ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Р.И. Кунафина, И.В. Асфандиярова, М.В. Логинова, Д.Д. Сакаева, 2024

УДК 616.62-006.6-033.2:615.277.3

 Р.И. Кунафина1, И.В. Асфандиярова2, М.В. Логинова2, Д.Д. Сакаева2

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Кунафина Регина Ириковна ― заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии №1 ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: kunafinareg2007@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0002-6403-5945

Реферат. В статье обсуждается состояние проблемы применения препаратов платины у пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря (РМП), возможности коррекции побочных эффектов терапии. Цель лечения при метастатическом распространении опухоли ― контроль заболевания, продление жизни и улучшение ее качества. Лечение метастатического РМП включает в себя паллиативную системную и лучевую терапию. В данной статье рассмотрены особенности применения препаратов платины при распространенных/метастатических формах РМП. Представлен опыт лечения метастатического РМП на базе ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России за пятилетний период.

Ключевые слова: метастатический рак мочевого пузыря, химиотерапия, препараты платины.

Ведение

Рост заболеваемости раком мочевого пузыря (РМП) за последнее десятилетие 2013-2023 гг. составил 23,8%, смертность в этом же периоде снизилась с 5,9% до 3,9%, но остается значимой [1]. В 2023 г. в структуре онкологических заболеваний РМП занимает 9 место среди мужчин и 18 среди женщин [2]. Среди мужчин заболеваемость за 2023 г. регистрируется на уровне 12,08 на 100 тыс., среди женщин ― 2,17 на 100 тыс. населения [2]. 5-летняя выживаемость пациентов с раком мочевого пузыря разных стадий варьирует от 97% (стадия I) до 22% (стадия IV) [3].

В соответствии с международными и российскими рекомендациями по лечению метастатических форм рака мочевого пузыря химиотерапия режимами с применением препаратов платины остается основой лечения первой линии [4].

Современный стандарт терапии метастатического рака мочевого пузыря включает следующие режимы:

  • GC гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 день + цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1 день, цикл ― 4 нед.
  • GCarbo гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 день + карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1 день, цикл ― 3 нед.
  • MVAC винбластин ― 3 мг/м2 в/в во 2-й, 15-й, 22-й дни, доксорубицин ― 30 мг/м2 в/в во 2-й день, метотрексат ― 30 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й, 22-й дни, цисплатин ― 70 мг/м2 во 2-й день + гидратация, цикл ― 4 нед.
  • dd-MVAC винбластин ― 3 мг/м2 в/в во 2-й, доксорубицин ― 30 мг/м2 в/в во 2-й день, метотрексат ― 30 мг/м2 в/в в 1-й, цисплатин ― 70 мг/м2 во 2-й день + гидратация, Г-КСФ ― 6 мкг/кг п/к или в/в в 3-й день, цикл ― 2 нед. [5].

Применение ПХТ с цисплатином противопоказано более чем у 50% пациентов [6], что обусловлено либо тяжелым общим состоянием (ECOG >2), либо наличием недостаточной функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин.). Также это может быть связано с сопутствующими (кардиологическими) заболеваниями, которые затрудняют проведение гипергидратации. В спектре токсичности цисплатина также имеются побочные эффекты, как нейротоксичность, анафилаксия, гематологическая токсичность, гепатотоксичность, что может ограничить использование цисплатина [7]. Тем не менее, нефротоксичность цисплатина является наиболее частым лимитирующим осложнением для его применения. Необходим поиск подходов лечения пациентов с метастатическими формами РМП и сопутствующими нозологиями, коморбидностью (с заболеваниями почек, сердца и т.д.).

 Материал и методы

Проспективно и ретроспективно оценены результаты терапии 120 пациентов с РМП, проходящих лечение на базе ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России за 2019-2023 гг. Эффективность терапии (ответ на лечение) оценивалась по результатам ПЭТ КТ и КТ обследования после 3 и 6 курса терапии у каждого пациента.

Результаты

Региональный опыт (табл. 1): в исследование включено 120 пациентов с метастатической формой РМП, проходящих ПХТ в ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Из них химиотерапию в режиме GC получали 76 пациентов, а по режиму GCarbо получали 44 пациента: те, что имели ограничения по применению цисплатина (возраст, нарушение функции почек ― снижение клиренса креатинина, индивидуальная непереносимость).

Таблица 1. Оценка эффективности лечения схемами GemCis, GemCarbo (региональный опыт) при метастатическом РМП

Table 1. Evaluation of the effectiveness of treatment with GemCis, GemCarbo regimens (regional experience) for metastatic BC

Показатель Абс. ч., n Процент, %
Режим GC

Ответ на лечение:

§     Положительная динамика (полный/частичный регресс)

§     Стабилизация

§     Прогрессия

§     Летальный случай

 76

 

37

2

25

12

  

 

48,6

2,6

33

15,8
Режим GCarbo

Ответ на лечение:

§     Положительная динамика (полный/частичный регресс)

§     Стабилизация

§     Прогрессия

§     Летальный случай

 44

 

21

7

10

6

  

 

47,7

15,9

22,7

13,7

Примечание: GC ― гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 день + цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1 день, цикл ― 4 нед.; GCarbo ― гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 день + карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1 день, цикл ― 3 нед.

Note: GC ― gemcitabine 1000 mg/m2 IV on days 1, 8, 15 + cisplatin 70 mg/m2 IV on day 1, cycle ― 4 weeks; GCarbo ― gemcitabine 1000 mg/m2 IV on days 1, 8, 15 + carboplatin AUC 4-5 IV on day 1, cycle ― 3 weeks

 Результаты применения режима GC: положительная динамика (полный или частичный ответ по ПЭТ КТ исследованию) отмечается у 46,7% пациентов, стабилизация ― у 2,6%, прогрессия ― у 33%, летальность ― 15,8%. В связи с ограничениями применения цисплатина ПХТ положительная динамика (полный или частичный ответ по ПЭТ КТ исследованию) отмечается у 47,7% пациентов, стабилизация процесса ― у 15,9%, прогрессия ― у 22,7%, летальность ― у 13,7%.

Оба режима химиотерапии показали сопоставимые результаты по положительной динамике (≈47% в обоих случаях). Важно учитывать индивидуальные особенности пациентов при выборе режима ПХТ для метастатического РМП, чтобы максимизировать пользу и минимизировать риски. Результаты показали, что применение карбоплатина в условиях ограничения использования цисплатина у определенной группы пациентов не снижает эффективность лечения.

Обсуждение

Наиболее часто применяемая схема терапии метастатического РМП для тех пациентов, которым может быть назначена цисплатин-содержащая химиотерапия ― комбинация гемцитабина и цисплатина (режим GC). Эффективность данного режима лечения была показана в исследовании III фазы «Сравнение режимов GC и MVAC при распространенном или метастатическом раке мочевого пузыря» (n=405, GC, n=203; MVAC, n=202), результаты которого были впервые опубликованы в 2000 году [5]. Общая выживаемость была одинаковой в обеих группах (отношение рисков, 1,04; 95%; P=0,75). В группе пациентов, получавшие комбинацию гемцитабина и цисплатина, процент ответивших на лечение был выше, чем на режиме MVAC (GC ― 49%, MVAC ― 46% соответственно), а также при лечении по режиму GC значительно меньше зарегистрировано токсических явлений: анемия 3/4 степени (18% против 27% соответственно) и тромбоцитопения (21% против 57% соответственно), нейтропения 3/4 степени (71% против 82%), нейтропеническая лихорадка (2% против 14%), нейтропенический сепсис (1% против 12%) и мукозит 3/4 степени (1% против 22%) и алопеция (11% против 55% соответственно) [5].

Применение режимов с цисплатином имеет достаточно ограничений, и при относительно сохранной функции почек, можно проводить химиотерапию, используя следующие подходы:

  1. Замена цисплатина на карбоплатин. Основным противопоказанием к применению цисплатина является почечная недостаточность, выражающаяся в клиренсе креатинина ниже 60 мл/мин./м². В таких случаях пациентам, не отвечающим критериям, необходимым для применения золотого стандарта лечения, рекомендуется проводить химиотерапию с использованием карбоплатина. При этом допустимый уровень клиренса креатинина может достигать 30 мл/мин./м2 [8, 9]. Карбоплатин так же, как цисплатин, обладает нефротоксичностью и поражает проксимальные отделы почечных канальцев, но значительно в меньшей степени [10, 11].
  2. Применение цисплатина с разделением дозы, при котором общая доза распределяется и вводится в течение нескольких дней цикла (например, на 1 и 2 или 1 и 8 дни), может повысить его переносимость (на 5 дней, общая доза за 5 дней не должна превышать 120 мг / м2). Например, возможно разделение режима GC гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни и цисплатин 35 мг/м2 в 1 и 2 дни (либо 1 и 8 дни), цикл 21 день [12]. Это делает возможным применение препарата у пациентов, которые иначе были бы признаны непригодными для терапии цисплатином. В исследовании Kouji Izumi и соавт., где использовалась как единоразовая доза цисплатина в первый день, так и разделенные дозы, показал схожие показатели как токсичности, так и эффективности при метастатическом раке мочевого пузыря [13]. Общая частота ответа, включая полный и частичный ответ, в группах GC с разделением дозы цисплатина, GCarbo и GC составила 80%, 56% и 67% соответственно. Полный ответ в группах GC с разделением дозы цисплатина, GCarbo и GC составил 20%, 19% и 33% соответственно. Использование GC с делением дозы может представлять собой альтернативу GC для пациентов группы с ограничениями для использования цисплатина без снижения эффективности терапии.

В исследовании Yi Rang Kim и соавт. Сравнивалась нефротоксичность режимов GC с разделением дозы цисплатина, GCarbo [14]. Среди сорока четырех пациентов с метастатическим РМП, получавших GCarbo (n=22) или GC с разделением дозы цисплатина (n=22). Не было выявлено статистически значимых различий в изменении уровня сывороточного креатинина или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) между двумя группами (p=0,442 для сывороточного креатинина, p=0,345 для СКФ). Это указывает на схожесть в низкой нефротоксичности обоих режимов. Кроме того, режим GC с разделением дозы цисплатина показал более высокую эффективность (общий ответ 68,4%) по сравнению с GCarbo (31,6%). Таким образом, согласно приведенным исследованиям [14, 15], несмотря на отсутствие различий в нефротоксичности, режим GC с разделением дозы цисплатина представляется более эффективным в лечении метастатического РМП по сравнению с GCarbo.

  1. Обеспечить гидратацию в период введения препарата: гидратация до начала введения цисплатина из расчета 1,5-2 л / м2. Рекомендации по проведению гидратации включают следующее: краткосрочные курсы (2-6 часов), небольшие объемы гидратации (2-4 л.), +/- добавление калия, +/- добавление магния (8-16 мЕ) [15, 16].
  2. Проводить мониторинг суточного диуреза: при задержке жидкости возможно назначить маннитол, диурез в норме должен составлять ~100 мл /час.
  3. При нарушениях оттока в связи с опухолевым стенозом ― наложение нефростомы, стентирование мочеточника.
  4. Лечение воспалительных заболеваний уротелиального тракта, назначение нефропротекторов (канефрон, ренефорт) [17].

Заключение

На сегодняшний день в лекарственной терапии метастатического рака мочевого пузыря препараты платины являются одной из наиболее эффективных опций лечения. Однако, в связи со спектром токсичности этой группы препаратов, назначение ПХТ с препаратами платины становится не всегда возможным. Подходы по уменьшению токсичности препаратов платины для увеличения процента назначений платино-содержащих режимов химиотерапии и снижения случаев отказа от лечения являются актуальными и эффективными.

Финансирование

Данная работа не спонсировалась.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Литература

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. ― илл. ― 262 с.
  2. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна и др. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. ― илл. ― 276 с.
  3. Li G., et al. Effect of cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy on survival in patients with bladder cancer: a meta-analysis // Clin. Invest. Med. ― 2017. ― 40. ― P. E81-94.
  4. Гладков О.А., Зуков Р.А., Матвеев В.Б., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. ― 2022. ― Т. 12. ― C. 589-606.
  5. Болотина Л.В., Каприн А.Д., Костин А.А. Стратегии лекарственной терапии рака мочевого пузыря // ОУ. ― 2018. ― №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/strategii-lekarstvennoy-terapii-raka-mochevogo-puzyrya (дата обращения: 04.07.2024).
  6. Von der Maase H., Hansen S.W., Roberts J.T., et al. Gemcitabine and Cisplatin Versus Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study // J. Clin. Oncol. ― 2000. ― 18 (17). ― P. 3068-3077. doi: 10.1200/JCO.2000.18.17.3068
  7. Galsky M.D., Arija J.Á.A., Bamias A., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial // The Lancet. ― 2020. ― 395 (10236). ― P. 1547-1557.
  8. NCCN Guidelines: Bladder Cancer. ― Vol. 1. ― 2022. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bladder.pdf
  9. Cathomas R., Lorch A., Bruins H.M., et al. EAU Muscle-invasive, Metastatic Bladder Cancer Guidelines Panel. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Metastatic Urothelial Carcinoma // Eur. Urol. ― 2022. ― Jan. ― 81 (1). ― P. 95-103. doi: 10.1016/j.eururo.2021.09.026. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34742583
  10. Martinez F., Deray G., Dubois M., et al. Comparative nephrotoxicity of carboplatin and cisplatin in euvolemic and dehydrated rats // Anticancer Drugs. ― 1993. ― Feb. ― 4 (1). ― P. 85-90. doi: 10.1097/00001813-199302000-00011. PMID: 8457719
  11. Pasetto L.M., D’Andrea M.R., Brandes A.A., et al. The development of platinum compounds and their possible combination // Crit. Rev. Oncol. Hematol. ― 2006. ― Oct. ― 60 (1). ― P. 59-75. doi: 10.1016/j.critrevonc.2006.02.003. Epub 2006 Jun 27. PMID: 16806960
  12. Crona D.J. et al. // The Oncologist. ― 2017. ― 22. ― P. 609-619.
  13. Izumi K., Iwamoto H., Yaegashi H., et al. Gemcitabine Plus Cisplatin Split Versus Gemcitabine Plus Carboplatin for Advanced Urothelial Cancer With Cisplatin-unfit Renal Function // In Vivo. ― 2019. ― Jan-Feb. ― 33 (1). ― P. 167-172. doi: 10.21873/invivo.11454. PMID: 30587618; PMCID: PMC6364082
  14. Kim Y.R., Lee J.L., You D., et al. Gemcitabine plus split-dose cisplatin could be a promising alternative to gemcitabine plus carboplatin for cisplatin-unfit patients with advanced urothelial carcinoma // Cancer Chemother. Pharmacol. ― 2015. ― Jul. ― 76 (1). ― P. 141-53. doi: 10.1007/s00280-015-2774-z. Epub 2015 May 23. PMID: 26001531
  15. Wong E., Giandomenico C.M. Current status of platinum-based antitumor drugs // Chem. Rev. ― 1999. ― Sep. 8. ― 99 (9). ― P. 2451-66. doi: 10.1021/cr980420v. PMID: 11749486
  16. Sikking C., Niggebrugge-Mentink K.L., van der Sman A.S.E., et al. Hydration methods for cisplatin containing chemotherapy: a systematic review // Oncologist. ― 2024. ― Feb. 2. ― 29 (2). ― P. e173-e186. doi: 10.1093/oncolo/oyad297. PMID: 37995306; PMCID: PMC10836314
  17. Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. ― 2021. ― Т. 11, #3s2.