ВОЗМОЖНАЯ СВЯЗЬ РАКА ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПАРОДОНТА

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

УДК: 616-006.04+616.31-001

Д.И. Трухан, Е.Н. Деговцов, А.Ф. Сулимов, Д.А. Калиниченко

Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, Омск

Трухан Д.И. – д.м.н., доцент, профессор кафедры поликлинической терапии и внутренних болезней

644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел.: +7 (3812) 95-72-77, е-mail: dmitry_trukhan@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-1597-1876, SPIN-код: 2414-6938

Реферат. Международное агентство по изучению рака прогнозирует в 2050 г. 35,3 млн случаев рака во всем мире, что на 76,6% больше, чем 20 млн в 2022 г. Заболевания пародонта относятся к числу наиболее распространенных заболеваний человека. В начале XXI в. сформировалась концепция «пародонтальной медицины», рассматривающая взаимосвязи патологии пародонта с системными заболеваниями организма. С патологией пародонта на сегодняшний день связано более 50 системных воспалительных заболеваний и сопутствующих заболеваний.

По запросу «пародонтит» и «рак» в базе данных Pubmed нами было найдено 7133 публикации. В отечественной литературе вопросы взаимосвязи заболеваний пародонта и онкологических заболеваний различных локализаций не рассматривались.

Цель исследования – рассмотрение взаимосвязи рака пищевода и желудка с заболеваниями пародонта. Проведен поиск в информационных базах Pubmed и Scopus источников, опубликованных до 01.03.2025, в которых рассматривалась взаимосвязь рака пищевода и желудка с патологией пародонта. В рамках текущего обзора мы остановились на эпидемиологических аспектах и возможных механизмах взаимосвязи рака пищевода и желудка с патологией пародонта.

Эпидемиологические и клинические исследования позволяют предполагать наличие положительной связи общего риска пищевода и желудка с заболеваниями пародонта. Возможные механизмы связи рака и заболеваний пародонта базируются на транслокации пародонтопатических бактерий, прежде всего потенциальных канцерогенов Porphyromonas gingivalis и Fusobacterium nucleatum, гематогенным путем или по оси «рот-ЖКТ» / «рот-кишечник» с последующим развитием хронического воспаления и иммунных нарушений.

Дальнейшее изучение взаимосвязи заболеваний пародонта и онкологических заболеваний открывает новые перспективы в профилактике, диагностике и лечение рака пищевода и желудка.

Ключевые слова: рак пищевода, рак желудка, болезни пародонта, пародонтит, коморбидность.

 Введение. Заболевания пародонта (пародонтит, пародонтоз, гингивит) относятся к числу широко распространенных заболеваний человека и ведущей причиной потери зубов у взрослого населения [1, 2]. В начале XXI в. сформировалась концепция «пародонтальной медицины», рассматривающая взаимосвязи патологии пародонта с системными заболеваниями организма [3]. В кросс-секционном анализе 212 систематических обзоров и метаанализов отмечено, что заболевания пародонта значительно повышают риски, связанные с 15 онкологическими, 8 сердечно-сосудистыми, 8 метаболическими и 5 неврологическими заболеваниями [4].

Международное агентство по изучению рака (Global Cancer Observatory database) прогнозирует в 2050 г. 35,3 млн случаев рака во всем мире, что на 76,6% больше, чем 20 млн в 2022 г. [5]. По запросу «пародонтит» и «рак» в базе данных Pubmed нами было найдены 7133 публикации. В библиометрическом анализе в базе Scopus научной продукции о взаимосвязи пародонтита и рака желудочно-кишечного тракта (2014–2023) найдены 123 статьи [5]. В отечественной литературе вопросы взаимосвязи заболеваний пародонта и онкологических заболеваний различных локализаций не рассматривались.

Цель исследования – рассмотрение взаимосвязи рака пищевода и желудка с заболеваниями пародонта.

Материал и методы

Проведен поиск в информационных базах Pubmed и Scopus источников, опубликованных до 01.03.2025, в которых рассматривалась взаимосвязь патологии пародонта и онкологических заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В рамках текущего обзора мы остановились на эпидемиологических аспектах и возможных механизмах взаимосвязи рака пищевода и желудка с патологией пародонта.

Результаты

Итальянские хирурги и пародонтологи [7] считают, что дисбиоз микробиома полости рта и иммуновоспалительные пути, связанные с заболеваниями пародонта, могут влиять на патофизиологию ЖКТ через ось «десна / рот-ЖКТ» или «десна / рот-кишечник». В дополнение к гематогенному распространению пародонтальных патогенов и воспалительных цитокинов оральные патобионты могут транслоцироваться в ЖКТ через слюну. Возможные механизмы, посредством которых оральные патогены способствуют развитию рака пищеварительного тракта, могут включать дисбиоз микробиома кишечника, хроническое воспаление и иммунную модуляцию / уклонение, в основном через взаимодействие с Т-хелперами и моноцитарными клетками. Основные патогены пародонта, включая Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) и Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) взаимодействуют с молекулярными признаками рака ЖКТ, вызывая геномные мутации и способствуя созданию пермиссивной иммунной микросреды путем нарушения противоопухолевых контрольных точек.

Рак пищевода и заболевания пародонта

В проспективном когортном исследовании, проведенном международной междисциплинарной группой ученых [8], в популяции из 5 042 303 человек были выявлены 1259 случаев аденокарциномы пищевода (EAC) и 758 случаев плоскоклеточного рака пищевода (ESCC). Инфекция корневого канала на исходном уровне была связана с 41% более высоким риском EAC (отношение шансов [HR] 1,41; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,10–1,82), тогда как пародонтит на исходном уровне был связан с 32 и 45% более высокими рисками для соответствующих гистопатологических подтипов (HR для EAC, 1,32; 95% ДИ, 1,13–1,53; HR для ESCC, 1,45; 95% ДИ, 1,20–1,75).

В ретроспективном исследовании ученых из Саудовской Аравии [9] лица с более низким социально-экономическим статусом, курящие, употребляющие умеренное и чрезмерное количество алкоголя и нерегулярно чистящие зубы, были в значительной степени связаны с заболеваниями пародонта и ESCC.

В индийском систематическом обзоре и метаанализе [10] (10 продольных исследований) продемонстрировано влияние плохого здоровья полости рта на риск рака ЖКТ (HR 1,30; 95% ДИ 1,14–1,46, P < 0,001). Анализ подгрупп показал, что плохое здоровье полости рта увеличивает риск рака пищевода (HR 1,61; 95% ДИ 1,37–1,85), рака желудка (HR 1,33; 95% ДИ 1,08–1,58).

В китайском систематическом обзоре и метаанализе [11] авторы провели всесторонний поиск в базах Web of Science, PubMed, EMBASE и Google Scholar с момента создания до апреля 2024 г. (19 исследований, включающих 16,6 млн участников). Авторы отметили, что заболевания пародонта значительно повышают риск рака пищевода на 39% (HR 1,39, 95% ДИ 1,15–1,68), рака желудка на 13% (HR 1,13, 95% ДИ 1,01–1,26). Риск рака желудочно-кишечного тракта значительно увеличивался при пародонтите (HR 1,45, 95% ДИ 1,14–1,85), гингивите (HR 1,03, 95% ДИ 1,01–1,04) и пародонтите / гингивите (HR 1,27, 95% ДИ 1,07–1,51). Кроме того, тяжелые заболевания пародонта показали значительно повышенный риск рака желудочно-кишечного тракта (HR 1,79, 95% ДИ 1,07–2,99).

В итальянском систематическом обзоре (490 публикаций) и последующем метаанализе [12] статистически значимая связь с пародонтитом была обнаружена для рака пищевода / орофарингеальной области (HR 2,25; 95% ДИ 1,30–3,90).

В иранском систематическом обзоре [13] оценивались исследования случай-контроль, когортные и поперечные исследования, опубликованные в период с 1990 по 2024 г., в которых сравнивались пациенты с ESCC и здоровые контрольные группы относительно наличия P. gingivalis, риска развития ESCC, общей выживаемости и прогноза ESCC, метастазов в лимфатические узлы, клинической стадии заболевания, пролиферации и миграции раковых клеток, эффективности химиотерапии, глубины инвазии и дифференцировки клеток. Поиск проводился в Web of Science, Scopus, PubMed и Cochrane Library. В заключении авторы отметили, что высокое количество P. gingivalis увеличивает риск развития ESCC, метастазов в лимфатические узлы, прогрессирования до стадий 3 и 4, пролиферации и миграции раковых клеток, глубины инвазии, снижает общую выживаемость и прогноз заболевания, эффективность химиотерапии и приводит к более низкой дифференцировке клеток [13].

Японские гастрохирурги [14] количественно определили ДНК F. nucleatum в 325 резецированных образцах рака пищевода с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR). Ткани рака пищевода содержали значительно больше ДНК F. nucleatum, чем соответствующая нормальная слизистая оболочка пищевода (P = 0,021; n = 60). ДНК F. nucleatum была обнаружена в 74 из 325 случаев (23%). Положительный результат ДНК F. nucleatum был достоверно связан со стадией опухоли, но не был связан с полом, возрастом, социальным статусом, употреблением табака, употреблением алкоголя, гистологией, расположением опухоли или предоперационным лечением. Положительный результат ДНК F. nucleatum также был достоверно связан с раково-специфической выживаемостью [логарифмический ранг P = 0,0039; одномерное HR 2,01; 95% ДИ 1,22–3,23; P = 0,0068; многомерное HR 1,78; 95% ДИ 1,06–2,94; P = 0,031].

В китайском обзоре [15] указывается, что патогены полости рта, особенно P. gingivalis и F. nucleatum, повышают риск развития рака пищевода за счет своей провоспалительной и протуморогенной активности. Установлено, что наличие дисбактериоза полости рта, микробной биопленки и пародонтита у пациентов с раком пищевода связано с инвазивными фенотипами рака и плохим прогнозом. Механизм развития рака пищевода в результате воздействия бактерий полости рта является сложным и включает в себя сочетание цитокинов, хемокинов, онкогенных сигнальных путей, рецепторов клеточной поверхности, деградацию внеклеточного матрикса и апоптоз клеток.

В польском обзоре [16] описывается роль P.gingivalis и Tannerella forsythia (T. forsythia) в сигнальных путях, ответственных за развитие рака. Присутствие в полости рта P. gingivalis и T. forsythia связано с повышенным риском рака пищевода. T. forsythia может индуцировать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1β (IL-1β) и IL-6, с помощью CD4 + T-хелперных клеток и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Более того, гингипаин К, продуцируемый P. gingivalis, влияет на иммунную систему хозяина путем деградации иммуноглобулинов и системы комплемента (компоненты C3 и C5). Бактерии P. gingivalis и T. forsythia ответственны за сверхэкспрессию транспортеров MMP-2, MMP-2 и GLUT.

В китайском обзоре [17] отмечается, что плохое здоровье полости рта, на которое указывают нечастая чистка зубов, хронический пародонтит и потеря зубов, связано с повышенным риском плоскоклеточной дисплазии и ESCC. Разнообразие и состав микроорганизмов полости рта существенно нарушаются во время развития опухолей пищевода. Подобно микробиоте полости рта, микробиота пищевода отчетливо различается по нескольким бактериальным таксонам при ESCC и аденокарциноме кардиального отдела желудка, обе из которых имеют высокие показатели совместной встречаемости в «поясе рака пищевода». Взаимосвязь между P. gingivalis и ESCC продемонстрирована и в китайском обзоре литературы [18].

В исследовании тайваньских ученых [19] профили микробиоты в биопленках полости рта показали, что обилие P. gingivalis было связано с повышенным риском развития ESCC. В общей сложности 57% пациентов с ESCC были инфицированы P. gingivalis. Было обнаружено, что присутствие P. gingivalis связано с поздними клиническими стадиями и плохим прогнозом. Также было обнаружено, что оно связано с повышенной заболеваемостью раком пищевода в мышиной модели, индуцированной 4-нитрохинолин-1-оксидом, и с повышенным ростом опухоли ксенотрансплантата. Инфекция P. gingivalis увеличила выработку IL-6 и способствовала эпителиально-мезенхимальному переходу и привлечению супрессорных клеток миелоидного происхождения. Кроме того, ингибированная сигнализация IL-6 ослабила стимулирующее опухоль действие P. gingivalis у мышей, обработанных 4-нитрохинолин-1-оксидом, и у мышей с ксенотрансплантатом.

В китайско-американском исследовании [20] P. gingivalis была обнаружена иммуногистохимически в 61% раковых тканей, 12% соседних тканей и не была обнаружена в нормальной слизистой оболочке пищевода. Также наблюдалось аналогичное распределение лизин-специфического гингипаина, каталитической эндопротеазы, уникально секретируемой P. gingivalis, и 16S рДНК P. gingivalis. Более того, статистические корреляции показали, что инфекция P. gingivalis была положительно связана с несколькими клинико-патологическими характеристиками, включая статус дифференциации, метастазы и общую выживаемость. Эти результаты демонстрируют, что P. gingivalis инфицирует эпителий пищевода пациентов с ESCC, устанавливают связь между инфекцией P. gingivalis и прогрессированием ESCC и предполагают, что инфекция P. gingivalis может быть биомаркером этого заболевания [20].

Рак желудка и заболевания пародонта

Китайские гастроэнтерологи [21] использовали метод рандомизации Менделя для изучения причинно-следственной связи между пародонтитом и раком желудка, Результаты, взвешенные по обратной дисперсии (фиксированный эффект), показали, что пародонтит является фактором риска рака желудка (OR = 1,7735, 95% CI: 1,1576–2,7170, P = 0,0085).

Китайские гастрохирурги и стоматологи [22] проанализированы данные из 12 исследований (1 431 677 пациентов) и отметили, что пациенты с плохим здоровьем полости рта (отношение шансов [OR] 1,15, 95% ДИ 1,02–1,29; P < 0,01) и особенно с пародонтитом (OR 1,13, 95% ДИ 1,04–1,23; P < 0,01), имели более высокий риск рака желудка.

В бразильском систематическом обзоре (639 исследований) и метаанализе 2024 г. [23] рассмотрена связь развития аденокарциномы желудка (АКЖ) с заболеваниями пародонта. У пациентов с заболеваниями пародонта риск развития АКЖ был повышен на 17 % (относительный риск [RR] 1,17; 95% ДИ 1,03‒1,32), что сохранялось независимо от метода диагностики патологии пародонта, т. е. клинического обследования (RR 1,19; 95 % ДИ 1,14‒1,24) и самоотчета пациентов (RR 1,34; 95% ДИ 1,06‒1,69). Более того, у пациентов азиатского происхождения (RR 1,17; 95% ДИ 1,00–1,36) с заболеваниями пародонта риск развития АКЖ был выше, чем у пациентов американского и европейского происхождения (RR 1,18; 95% ДИ 0,84–1,66).

В чилийско-американском обзоре [24] P. gingivalis рассматривается в качестве связующего звена между здоровьем полости рта и иммунной защитой при раке желудка. Пародонтит также характеризуется хроническим воспалением и повышением регуляции членов оси программируемой смерти 1/PD1 лиганда 1 (PD1/PDL1), что приводит к иммуносупрессивному состоянию. Учитывая, что хроническое воспаление и иммуносупрессия являются состояниями, которые способствуют прогрессированию рака и канцерогенезу, авторы предполагают, что оральный P. gingivalis и/или его факторы вирулентности связывают здоровье полости рта и прогрессирование канцерогенеза рака желудка. Факторы вирулентности P. gingivalis (гингипаинов, липополисахаридов (ЛПС) и фимбрии) могут влиять на воспаление и реакцию на ингибиторы иммунных контрольных точек при раке желудка, которые являются частью современного стандарта лечения пациентов на поздней стадии [24].

В южнокорейском общенациональном когортном исследовании (713 201 участников, 53 075 имели пародонтит, остальные составили контрольную группу, период наблюдения более 12 лет) совокупная заболеваемость раком в группе пародонтита была в 2,2 раза выше, чем в контрольной группе [25]. Группа пародонтита имела повышенный риск общего рака по сравнению с контрольной группой после поправки на возраст, пол, сопутствующие заболевания, индекс массы тела (ИМТ) и анамнез курения (скорректированное отношения рисков [aHR] 1,129; 95% ДИ 1,089–1,171; P < 0,0001). При изучении отдельных видов рака также наблюдались значимые ассоциации между пародонтитом и раком желудка (aHR 1,136; 95% ДИ 1,042–1,239; P = 0,0037) и колоректальным раком (aHR 1,129; 95% ДИ 1,029–1,239; P = 0,0105). На увеличение риска рака желудка при наличии заболеваний пародонта также указывают эпидемиологические исследования, рассмотренные нами раннее [10, 11].

Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) считается основным причинным фактором желудочного канцерогенеза [26, 27]. Полость рта является внежелудочным резервуаром H. pylori из-за присутствия ее ДНК и определенных антигенов в отдельных нишах полости рта. Эта бактерия в полости рта может способствовать прогрессированию пародонтита и связана с различными заболеваниями полости рта, неудачной эрадикацией желудка и повторным заражением [28]. Распространенность H. рylori в полости рта варьирует от 5,4 до 83,3% [29, 30]. Бразильские ученые рассматривают полость рта основным резервуаром для H. pylori и отмечают наличие корреляции между инфекцией в полости рта и заболеваниями пародонта, воспалением тканей полости рта, передачей H. pylori и реинфицированием желудка [31]. Обсуждаются вопросы связи H. pylori и с раком пищевода [32].

Немецкие ученые [26] отмечают, что и другие виды бактерий также могут играть важную роль в патофизиологии рака желудка. Наличие бактерий рода Fusobacterium и Prevotella в значительной степени связано с худшей общей выживаемостью у пациентов с раком желудка. В частности, Fusobacterium была связана со значительным увеличением отношения рисков развития рака желудка как в однофакторном, так и в многофакторном анализе. Наиболее выраженное негативное влияние на прогноз было связано с обилием F. nucleatum в опухолевых образцах, что предполагает его трансляционную значимость в лечении пациентов с раком желудка. В недавнем обзоре обсуждается участие F. Nucleatum в канцерогенезе желудка и рассматривается потенциальное трансляционное и клиническое значение F. Nucleatum при раке желудка [33].

Возможные механизмы связи рака пищевода и желудка с заболеваниями пародонта. В рамках концепции «пародонтальной медицины» описаны 2 основных механизма возможного влияния хронической инфекции пародонта на органы и системы организма. Первый заключается в том, что изменение микробиоценоза полости рта и воспаление пародонта приводят к увеличению бактериальной транслокации в системный кровоток, вызывая циркуляцию медиаторов воспаления и иммунных комплексов в другие органы и системы организма [34]. Второй механизм (ось «рот-кишечник») также затрагивает изменение микробиоценоза полости рта, что может привести к нарушениям и изменениям микробиома кишечника при пероральном приеме пародонтопатических организмов [35].

В американском обзоре [36] хроническое воспаление рассматривается как биологически вероятная патогенетическая связь между заболеваниями пародонта и риском развития рака, особо отмечена потенциальная важность ряда пародонтопатических бактерий в этой ассоциации. В обзоре финских стоматологов [37] отмечается наличие канцерогенного потенциала у ряда пародонтопатических бактерий, который может быть реализован посредством нескольких различных механизмов. Они могут ингибировать апоптоз, активировать пролиферацию клеток, способствовать клеточной инвазии, вызывать хроническое воспаление и напрямую вырабатывать канцерогены.

Особенно подчеркивается роль P. gingivalis, которая может локально проникать в ткани пародонта и уклоняться от защитных механизмов хозяина. При этом она экспрессирует группу факторов вирулентности, которые вызывают дерегуляцию врожденных иммунных и воспалительных реакций [38], способствуют его выживанию, распространению и поддержанию системного воспаления [39]. P. gingivalis является вероятным канцерогеном [40], поскольку активирует ряд воспалительных иммунных реакций у хозяина и вызывает нарушения в механизмах бактериального очищения.

Обзор международной группы ученых [41], опубликованный в 2024 г., посвящен роли и взаимодействию P. gingivalis и F. nucleatum в оральном и желудочно-кишечном канцерогенезе. Авторы отмечают, что P. gingivalis и F. nucleatum, которые являются известными пародонтальными патогенами, оказались широко изученными участниками с потенциальными патогенными способностями в канцерогенезе.

Таким образом, в генезе связи между патологией пародонта и заболеваемостью раком пищевода и желудка могут быть задействованы различные пути, включая индукцию хронического системного воспалительного состояния и распространение оральных патобионтов с канцерогенным потенциалом [42], реализуемым посредством нескольких различных механизмов. Они могут ингибировать апоптоз, активировать пролиферацию клеток, способствовать клеточной инвазии, вызывать хроническое воспаление и напрямую вырабатывать канцерогены [36, 37].

Заболевания пародонта, прежде всего пародонтит, также может способствовать слабовыраженному хроническому системному воспалению и фенотипическим изменениям в мононуклеарных клетках, что приводит к высвобождению свободных радикалов и цитокинов, а также к деградации внеклеточного матрикса, что является механизмами, вовлеченными в канцерогенные и метастатические процессы [42].

Транзиторное гематогенное распространение (транслокация) или микроаспирация / проглатывание пародонтопатических бактерий и их факторов вирулентности (например, липополисахаридов, фимбрий) может привести к колонизации чужеродными бактериями множественных микросред организма, и прежде всего ЖКТ. Определенные штаммы оральных патобионтов (в первую очередь, P. gingivalis и F. nucleatum) могут транслоцироваться гематогенным и энтеральным путями, будучи вовлеченными в пищеводное, желудочное и колоректальное опухолеобразование посредством модуляции желудочно-кишечной противоопухолевой иммунной системы (т. е. инфильтрирующих опухоль Т-клеток) и повышенной экспрессии провоспалительных / онкогенных генов [42].

Заключение

Большая часть найденных источников относится к последнему десятилетию, что свидетельствует об актуальности изучения связи заболеваний пародонта и онкологических заболеваний. Проведенные эпидемиологические исследования позволяют предполагать наличие положительной связи заболеваний пародонта с общим риском рака и раком верхнего отдела ЖКТ. Возможные механизмы связи рака и заболеваний пародонта базируются на транслокации пародонтопатических бактерий, прежде всего потенциальных канцерогенов P. gingivalis и F. nucleatum, гематогенным путем или по оси «рот-ЖКТ» / «рот-кишечник» с последующим развитием хронического воспаления и иммунных нарушений.

Дальнейшее изучение взаимосвязи заболеваний пародонта и онкологических заболеваний открывает новые перспективы в профилактике, диагностике и лечении рака пищевода и желудка.

Литература

  1. Balta M.G., Papathanasiou E., Blix I.J., Van Dyke T.E. Host modulation and treatment of periodontal disease // J. Dent. Res. – 2021. – V. 100 (8). – P. 798–809. DOI: 10.1177/0022034521995157
  2. O’Dwyer M.C., Furgal A., Furst W., Ramakrishnan M., Capizzano N., Sen A., Klinkman M. the prevalence of periodontitis among us adults with multimorbidity using NHANES data 2011–2014 // J. Am. Board Fam. Med. – 2023. – V. 36 (2). – P. 313–324. DOI: 10.3122/jabfm.2022.220207R1
  3. Williams R.C., Offenbacher S. Periodontal medicine: The emergence of a new branch of periodontology // Periodontol. 2000. – 2000. – V. 23. – P. 9–12. DOI: 10.1034/j.1600-0757.2000.2230101.x
  4. Huang D., Wang Y.Y., Li B.H., Wu L., Xie W.Z., Zhou X., Ma B. Association between periodontal disease and systemic diseases: a cross-sectional analysis of current evidence // Mil. Med. Res. – 2024. – V. 11 (1). – P. 74. DOI: 10.1186/s40779-024-00583-y
  5. Bizuayehu H.M., Ahmed K.Y., Kibret G.D., Dadi A.F., Belachew S.A. et al. Global disparities of cancer and its projected burden in 2050 // JAMA Netw. Open. – 2024. – V. 7 (11). e2443198. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.43198
  6. Asmat-Abanto A.S., Portocarrero-Reyes A., Espejo-Carrera R.E., Minchón-Medina C.A., Timaná-Palacios D.J. Bibliometric analysis in Scopus of scientific production on the relationship between periodontitis and gastrointestinal cancer (2014–2023) // Med. Oral. Patol. Oral. Cir. Bucal. – 2025. – P. 26969. DOI: 10.4317/medoral.26969
  7. Baima G., Ribaldone D.G., Romano F., Aimetti M., Romandini M. The gum-gut axis: periodontitis and the risk of gastrointestinal cancers // Cancers (Basel). – 2023. – V. 15 (18). – P. 4594. DOI: 10.3390/cancers15184594
  8. Zhang J., Bellocco R., Sandborgh-Englund G., Yu J., Sällberg Chen M., Ye W. poor oral health and esophageal cancer risk: a nationwide cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2022. – V. 31 (7). – P. 1418–1425. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-22-0151
  9. Haque T., Bin Nabhan A., Akhter F., Nasser Albagieh H. The analysis of periodontal diseases and squamous cell esophageal cancer: A retrospective study // Saudi Dent. J. – 2023. – V. 35 (6). – P. 714–719. DOI: 10.1016/j.sdentj.2023.05.030
  10. Madugula S., Dhamodhar D., Devdoss P., Jayaraman Y. et al. Oral dysbiosis and risk of gastrointestinal cancers: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies // Indian J. Gastroenterol. – 2024. – V. 43 (4). – P. 729–739. DOI: 10.1007/s12664-024-01546-w
  11. Wang Q., Gu W.J., Ning F.L., Sun M., Zhao Z.G., Abe M.U. et al. Association between periodontal diseases and the risk of site-specific gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis // J. Dent. Res. – 2024. – V. 103 (10). – P. 962–972. DOI: 10.1177/00220345241263768
  12. Corbella S., Veronesi P., Galimberti V., Weinstein R., Del Fabbro M., Francetti L. Is periodontitis a risk indicator for cancer? A meta-analysis // PLoS One. – 2018. – V. 13 (4). e0195683. DOI: 10.1371/journal.pone.0195683
  13. Maboudi A., Hajifathalian K., Negahban Z., Lotfizadeh A., Moosazadeh M., Mesgarani A., Molania T. Correlation of Porphyromonas gingivalis with esophageal squamous cell carcinoma: a systematic review // Clin. Oral. Investig. – 2024. – V. 29 (1). – P. 1. DOI: 10.1007/s00784-024-06094-3
  14. Yoshida N., Watanabe M., Baba H. Human microbiome Fusobacterium nucleatum in esophageal cancer tissue is associated with prognosis // Clin. Cancer Res. – 2016. – V. 22 (22). – P. 5574–5581. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1786
  15. Song X., Greiner-Tollersrud O.K., Zhou H. Oral Microbiota variation: a risk factor for development and poor prognosis of esophageal cancer // Dig. Dis. Sci. – 2022. – V. 67 (8). – P. 3543–3556. DOI: 10.1007/s10620-021-07245-2
  16. Malinowski B., Węsierska A., Zalewska K., Sokołowska M.M., Bursiewicz W., Socha M. et al. The role of Tannerella forsythia and Porphyromonas gingivalis in pathogenesis of esophageal cancer // Infect. Agent Cancer. – 2019. – V. 14. – P. 3. DOI: 10.1186/s13027-019-0220-2
  17. Gao S., Zhang Z., Sun K., Li M.X., Qi Y.J. Upper gastrointestinal tract microbiota with oral origin in relation to oesophageal squamous cell carcinoma // Ann. Med. – 2023. – V. 55 (2). 2295401. DOI: 10.1080/07853890.2023.2295401
  18. Kong J., Liu Y., Qian M., Xing L., Gao S. The relationship between Porphyromonas gingivalis and oesophageal squamous cell carcinoma: a literature review // Epidemiol. Infect. – 2023. – V. 151. – P. e69. DOI: 10.1017/S0950268823000298
  19. Chen M.F., Lu M.S., Hsieh C.C., Chen W.C. Porphyromonas gingivalis promotes tumor progression in esophageal squamous cell carcinoma // Cell. Oncol. (Dordr). – 2021. – V. 44 (2). – P. 373–384. DOI: 10.1007/s13402-020-00573-x
  20. Gao S., Li S., Ma Z., Liang S., Shan T., Zhang M. et al. Presence of Porphyromonas gingivalis in esophagus and its association with the clinicopathological characteristics and survival in patients with esophageal cancer // Infect. Agent Cancer. – 2016. – V. 11. – P. 3. DOI: 10.1186/s13027-016-0049-x
  21. Mi S., Cai S., Lou G., Xue M. Two-sample Mendelian randomization analysis of the relationship between periodontitis and risk of upper gastrointestinal cancers // Postgrad. Med. J. – 2024. – V. 100 (1189). – P. 820–826. DOI: 10.1093/postmj/qgae069
  22. Liu F., Tang S.J., Li Z.W., Liu X.R., Lv Q., Zhang W., Peng D. Poor oral health was associated with higher risk of gastric cancer: Evidence from 1431677 participants // World J. Gastrointest. Surg. – 2024. – V. 16 (2). – P. 585–595. DOI: 10.4240/wjgs.v16.i2.585
  23. Aguiar F.J.N., Menezes F.D.S., Fagundes M.A., Fernandes G.A., Alves F.A., Filho J.G. et al. Gastric adenocarcinoma and periodontal disease: A systematic review and meta-analysis // Clinics (Sao Paulo). – 2024. – V. 79. 100321. DOI: 10.1016/j.clinsp.2023.100321
  24. Muñoz-Medel M., Pinto M.P., Goralsky L., Cáceres M., Villarroel-Espíndola F., Manque P. et al. Porphyromonas gingivalis, a bridge between oral health and immune evasion in gastric cancer // Front. Oncol. – 2024. – V. 14. 1403089. DOI: 10.3389/fonc.2024.1403089
  25. Kim E.H., Nam S., Park C.H., Kim Y., Lee M., Ahn J.B. et al. Periodontal disease and cancer risk: A nationwide population-based cohort study // Front. Oncol. – 2022. – V. 12. 901098. DOI: 10.3389/fonc.2022.901098
  26. Lehr K., Nikitina D., Vilchez-Vargas R., Steponaitiene R., Thon C., Skieceviciene J. et al. Microbial composition of tumorous and adjacent gastric tissue is associated with prognosis of gastric cancer // Sci. Rep. – 2023. – V. 13 (1). – P. 4640. DOI: 10.1038/s41598-023-31740-3
  27. Poorolajal J., Moradi L., Mohammadi Y., Cheraghi Z., Gohari-Ensaf F. Risk factors for stomach cancer: a systematic review and meta-analysis // Epidemiol. Health. – 2020. – V. 42. e2020004. DOI: 10.4178/epih.e2020004
  28. Zhang L., Chen X., Ren B., Zhou X., Cheng L. Helicobacter pylori in the oral cavity: current evidence and potential survival strategies // Int. J. Mol. Sci. – 2022. – V. 23 (21). 13646. DOI: 10.3390/ijms232113646
  29. López-Valverde N., Macedo de Sousa B., López-Valverde A., Suárez A., Rodríguez C., Aragoneses J.M. Possible association of periodontal diseases with Helicobacter pylori gastric infection: a systematic review and meta-analysis // Front. Med. (Lausanne). – 2022. – V. 9. 822194. DOI:10.3389/fmed.2022.822194
  30. Трухан Д.И., Сулимов А.Ф., Трухан Л.Ю. Коморбидность патологии пародонта и язвенной болезни // Клинический разбор в общей медицине. – 2024. – Т. 5, № 10. – С. 6–11. DOI: 10.47407/kr2024.5.10.00488
  31. Payão S.L., Rasmussen L.T. Helicobacter pylori and its reservoirs: A correlation with the gastric infection // World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. – 2016. – V. 7 (1). – P. 126–132. DOI: 10.4292/wjgpt.v7.i1.126
  32. Xie F.J., Zhang Y.P., Zheng Q.Q., Jin H.C., Wang F.L., Chen M. et al. Helicobacter pylori infection and esophageal cancer risk: an updated meta-analysis // World J. Gastroenterol. – 2013. – V. 19 (36). – P. 6098–6107. DOI:  10.3748/wjg.v19.i36.6098
  33. Petkevicius V., Lehr K., Kupcinskas J., Link A. Fusobacterium nucleatum: Unraveling its potential role in gastric carcinogenesis // World J. Gastroenterol. – 2024. – V. 30 (35). – P. 3972–3984. DOI: 10.3748/wjg.v30.i35.3972
  34. Li X., Kolltveit K.M., Tronstad L., Olsen I. Systemic diseases caused by oral infection // Clin. Microbiol. Rev. – 2000. – V. 13. – P. 547–558. DOI: 10.1128/CMR.13.4.547
  35. Yamazaki K. Oral-gut axis as a novel biological mechanism linking periodontal disease and systemic diseases: A review // Jpn. Dent. Sci. Rev. – 2023. – V. 59. – P. 273–280. DOI: 10.1016/j.jdsr.2023.08.003
  36. Nwizu N., Wactawski-Wende J., Genco R.J. Periodontal disease and cancer: Epidemiologic studies and possible mechanisms // Periodontol. 2000. – 2020. – V. 83 (1). – P. 213–233. DOI: 10.1111/prd.12329
  37. Tuominen H., Rautava J. oral microbiota and cancer development // Pathobiology. – 2021. – V. 88 (2). – P. 116–126. DOI: 10.1159/000510979
  38. Трухан Д.И. Коморбидность заболеваний пародонта и неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2024. – V. 223 (3). – P. 14–24. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-223-3-14-24
  39. Mulhall H., Huck O., Amar S. porphyromonas gingivalis, a long-range pathogen: systemic impact and therapeutic implications // Microorganisms. – 2020. – V. 8 (6). – P. 869. DOI: 10.3390/microorganisms8060869
  40. Sayehmiri F., Sayehmiri K., Asadollahi K., Soroush S., Bogdanovic L., Jalilian F.A. et al. The prevalence rate of Porphyromonas gingivalis and its association with cancer: A systematic review and meta-analysis // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2015. – V. 28 (2). – P. 160–167. DOI: 10.1177/0394632015586144
  41. Wang B., Deng J., Donati V., Merali N., Frampton A.E., Giovannetti E., Deng D. The roles and interactions of Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum in oral and gastrointestinal carcinogenesis: a narrative review // Pathogens. – 2024. – V. 13 (1). – P. 93. DOI: 10.3390/pathogens13010093
  42. Baima G., Minoli M., Michaud D.S., Aimetti M., Sanz M., Loos B.G., Romandini M. Periodontitis and risk of cancer: Mechanistic evidence // Periodontol. 2000. – 2023. DOI: 10.1111/prd.12540