СОРАФЕНИБ ПРИ ГЦК: РЕАЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

© И.И. Абдуллин, К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, Е.В. Попова, О.Н. Липатов, 2024

УДК 616.36-006.6-08-035:615.277.3

 И.И. Абдуллин1, К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1,2, Е.В. Попова1, О.Н. Липатов2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Абдуллин Ильяс Иделевич ― врач-онколог отделения амбулаторной противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: ilyas.abdullin.99@mail.ru, ORCID ID: 0009-0009-8470-4606

Реферат. В настоящее время сорафениб является препаратом первой линии для лечения пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Он является ингибитором тирозинкиназы, который оказывает ангиогенез-ингибирующее и пролиферацию клеток-сдерживающее действие.

Препарат показал значительное замедление прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы и увеличение выживаемости пациентов с 7,9 месяцев до 10,7.

Тем не менее, резистентность и побочные явления в виде диареи, высыпаний на коже, артериальной гипертензии и других проявлений к сорафенибу остается серьезной проблемой в клинике. Следовательно, необходимо срочно выяснить механизмы, лежащие в основе резистентности и нежелательных явлений к сорафенибу, для разработки новых стратегий лечения прогрессирующего ГЦК.

Целью данного обзора является предоставление наиболее актуальных клинических данных об эффективности и безопасности сорафениба у пациентов с раком печени.

Ключевые слова: сорафениб, гепатоцеллюлярная карцинома, лечение, ингибитор.

 Введение

Рак печени является второй по значимости причиной смертности от рака во всем мире. Частичная гепатоэктомия является предпочтительным методом лечения пациентов с ранней стадией гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2], но около 70% пациентов рецидивируют в течение 5 лет после гепатоэктомии [3], и около 30% пациентов с рецидивирующей ГЦК плохо себя чувствуют на момент постановки промежуточного диагноза [4]. Гепатоцеллюлярная карцинома с микрососудистой опухолевой инвазией (MVI) встречается очень часто, и микрососудистая инвазия часто ассоциируется с ранним рецидивом опухоли и снижением выживаемости. Микрососудистая инвазия встречается примерно у 15-60% пациентов с ГЦК. Соответствующие исследования показали, что микрососудистая инвазия является независимым фактором риска раннего рецидива [5-8]. Хотя есть некоторые исследования, которые показывают, что некоторые дополнительные методы лечения могут помочь, общепринятой адъювантной терапии после гепатэктомии до сих пор не существует [9].

Сорафениб является эффективным мультикиназным ингибитором, который подавляет ангиогенез и пролиферацию опухоли путем нарушения связывания серин/треонинкиназ с рецепторными тирозинкиназами [10]. Кроме того, известно, что сорафениб оказывает воздействие, как на опухолевые клетки, так и на эндотелиальные клетки [11]. Несмотря на многочисленные исследования, не было выявлено надежных прогностических биомаркеров реакции пациентов с ГЦК на сорафениб, включая мишени сорафениба, такие как MAPK/ERK или VEGF. Однако сорафениб считается эффективным средством лечения распространенного рака печени, и это лечение сохраняется уже почти десять лет.

Учитывая глобальную распространенность рака печени и высокую смертность онкологических больных, имеет большое клиническое значение изучение применения сорафениба в лечении рака печени в повседневной практике. Кроме того, они имеют решающее значение в области общественного здравоохранения, поскольку незначительное увеличение риска развития рака оборачивается огромным социальным бременем.

Цель работы ― исследовать сорафениб при ГЦК в реальной клинической практике.

 Материал и методы исследования

Были проанализированы статьи PubMed, Scopus, Электронная Медицинская Библиотека, КиберЛенинка на тему применения Сорафениба при ГЦК в реальной клинической практике. Поиск проводился по ключевым словам: сорафениб, гепатоцеллюлярная карцинома, опухоль, лечение, диагноз.

 Основная часть

Эффективных препаратов для лечения прогрессирующего ГЦК не было до 2007 года, когда сорафениб, мультикиназный ингибитор, был одобрен к применению, что открыло новую эру в лечении прогрессирующего ГЦК. Сорафениб проявляет свою противоопухолевую способность, блокируя пути RAF/MEK/ERK, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) [12]. Сорафениб увеличивает медиану выживаемости на 2-3 месяца и улучшает качество жизни пациентов с распространенным ГЦК [13, 14]. Однако лишь немногие пациенты с ГЦК реагируют на сорафениб и быстро становятся устойчивыми к лечению, что приводит к прогрессированию заболевания [15].

Дисульфирам (DSF), препарат, используемый для лечения алкоголизма с 1951 года, является ингибитором ALDH. DSF связывается с ионами меди (Cu2+) с образованием комплексов DSF/Cu, обладающих противоопухолевой эффективностью [16]. К. Ильин обнаружил, что стволовые клетки рака поджелудочной железы (CSC) и не-стволовые клетки (non-CSC) эффективно воздействуют на мишень, включая DSF/Cu в стандартные схемы химиолучевой терапии [17]. Исследовано [17], повышает ли лечение DSF/Cu чувствительность ГЦК-клеток, в частности ГЦСК, к сорафенибу как в доклинических экспериментах in vitro, так и in vivo.

HCSC, присутствующие в четырех хорошо зарекомендовавших себя линиях клеток ГЦК человека, HepG2, Hep3B, SNU423 и SNU387, были идентифицированы методом проточной цитометрии как ALDH+ клетки ГЦК [18]. Y. Wu, независимо от экспрессии ALDH, HCSC также были идентифицированы по сферическому образованию отдельных опухолевых клеток, суррогатному маркеру связанной с CSC активности самообновления, а также по экспрессии генов стволовости SOX9, HER2 и c-Myc [19]. Сигнальный путь MEK/ERK был исследован Эй Ваном в клеточных линиях, получавших комбинацию DSF/Cu + сорафениб, для мониторинга его влияния на терапевтическую эффективность [20]. Наконец, влияние DSF/Cu и/или сорафениба на рост клеток HCC было исследовано in vivo на ортотопической модели мыши с ксенотрансплантатом, полученной из HepG2.

Многочисленные данные указывают на то, что HCSC поддерживают рост опухоли, производят дифференцированное потомство и в конечном итоге приводят к метастазированию опухоли [21, 22]. В дополнение к научному консенсусу относительно их роли в развитии рака является вывод о том, что наличие HCSC связано с плохим прогнозом и является предиктором клинических исходов [23]. Таким образом, в этом исследовании J. Lee и др. стремились разработать эффективный подход к нацеливанию на ГЦК для повышения эффективности текущей химиотерапии у пациентов с запущенным ГЦК.

Химиорезистентность HCSC также распространяется на сорафениб. Y. Li обнаружил, что сорафениб оказывает ограниченное влияние на ГЦК, идентифицированные как ALDH+ ГЦК-клетки с помощью проточной цитометрии или благодаря их способности к сферообразованию [24]. Это может объяснить, почему многие пациенты с запущенным ГЦК нечувствительны к сорафенибу. Все больше данных доклинических исследований указывают на то, что сочетание сорафениба с другими лекарственными средствами может повысить его противоопухолевую эффективность [25]. A.A. Mokdad определил, что низкая клиническая эффективность и нежелательные побочные эффекты ограничивают клиническое применение комбинированной лекарственной терапии у пациентов с прогрессирующим ГЦК [26]. Таким образом, любой успешный метод повышения чувствительности клеток и обращения вспять резистентности к сорафенибу имеет клинический потенциал.

DSF является ингибитором ALDH, который, как показано, проявляет противоопухолевую активность на нескольких моделях сингенных опухолей и ксенотрансплантатов у мышей и у онкологических пациентов [27]. Ранее K. Regan-Fendt продемонстрировал, что DSF/Cu нацелен на ОСК и, таким образом, повышает эффективность стандартной химиотерапии или лучевой терапии при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, раке молочной железы и хондросаркоме [28]. Тот же вывод был получен в исследовании I. Riano, с использованием клеточных линий ГЦК путем определения доли ALDH+ клеток для идентификации ГЦК и оценки их способности к сферообразованию и экспрессии генов стволовости HER2, SOX9 и c-Myc [29]. В то время как экзогенное поступление Cu2+ необходимо для того, чтобы DSF нацеливался на CSCS и индуцировал апоптоз раковых клеток in vitro [29], экзогенное поступление Cu2+ не требуется in vivo. Печень играет важную роль в поступлении, хранении и секреции Cu2+ [30]. По сравнению с пациентами с доброкачественными заболеваниями печени у пациентов с ГЦК уровень Cu в сыворотке крови значительно выше2+ [31], что тесно связано с низкой выживаемостью, специфичной для ГЦК [32]. Кроме того, по сравнению с нормальными тканями печени или первичной линией гепатоцитов, в тканях ГЦК или в тканях ГЦК или линиях клеток ГЦК наблюдается избыточное накопление Cu2+ [33]. Эти факты могут объяснить, почему поступающий экзогенный Cu2+ снижал противоопухолевый эффект DSF, сопровождающийся потерей веса, на модели мыши с ГЦК, используемой в этом исследовании, поскольку Cu2+ в более высокой дозе, например, 5 мкм, способствует развитию опухоли (47), а Cu2+ необходим для токсичности DSF в концентрациях <4 мкм [34]. Важно отметить, что высокий уровень Cu2+ в печени может объяснить недостаточность DSF и экзогенного Cu2 + в предыдущем клиническом исследовании для лечения рефрактерных солидных опухолей с метастазами в печень (NCT00742911), что позволяет предположить, что уровни Cu2 + в опухолевых тканях и/или сыворотке крови следует учитывать при проведении будущих клинических исследований с участием DSF.

Целью исследования T. Sun было повышение эффективности сорафениба при лечении прогрессирующего ГЦК путем повторного применения DSF, нацеленного на ГЦК [35]. Как и ожидалось, DSF/Cu и сорафениб синергически ингибировали рост клеток ГЦК in vitro. По сравнению с любым препаратом, используемым в качестве монотерапии, комбинация DSF/Cu и сорафениба была более эффективной в элиминации HCSC и индуцировала более мощную аутофагию и апоптоз. Противоопухолевую активность сорафениба объясняют его ингибированием ангиогенеза (VEGFR и PDGFR) и прямым влиянием на пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток (путь RAF/MEK/ERK) [36]. Предыдущие исследования J. Ferlay продемонстрировали, что ингибитор MEK в сочетании с сорафенибом синергически проявляют противоопухолевую активность [33]. Кроме того, некоторые исследования показывают, что ингибирование MEK может снижать пролиферацию и самообновление CSC во многих типах опухолей, включая ГЦК [37-39]. Таким образом, DSF/Cu может служить ингибитором MEK для улучшения противоопухолевого эффекта сорафениба. Неожиданно, однако, было обнаружено A.-P. Fan, что DSF/Cu активирует сигнальный путь ERK/MEK и поддерживает высокую экспрессию p-ERK и p-MEK, что было связано с потерей экспрессии гена стволовости. Этот вывод противоречит результатам предыдущих исследований, которые предполагают, что ингибирование MEK способствует апоптозу ГЦК-клеток и ГХСК [40]. Кроме того, имеются существенные доказательства того, что высокая экспрессия p-ERK может служить хорошим прогностическим биомаркером ответа на сорафениб при ГЦК [41, 42]. Синергический эффект DSF/Cu + сорафениба на ГЦК можно интерпретировать тем фактом, что DSF/Cu поддерживает активацию пути ERK/MER, который вреден для клеток ГЦК и HCSC, и повышает уровень p-ERK, тем самым улучшая чувствительность ГЦК к сорафенибу. Важно продолжить изучение механизмов действия DSF/Cu + сорафениба на объемные клетки ГЦК и отсортированных ГЦСК. Кроме того, планируется создать устойчивые к сорафенибу линии клеток ГЦК для дальнейшего выявления задействованных механизмов.

Для получения более клинически значимых и трансляционных данных о терапии DSF/Cu + сорафенибом создали Дж. Ши и др. ортотопическую модель ксенотрансплантата ГЦК у мышей и обнаружили, что комбинированная терапия была значительно более эффективной в ингибировании ксенотрансплантата, чем монотерапия [43]. Следует отметить, что DSF не вызывал дополнительной токсичности, но, по-видимому, выполнял защитную роль, что согласуется с предыдущими результатами Y.-J. Zhu на мышиных моделях протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и рака молочной железы [44]. В совокупности эти результаты in vitro и in vivo обеспечивают основу для дальнейшей разработки эффективной клинической стратегии, включающей повторное использование DSF для повышения терапевтической эффективности сорафениба против ГЦК.

В исследовании D.J. Erstad обнаружил, что AGR2 достоверно коррелирует с ОВ, RFS и различными клиническими параметрами, включая AFP, ALT, показатель прогнозируемого риска метастазирования, размер опухоли и стадию патологии [45]. Использовались чувствительные к сорафенибу и резистентные к сорафенибу клетки для определения роли AGR2 в прогрессировании рака и лекарственной устойчивости при ГЦК. Z. Skrott предполагает, что AGR2 играет различные роли и механизмы в этих двух моделях, влияя на прогрессирование ГЦК и резистентность к сорафенибу [46]. Функционально нокдаун AGR2 снижает жизнеспособность клеток и индуцирует клеточный апоптоз при лечении сорафенибом в родительских линиях клеток HCC. Более того, феномен индуцированного сорафенибом апоптоза клеток в чувствительных к сорафенибу клетках практически устранен в резистентных к сорафенибу клетках. Механистически сорафениб модулирует AGR2 посредством посттрансляционной модификации вместо регуляции транскрипции и активирует каскад IRE1a-XBP1, индуцируя гибель родительских клеток, но этот эффект не наблюдается в клетках, устойчивых к сорафенибу. Это первый отчет, раскрывающий роль AGR2 в ГЦК, резистентном к сорафенибу, и объясняющий, как AGR2 индуцирует резистентность ГЦК к сорафенибу и снижает апоптоз клеток.

Регуляция молекул, связанных со стрессом ER, сорафенибом также различна в этих двух моделях. В совокупности наши предварительные данные подчеркивают новый механизм регуляции AGR2, который может служить критическим фактором, определяющим прогрессирование рака и лекарственную устойчивость при ГЦК.

Раковые клетки часто инициируют стресс ER через накопление неправильно свернутого белка в ER из-за избыточной экспрессии белка, недостатка питательных веществ или гипоксии. Клетки могут активировать передачу сигналов UPR, вызывая гомеостаз ER и продлевая выживание клеток [47]. Белок AGR2 является ER-резидентным белком, который катализирует тиолдисульфидный обмен и реакции сворачивания белка [48, 49]. Основываясь на результатах C. Liu, показано, что в чувствительных к сорафенибу и резистентных к сорафенибу клетках появились нарушенная экспрессия AGR2 и молекулы, связанные со стрессом ER (рис. 1) [50].

Рис. 1. Кривые выживаемости C–D, J–K KM (OS и RFS) 2 групп пациентов с ГЦК, сгруппированных по уровню экспрессии AGR2 [пороговое значение установлено на основе показателей микрочипов печени по Реслеру] (C-D, GSE14520) и пороговому значению цикла (Ct), полученному количественной ПЦР в собранных образцах ГЦК (J–K, медиана, 39-dCt). Пациенты с высоким уровнем AGR2 имеют худшую общую выживаемость и безрецидивную выживаемость [50]

Fig. 1. Survival curves C–D, J–K KM (OS and RFS) of 2 groups of patients with HCC, grouped by the level of AGR2 expression [threshold value was established based on indicators of liver microchips according to Roesler] (C-D, GSE14520) and the cycle threshold value (Ct) obtained by quantitative PCR in collected HCC samples (J–K, median, 39-dCt). Patients with high AGR2 levels have poorer overall survival and disease-free survival [50]

Снижение AGR2 и увеличение p-IRE1a и сплайсированный XBP1, индуцированный сорафенибом, наблюдались в клеточном лизате чувствительных клеток, получавших сорафениб; напротив, увеличение AGR2 в CM и снижение p-IRE1a и сплайсированный XBP1, индуцированный сорафенибом, наблюдались в резистентных клетках, получавших сорафениб. В соответствии с этими разнообразными эффектами мы предположили, что уровень стресса ER различался в этих двух клеточных моделях. Сорафениб индуцировал более высокий стресс ER в родительских клетках ГЦК; однако индуцированный сорафенибом стресс ER был ослаблен в резистентных к сорафенибу клетках, что означает, что стресс ER может быть критическим фактором, определяющим, сможет ли клетка противостоять сорафенибу. Следовательно, гомеостаз ER-стресса является терапевтической мишенью для влияния на состояние резистентности к сорафенибу при ГЦК.

В исследовании H. Li жизнеспособность клеток и клеточный апоптоз были изменены в родительских клетках Hep3B, HepG2 и Huh7 после подавления AGR2 при лечении сорафенибом. AGR2 способствует гомеостазу ER через передачу сигналов UPR, включая каскад IRE1a-XBP1 (рис. 2) [51].

Рис. 2. Сорафениб снижает жизнеспособность клеток, усиливает клеточный апоптоз и индуцирует секрецию AGR2 при ГЦК [51]. A–D Жизнеспособность клеток J7, Hep3B, HepG2 и Huh7 HCC, обработанных 5 и 10 МКМ сорафениба в течение 24-48 ч., исследовали с помощью МТТ-анализа. Апоптоз E–H клеток определяли в клетках HepG2 и Huh7 после стимуляции 5 и 10 МКМ сорафениба. Количественная оценка апоптотических клеток показана в F, H. Сорафениб снижает жизнеспособность клеток и увеличивает апоптоз клеток в клетках ГЦК. Уровни I–R РНК AGR2 I–L и белка M–R, как внутриклеточных M–P, так и внеклеточных Q, R были исследованы методом ОТ–ПЦР и внеклеточного вестерн-блоттинга после обработки сорафенибом в 5 и 10 МКМ в течение 24-48 ч. Сорафениб индуцирует секрецию AGR2 из цитозоля в кондиционированный средство, а не оказывающее транскрипционную или трансляционную регуляцию (полосы 1, 4: отсутствие лечения; полосы 2, 3, 5, 6: лечение сорафенибом). Ponceau S использовался в качестве внутреннего контроля [51]

Fig. 2. Sorafenib reduces cell viability, enhances cellular apoptosis and induces the secretion of AGR2 in HCC [51]. A–D Viability of J7, Hep3B, HepG2 and Huh7 HCC cells treated with 5 and 10 MICRONS of sorafenib for 24-48 hours was studied using MTT analysis. Apoptosis of E–H cells was determined in HepG2 and Huh7 cells after stimulation of 5 and 10 microns of sorafenib. Quantitative assessment of apoptotic cells is shown in F, H. Sorafenib reduces cell viability and increases cell apoptosis in HCC cells. The levels of I–R RNA AGR2 I–L and protein M–R, both intracellular M–P and extracellular Q, R were studied by RT–PCR and extracellular Western blotting after treatment with sorafenib at 5 and 10 microns for 24-48 hours. Sorafenib induces the secretion of AGR2 from the cytosol into a conditioned agent, and not providing transcriptional or translational regulation (bands 1, 4: no treatment; bands 2, 3, 5, 6: sorafenib treatment). Ponceau’s was used as an internal control [51]

В исследовании K.O.N. Leung обнаружено, что уровни сплайсированного XBP1 повышались за счет подавления AGR2 в присутствии или отсутствии сорафениба как в чувствительных к сорафенибу, так и в устойчивых к сорафенибу клетках [52]. Экзогенный рекомбинантный AGR2 может снижать индуцированный сорафенибом сплайсинг XBP1. Однако неясно, может ли XBP1 быть вышестоящим эффектором, модулирующим экспрессию AGR2 при прогрессировании ГЦК и резистентности к сорафенибу. Некоторые ингибиторы ER-стресса, включая таурусодезоксихолевую кислоту (TUDCA, 100 мкм, [52]) и ингибитор эндонуклеазы IRE1a MKC-3946 (10 мкм, [53]), могут быть использованы для ингибирования ER-стресса, чтобы дополнительно определить взаимосвязь между AGR2 и ER-стрессом как в чувствительных к сорафенибу, так и в резистентных клетках. В совокупности мы представили новый механизм, с помощью которого AGR2 может действовать как вышестоящий фактор XBP1 для модуляции гомеостаза ER, чтобы влиять на состояние клеточной гибели или выживаемости при чувствительном к сорафенибу и резистентном к сорафенибу ГЦК.

  1. C. Rae определил функции и регуляторные механизмы AGR2 в ответ на сорафениб [54]. Было продемонстрировано, что AGR2 повышается при ER-стрессе, а молекулы, связанные с ER-стрессом, такие как протеинкиназа R (PKR), подобная эндоплазматической киназе ретикулума (PERK), требующий инозитола фермент 1 (IRE1) и активирующий фактор транскрипции 6 (ATF6), нарушены при многих типах рака [55]. AGR2 может модулировать каскад IRE1a-XBP1 для модуляции гомеостаза ER, переключая ГЦК с чувствительного к сорафенибу типа на устойчивый к сорафенибу. Однако в этом исследовании сорафениб влиял на другие сигнальные молекулы, связанные со стрессом ER; уровни общего ATF6, расщепленного ATF6 и p-PERK регулировались сорафенибом, как показано вестерн-блоттингом, но регуляторные эффекты сорафениба были немного слабее, чем у IRE1a. Следовательно, ATF6 и PERK могут представлять собой другой потенциальный путь, регулируемый AGR2, который влияет на прогрессирование раковых клеток и резистентность к сорафенибу. В заключение мы предполагаем, что каскад AGR2-IRE1a-XBP1 является ER-связанным путем, который регулирует прогрессирование ГЦК; следовательно, передача сигналов может быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения ГЦК, резистентного к сорафенибу, в будущем.

Ранее исследования показали, что внутриклеточный AGR2 (iAGR2) может способствовать росту и выживанию раковых клеток, а внеклеточный AGR2 (eAGR2) определяется как регулятор микроокружения, который может делать раковые клетки более агрессивными [56]. AGR2 может быть обнаружен в CM как в чувствительных к сорафенибу, так и в резистентных к сорафенибу клетках, и коэффициент индукции при лечении сорафенибом был более высоким в резистентных клетках, чем в чувствительных клетках [57]. Однако роль iAGR2 и eAGR2 в присутствии сорафениба все еще неясна. Внеклеточный AGR2 определяется как проонкогенный регулятор внеклеточного матрикса и делает раковые клетки более агрессивными [58]. Было продемонстрировано, что AGR2 имеет множество доменов, способствующих разнообразным функциям в раковых клетках [59-61]. Однако неясно, связаны ли эти домены с прогрессированием рака и лекарственной устойчивостью в присутствии сорафениба. Функции доменов AGR2 как в чувствительных к сорафенибу, так и в резистентных клетках нуждаются в более детальном изучении с использованием укороченных мутаций AGR2. В будущем могут быть использованы две укороченные формы AGR2, включая делеции аминокислот (AAs) 1-20 и AA172-175, которые могут быть локализованы во внеклеточном пространстве. Таким образом, можно определить, играет ли субклеточное расположение AGR2 критическую роль в регуляции прогрессирования рака и резистентности к сорафенибу.

 Обсуждение

Было продемонстрировано, что сорафениб ингибирует многочисленные рецепторные тирозинкиназы, такие как VEGFR и PDGFR. Сорафениб ингибирует многочисленные тирозинкиназы клеточной поверхности, такие как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Более того, было показано, что внеклеточный AGR2 напрямую связывается с VEGF, усиливая ангиогенез и активность опухоли. Мы обнаружили, что AGR2 может секретироваться в CM при стимуляции сорафенибом устойчивых к сорафенибу клеток HepG2 и Huh7, но этого не наблюдается в родительских клетках. Однако механизм, лежащий в основе AGR2-индуцированной резистентности к сорафенибу при ГЦК, никогда не был выяснен. Следовательно, необходимо проанализировать, может ли рекомбинантный AGR2 напрямую взаимодействовать с рекомбинантным VEGF. Ранее сообщалось, что сорафениб ингибирует несколько сигнальных путей, связанных с VEGFR и PDGFR, включая RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K/Akt и JAK-STAT. Однако сигнализация, лежащая в основе AGR2-индуцированной резистентности к сорафенибу при ГЦК, никогда не была выяснена. Следовательно, в будущем эти пути также необходимо исследовать в чувствительных к сорафенибу и резистентных к сорафенибу клетках с подавлением AGR2 и сверхэкспрессией AGR2 в присутствии сорафениба. Выяснение прогностической роли и молекулярных и клеточных механизмов AGR2, связанных с резистентностью к сорафенибу, может предоставить дополнительные возможности для разработки дополнительных методов лечения ГЦК.

 Заключение

В последние годы появились значительные данные, свидетельствующие о том, что стволовые клетки рака печени (HCSC), субпопуляция ГЦК-клеток, которые считаются ответственными за инициацию ГЦК, метастазирование и рецидивирование, обладают высокой устойчивостью к терапии. HCSC обладают характеристиками самообновления, экспрессией гена стволовости и повышенной экспрессией альдегиддегидрогеназы (ALDH+), что отличает их от опухолевых клеток основной массы, которые по существу являются ALDH-. HCSC также экспрессируют ряд маркеров клеточной поверхности, включая CD133, CD90, CD24, EpCAM, CD44, OV6 и CD13. ALDH+ ГЦК-клетки способствуют химиорезистентности и связаны с более высокой частотой метастазирования, чем ALDH- ГЦК-клетки. Поскольку приобретенная резистентность к сорафенибу у пациентов с ГЦК тесно коррелирует с ГЦКБ, использование методов лечения, нацеленных на ГЦКБ, в комбинации с сорафенибом могло бы повысить эффективность лечения сорафенибом при прогрессирующем ГЦК.

Информация о спонсорстве

Данная работа не спонсировалась.

Информация о конфликте интересов

Конфликт интересов отсутствует.

 Литература

  1. Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., и др. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы // Креативная хирургия и онкология. ― 2022. ― 12 (2). ― С. 139-150.
  2. Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S.A., et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 // Cell Death&Differentiation. ― 2018. ― 25 (3). ― P. 486-541.
  3. Guo H., Zhu Q., Yu X., et al. Tumor-sereted anterior gradient-2 binds to VEGF and FGF2 and enhances their activities by promoting their homodimerization // Oncogene. ― 2017. ― 36. ― P. 5098-5109.
  4. Dumartin L., Alravashde W., Trabulo S.M., et al. ER-stress protein AGR2 precedes and is involved in the regulation of pancreatic cancer initiation // Oncogene. ― 2017. ― 36. ― P. 3094-3103.
  5. Delo F., Mohtar M.A., Hupp T., Fessart D. The anterior gradient-2 interactome // Am. J. Physiol. Cell Physiol. ― 2020. ― 318. ― P. C40-C47.
  6. Delo F., Nazaraliyev A., Fessart D. The role of protein disulfide isomerase AGR2 in the tumor niche // Biol. Cell. ― 2018. ― 110. ― P. 271-282.
  7. Arumugam T., Deng D., Bover L., et al. New blocking antibodies against novel AGR2-C4.4A pathway reduce growth and metastasis of pancreatic tumors and increase survival in mice // Mol. Cancer Ther. ― 2015. ― 14. ― P. 941-951.
  8. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidene and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J. Clin. ― 2018. ― 68 (6). ― P. 394-424.
  9. Wang N., Wang S., Li M.Y., et al. Cancer stem cells in hepatocellular carcinoma: an overview and promising therapeutic strategies // Ther. Adv. Med. Oncol. ― 2018. ― 10. ― 1758835918816287.
  10. Wang E.Y., Cheng J.C., Thakur A., et al. YAP transcriptionally regulates ErbB2 to promote liver cell proliferation // Biochim. Biophys. Acta Gene. Regul. Mech. ― 2018. ― 1861 (9). ― P. 854-63.
  11. Wilhelm S., Carter S., Lynch M., et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer // Nat. Rev. Drug Discov. ― 2006. ― 5 (10). ― P. 835-44.
  12. Wang Ya., Li W., Patel S.S., et al. Blocking the formation of radiation-induced breast cancer stem cells // Oncotarget. ― 2014. ― 5 (11). ― P. 3743-55.
  13. Wang K., Michelakos T., Wang B., et al. Targeting cancer stem cells by disulfiram and copper sensitizes radioresistant chondrosarcoma to radiation // Cancer Lett. ― 2021. ― 505. ― P. 37-48.
  14. Vecchio F.M., Federico F., Dina M.A. Copper and hepatocellular carcinoma // Digestion. ― 1986. ― 35 (2). ― P. 109-14.
  15. Walter K., Tiwary K., Trajkovic-Arsic M., et al. MEK inhibition targets cancer stem cells and impedes migration of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo // Stem Cells Int. ― 2019. ― 8475389.
  16. Haratake J., Horie A., Takeda S., et al. Tissue copper content in primary and metastatic liver cancer // Acta Pathol Jpn. ― 1987. ― 37 (2). ― P. 231-8.
  17. Iljin K., Ketola K., Vainio P., et al. High-throughput cell-based screening of 4910 known drugs and drug-like small molecules identifies disulfiram as an inhibitor of prostate cancer cell growth // Clin. Cancer Res. ― 2009. ― 15 (19). ― P. 6070-8.
  18. Wang C., Jin H., Gao D., et al. Phospho-ERK is a biomarker of response to a synthetic lethal drug combination of sorafenib and MEK inhibition in liver cancer // J. Hepatol. ― 2018. ― 69 (5). ― P. 1057-65.
  19. Wu Y., Zhang J., Zhang X., et al. Cancer stem cells: a potential breakthrough in HCC-targeted therapy // Front Pharmacol. ― 2020. ― 11. ― 198.
  20. Davis C.I., Gu X., Kiefer R.M., et al. Altered copper homeostasis underlies sensitivity of hepatocellular carcinoma to copper chelation // Metallomics. ― 2020. ― 12 (12). ― P. 1995-2008.
  21. Lee J.S., Heo J., Libbrecht L., et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells // Nat. Med. ― 2006. ― 12 (4). ― P. 410-6.
  22. Cong J., Wang Y., Zhang X., et al. A novel chemoradiation targeting stem and nonstem pancreatic cancer cells by repurposing disulfiram // Cancer Lett. ― 2017. ― 409. ― P. 9-19.
  23. Karakasiliotis I., Mavromara P. Hepatocellular carcinoma: from hepatocyte to liver cancer stem cell // Front Physiol. ― 2015. ― 6. ― 154.
  24. Li Y., Wang L.H., Zhang H.T., et al. Disulfiram combined with copper inhibits metastasis and epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma through the NF-kB and TGF-B pathways // J. Cell Mol. Med. ― 2018. ― 22 (1). ― P. 439-51.
  25. Kudo M., Finn R.S., Qin S., et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized phase 3 non-inferiority trial // Lancet. ― 2018. ― 391. ― P. 1163-1173.
  26. Mokdad A.A., Zhu H., Beg M.S., et al. Efficacy and safety of Bavituximab in combination with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, open-label, phase II clinical trial // Target Oncol. ― 2019. ― 14 (5). ― P. 541-50.
  27. Cheng J., Liu C., Liu L., et al. MEK1 signaling promotes self-renewal and tumorigenicity of liver cancer stem cells via maintaining SIRT1 protein stabilization // Oncotarget. ― 2016. ― 7 (15). ― P. 20597-611.
  28. Regan-Fendt K., Li D., Reyes R., et al. Transcriptomics-based drug repurposing approach identifies novel drugs against sorafenib-resistant hepatocellular carcinoma // Cancers (Basel). ― 2020. ― 12 (10). ― 2730.
  29. Riano I., Martin L., Varela M., et al. Efficacy and safety of the combination of pravastatin and sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (ESTAHEP clinical trial) // Cancers (Basel). ― 2020. ― 12 (7). ― 1900.
  30. Moreb J.S. Aldehyde dehydrogenase as a marker of stem cells // Curr Stem Cell Res Ther. ― 2008. ― 3 (4). ― P. 237-46.
  31. Himoto T., Fujita K., Nomura T., et al. Roles of copper in hepatocarcinogenesis via the activation of hypoxia-inducible factor-1a // Biol. Trace Elem. Res. ― 2016. ― 174 (1). ― P. 58-64.
  32. Chow A.K.-M., Ng L., Lam C.S.-C., et al. The enhanced metastatic potential of hepatocellular carcinoma (HCC) cells with sorafenib resistance // PLoS One. ― 2013. ― 8 (11). ― e78675.
  33. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods // Int. J. Cancer. ― 2019. ― 144 (8). ― P. 1941-53.
  34. Lei C., Ren D., Fu M., et al. Curative effect of endostar combined with oxaliplatin in the treatment of primary hepatic carcinoma and its influence on immune cells // Oncol Lett. ― 2019. ― 17 (4). ― P. 3665-70.
  35. Sun T., Yang W., Toprani S.M., et al. Induction of immunogenic cell death in radiation-resistant breast cancer stem cells by repurposing anti-alcoholism drug disulfiram // Cell Commun. Signal. ― 2020. ― 18 (1). ― 36.
  36. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. ― 2008. ― 359 (4). ― P. 378-90.
  37. Liang Y., Zheng T., Song R., et al. Hypoxia-mediated sorafenib resistance can be overcome by EF24 through Von Hippel-Lindau tumor suppressor-dependent HIF-1a inhibition in hepatocellular carcinoma // Hepatology. ― 2013. ― 57 (5). ― P. 1847-57.
  38. Liu L., Cao Y., Chen C., et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5 // Cancer Res. ― 2006. ― 66 (24). ― P. 11851-8.
  39. Li S., Dai W., Mo W., et al. By inhibiting PFKFB3, aspirin overcomes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma // Int. J. Cancer. ― 2017. ― 141 (12). ― P. 2571-84.
  40. Fan A.-P., Chen P.-Y., Wang X.-Y., et al. Serum copper and zinc levels at diagnosis and hepatocellular carcinoma survival in the Guangdong liver cancer cohort // Int. J. Cancer. ― 2019. ― 144 (11). ― P. 2823-32.
  41. Ma S., Chan K.W., Lee T.K.-W., et al. Aldehyde dehydrogenase discriminates the CD133 liver cancer stem cell populations // Mol Cancer Res. ― 2008. ― 6 (7). ― P. 1146-53.
  42. Roberts E.A., Sarkar B. Liver as a key organ in the supply, storage and excretion of copper // Am. J. Clin. Nutr. ― 2008. ― 88 (3). ― P. 851S–4S.
  43. Ciccarelli C., Vulcano F., Milazzo L., et al. Key role of the MEK/ERK pathway in sustaining tumorgenicity and in vitro radioresistance of embryonal rhabdomyosarcoma stem-like cell population // Mol. Cancer. ― 2016. ― 15.
  44. Zhu Y.-J., Zheng B., Wang H.-Y., et al. New knowledge of the mechanisms of sorafenib resistance in liver cancer // Acta Pharmacol Sin. ― 2017. ― 38 (5). ― P. 614-622.
  45. Erstad D.J., Tanabe K.K. Hepatocellular carcinoma: early-stage management challenges // J. Hepatocellular carcinoma. ― 2017. ― 4. ― P. 81-92.
  46. Skrott Z., Mistrik M., Andersen K.K., et al. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4// Nature. ― 2017. ― 552 (7684). ― P. 194-9. doi: 10.1038/nature25016
  47. Sung Y.-C., Liu Y.-C., Chao P.-H., et al. Combined delivery of sorafenib and a MEK inhibitor using CXCR4-targeted nanoparticles reduces hepatic fibrosis and prevents tumor development // Theranostics. ― 2018. ― 8 (4). ― P. 894-905.
  48. Shi J.-H., Guo W.-Z., Jin Y., et al. Recognition of HER2 expression in hepatocellular carcinoma and its significance in postoperative tumor recurrence // Cancer Med. ― 2019. ― 8 (3). ― P. 1269-78.
  49. Elbadawy M., Usui T., Yamawaki H., et al. Emerging roles of C-Myc in cancer stem cell-related signaling and resistance to cancer chemotherapy: a potential therapeutic target against colorectal cancer // Int. J. Mol. Sci. ― 2019. ― 20 (9). ― 2340.
  50. Liu C., Liu L., Chen X., et al. Sox9 regulates self-renewal and tumorigenicity by promoting symmetrical cell division of cancer stem cells in hepatocellular carcinoma // Hepatology. ― 2016. ― 64 (1). ― P. 117-29.
  51. Li H., Wang J., Wu C., et al. The combination of disulfiram and copper for cancer treatment // Drug Discov. Today. ― 2020. ― 25 (6). ― P. 1099-1108.
  52. Leung K.O.N., Tong M., Chung K.P.S., et al. Overriding adaptive resistance to sorafenib through combination therapy with Src homology 2 domain-containing phosphatase 2 blockade in hepatocellular carcinoma // Hepatology. ― 2020. ― 72 (1). ― P. 155-68.
  53. Yang S., Liu G. Targeting the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma // Oncol. Lett. ― 2017. ― 13 (3). ― P. 1041-47.
  54. Rae C., Tesson M., Babich J.W., et al. The role of copper in disulfiram-induced toxicity and radiosensitization of cancer cells // J. Nucl Med. ― 2013. ― 54 (6). ― P. 953-60.
  55. Xin H.-W., Ambe C.M., Hari D.M., et al. Label-retaining liver cancer cells are relatively resistant to sorafenib // Gut. ― 2013. ― 62 (12). ― P. 1777-86.
  56. Tovar V., Cornella H., Moeini A., et al. Tumor initiating cells and IGF/FGF signaling contribute to sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma // Gut. ― 2017. ― 66 (3). ― P. 530-40.
  57. Ma Yu-C., Yang J.-Y., Yan L.-N. Relevant markers of cancer stem cells indicate a poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients: a meta-analysis // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. ― 2013. ― 25 (9). ― P. 1007-16.
  58. Nio K., Yamashita T., Kaneko S. The evolving concept of liver cancer stem cells // Mol. Cancer. ― 2017. ― 16 (1). ― 4.
  59. Zhang X., Hu P., Ding S.-Y., et al. Induction of autophagy-dependent apoptosis in cancer cells through activation of ER stress: an uncovered anti-cancer mechanism by anti-alcoholism drug disulfiram // Am. J. Cancer Res. ― 2019. ― 9 (6). ― P. 1266-81.
  60. Zhang Z., Zhou X., Shen H., et al. Phosphorylated ERK is a potential predictor of sensitivity to sorafenib when treating hepatocellular carcinoma: evidence from an in vitrostudy // BMC Med. ― 2009. ― 7. ― 41.
  61. Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Oncol. ― 2009. ― 10 (1). ― P. 25-34.