.Н., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-генетические маркеры немелкоклеточного рака легкого // Молекулярная медицина. – 2014. – № 4. – URL: https://cyberleninka.ru/article/n/molekulyarno-geneticheskie-markery-nemelkokletochnogo-raka-legkogo (дата обращения: 20.04.2025).
  17. Kris M., Johnson B., Kwiatkowski D., Iafrate A., Wistuba I., Aronson S. et al. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: The NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) // J. Clin. Oncol. – 2011. – V. 29. CRA7506-CRA7506. DOI: 10.1200/jco.2011.29.18_suppl.cra7506
  18. Figueroa A., Gholi S.S., Jayant G., Wadgaonkar R., Gubran A., Kuperberg S.J. Improving diagnostic capabilities in lung cancer through next-generation sequencing: a narrative review // J. Thorac. Dis. – 2025. – V. 17 (1). – P. 476–486. DOI: 10.21037/jtd-24-488
  19. Hou J., Li H., Ma S. et al. EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cell lung cancer: current status and perspectives // Res.   2022. – V. 10. – P. 21. DOI: 10.1186/s40364-022-00372-6
  20. Melosky B., Kambartel K., Häntschel M., Bennetts M., Nickens D.J., Brinkmann J. et al. Worldwide prevalence of epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer: a meta-analysis // Mol. Diagn. Ther. – 2022. – V. 26 (1). – P. 7–18. DOI: 10.1007/s40291-021-00563-1
  21. Wankhede D., Bontoux C., Grover S., Hofman P. Prognostic role of KRAS G12C mutation in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis // Diagnostics (Basel). – 2023. – V. 13 (19). – P. 3043. DOI: 10.3390/diagnostics13193043
  22. Михеев Д.В., Чернякова А.П., Митюшкина Н.В. и др. Распространенность редких мутаций в гене EGFR при немелкоклеточном раке легкого // Вопросы онкологии. – 2024. – Т. 70, № 6. – С. 1115–1121. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-6-1115-1121.
  23. Казаков А.М., Лактионов К.К., Саранцева К.А. Генетический профиль пациентов с немелкоклеточным раком легкого I–IIIA стадий // Российский биотерапевтический журнал. – 2023. – Т. 22, № 1. – С. 42–48. DOI: 10.17650/1726-9784-2023-22-1-42-48
  24. Лактионов К.К., Гордиев М.Г., Саранцева К.А., Демидова И.А., Строгонова А.М., Филипенко М.Л. и др. Геномные характеристики российских пациентов с немелкоклеточным раком легкого: результаты тестирования методом секвенирования нового поколения // Медицинский Совет. – 2024. – № 21. – С. 104–112. DOI: 21518/ms2024-541
  25. Мордовский А.А., Аксарин А.А., Парсаданян А.М. и др. Гистологические тенденции и молекулярно-генетические особенности немелкоклеточного рака легкого в Ханты-Мансийском автономном округе – Югре // Сибирский онкологический журнал. – 2024. – Т. 23, № 3. – С. 115–123. DOI: 10.21294/1814-4861-2024-23-3-115-123.
  26. Aisner D.L., Sholl L.M., Berry L.D., Rossi M.R., Chen H., Fujimoto J. et al. LCMC2 investigators. The impact of smoking and tp53 mutations in lung adenocarcinoma patients with targetable mutations-the lung cancer mutation consortium (LCMC2) // Clin. Cancer Res. – 2018. – V. 24 (5). – P. 1038–1047. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2289
  27. Mendoza R.P., Chen-Yost H.I., Wanjari P., Wang P., Symes E., Johnson D.N. et al. Lung adenocarcinomas with isolated TP53 mutation: A comprehensive clinical, cytopathologic and molecular characterization // Cancer Med. – 2024. – V. 13 (1). – P. e6873. DOI: 10.1002/cam4.6873
  28. Лактионов К.К., Саранцева К.А., Нелюбина Л.А. и др. KRAS-мутированный немелкоклеточный рак легкого: новые стратегии терапии // Сибирский онкологический журнал. – 2024. – Т. 23, № 2. – С. 72–81. DOI: 21294/1814-4861-2024-23-2-72-81
  29. Judd J., Abdel Karim N., Khan H. et al. Characterization of KRAS mutation subtypes in non-small cell lung cancer // Mol. Cancer Ther. – 2021. – V. 20 (12). – P. 2577–2584. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0201
  30. Liu S.Y., Sun H., Zhou J.Y. et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients // Biomark. Res. – 2020. – V. 8. – P. 22. DOI: 10.1186/s40364-020-00199-z
  31. Огнерубов Н.А. Перестройка гена ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) // Материалы научно-практических конференций в рамках 10-го российского конгресса лабораторной медицины 2024 г.: сборник тезисов, Москва, 02–04 октября 2024 г. – М.: Общество с ограниченной ответственностью “Издательско-полиграфическое объединение «У Никитских ворот”, 2024. – С. 87.
  32. Su Y., Long X., Song Y., Chen P., Li S., Yang H. et al. Distribution of .ALK fusion variants and correlation with clinical outcomes in Chinese patients with non-small cell lung cancer treated with crizotinib // Target Oncol. – 2019. – V. 14 (2). – P. 159–168. DOI: 10.1007/s11523-019-00631-x
  33. Chen M.F., Chaft JE. Early-stage anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive lung cancer: a narrative review // Transl. Lung. Cancer Res. – 2023. – V. 12 (2). – P. 337–345. DOI: 10.21037/tlcr-22-631
  34. El Zaitouni S., Laraqui A., Ghaouti M., Benzekri A., Kettani F., Boustany Y. et al. Genetic profiling of non-small cell lung cancer in Moroccan patients by targeted next-generation sequencing // Technol. Cancer Res. Treat. – 2024. – V. 23. 15330338241288907. DOI: 10.1177/15330338241288907
  35. Cronin M., Ross J.S. Comprehensive next-generation cancer genome sequencing in the era of targeted therapy and personalized oncology // Biomark. Med. – 2011. – V. 5 (3). – P. 293–305. DOI: 10.2217/bmm.11.37
  36. Lai G.G.Y., Cheng X.M., Ang Y.L. et al. Molecular testing in non-small cell lung cancer: A consensus recommendation // Ann. Acad. Med., Singapore. – 2023. – V. 52 (7). – P. 364–373. DOI: 10.47102/annals-acadmedsg.2022473