© А.Ю. Анохин, П.В. Кононец, Д.Ю. Каннер, Д.Л. Строяковский, А.О. Швейкин, А.Е. Калинин, В.Ю. Кирсанов, А.С. Тюляндина, 2024
УДК 616.33:616.333+616.329-006.6:615.277.3
А.Ю. Анохин1,2, П.В. Кононец1, Д.Ю. Каннер3, Д.Л. Строяковский3, А.О. Швейкин3, А.Е. Калинин1, В.Ю. Кирсанов2, А.С. Тюляндина1,2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва
2Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ (Сеченовский Университет), г. Москва
3ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 ДЗ г. Москвы», Московская обл., г.о. Красногорск, пос. Истра
Анохин Александр Юрьевич ― врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №4 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ
115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, тел. (499) 324-98-64, e-mail: anokhinaleks@mail.ru, ORCID: 0000-0001-8981-5748
Реферат
Введение. В лечении многих онкологических заболеваний в последние годы можно отметить тенденцию расширения показаний к проведению неоадъювантной лекарственной терапии. Увеличение частоты патоморфологических ответов, уменьшение распространенности процесса, элиминация микрометастазов ― это основные задачи данного подхода, которые могут улучшить результаты лечения пациентов с местнораспространенными формами заболевания. Мы предполагаем, что интенсификация предоперационного лечения за счет проведения 8 курсов неоадъювантной химиотерапии в режиме FLOT сможет улучшить результаты комбинированного лечения и у пациентов местнораспространенным раком желудка и кардиоэзофагеального перехода.
Цель исследования ― оценка частоты патоморфологических ответов после проведения полной неоадъювантной ХТ в режиме FLOT у пациентов местнораспространенным РЖ и анализ отдаленных результатов в зависимости от степени регресса опухоли.
Материал и методы. В данной работе представлены результаты анализа ретроспективного исследования, в которое мы включили пациентов с гистологически подвержденным местнораспространенным раком желудка и кардиозофагеального перехода, которые с 2014 по 2020 гг. проходили лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница №62 ДЗ г. Москвы», соответствовали клинической стадии T2-4 и N0-3, не имели отдаленных метастазов. В исследовании пациенты получили 8 курсов периоперационной химиотерапии (4 курса предоперационно и 4 курса послеоперационно) в группе контроля и 8 курсов полной неоадъювантной химиотерапии в экспериментальной группе. В обеих группах пациенты получали лекарственную терапию по протоколу FLOT: 5-фторурацил ― 2600 мг/м2 в/в капельно в течение 24 часов, лейковорин ― 200 мг/м2 в/в капельно, оксалиплатин 85 мг/м2 в/в капельно, доцетаксел 50 мг/м2 в/в капельно, в 1-й день, межкурсовой интервал 14 дней.
Результаты. В исследование включено 187 пациентов, все пациенты разделены на две группы: 95 пациентов в группе полной неоадъювантной химиотерапии и 92 пациента в группе периоперационной химиотерапии. Частота полных патоморфологических ответов в группе неоадъювантной химиотерапии составила 17% (16/94) и 13,5% (12/89) в группе периоперационной (p=0,54), частота патоморфологических ответов 1-2 степени по Mandard в группе неоадъювантной химиотерапии составила 40,4% (38/94) и 23,6% (21/89) в группе периоперационной химиотерапии (p=0,02). Частота снижения стадии опухолевого процесса также оказалась выше в группе неоадъювантной химиотерапии по сравнению с периоперационной ― 60,6% (57/94) и 46,1% (41/89) соответственно (p=0,05). Независимым благоприятным фактором, ассоциировавшимся со снижением риска развития рецидива, является снижение стадии опухолевого процесса (ОР 0,4, 95% ДИ, 0,22-0,726, p=0,0001).
Выводы. У пациентов местнораспространенным раком желудка и кардиоэзофагеального перехода применение полной неоадъювантной химиотерапии по схеме FLOT в объеме 8 курсов увеличило в нашем исследовании частоту патоморфологических ответов. Снижение стадии онкологического процесса, на основании результатов многофакторного анализа, является благоприятным фактором снижения риска развития рецидива.
Ключевые слова: рак желудка, рак кардиоэзофагеального перехода, местнораспространенный рак желудка, периоперационная химиотерапия, полная неоадъювантная химиотерапия, патоморфологический регресс опухоли, патоморфоз, полный патоморфологический ответ.
Введение
Прогноз у пациентов с местнораспространенным раком желудка (РЖ) и кардиоэзофагеального перехода (КЭП) остается неблагоприятным [1]. Трансформацию подходов от хирургического лечения к комбинированному можно считать революционной. Интенсификация терапии за счет добавления лекарственной опции в периоперационном режиме позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения [2]. Сегодня проведение периоперационной ХТ и выполнение операции является стандартом как во всем мире, так и в Российской Федерации [3].
Перед периоперационным режимом лекарственного лечения, в большей степени за счет предоперационного блока ХТ, стоят задачи по увеличению частоты объективных ответов, что в конечном итоге повышает резекционный потенциал и улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения [4]. И в исследованиях, и в реальной клинической практике снижение стадии опухолевого процесса после предоперационной ХТ и операции, степень регрессии опухоли используют как предикторы чувствительности опухоли к ХТ и прогноза результатов лечения [5-7].
В настоящее время существует несколько систем оценки патоморфологического ответа (ПО) опухоли на лечение [8-11], однако наиболее используемой в клинической практике является система TRG Mandard [8], в основе которой лежит оценка соотношения фиброзной части и резидуальной опухоли. В ряде исследований было продемонстрировано улучшение показателей ОВ в подгруппе пациентов с выраженным патоморфологическим ответом (TRG 1-2) по сравнению с подгруппой пациентов с градацией ответа TRG 3-5, однако ряд авторов утверждали, что TRG 1-3 по сравнению с TRG 4-5 имели лишь большую предиктивную значимость [12, 13]. Однако в большинстве исследований было установлено, что категории ответа опухоли по TRG Mandard являются независимым прогностическим фактором ОВ и БРВ [14].
В немецком исследовании AIO-FLOT4 [15] было продемонстрировано, что применение в качестве периоперационной ХТ протокола FLOT (комбинация фторурацила, лейковорина, оксалиплатина, доцетаксела) по сравнению с режимом ECF/ECX позволило достичь медианы ОВ равной 50 месяцам против 35 месяцев в группе ECF/ECX (ОР 0,77, ДИ 95%, 0,63-0,94, p=0,012), медиана ВБП составила 30 и 18 месяцев в группе FLOT и ECF/ECX соответственно (ОР 0,75, ДИ 95%, 0,62-0,91, p=0,0036). В промежуточном анализе авторы отметили увеличение частоты полных патоморфологических ответов в группе FLOT по сравнению с ECF/ECX ― 20% и 6% соответственно (p=0,02).
Серия ретроспективных анализов, исследований из реальной клинической практики, подгрупповые анализы рандомизированных исследований продемонстрировали улучшение ОВ и БРВ у пациентов с достижением патоморфоза TRG 1-2 по сравнению с TRG ≥3. Так, например, в исследование ST03 [16], которое оценивало интенсификацию периоперационного режима ХТ за счет добавления бевацизумаба, оказалось негативным, однако подгрупповой анализ продемонстрировал снижение рисков смерти на 70% у пациентов с патоморфозом TRG 1-2 по сравнению с TRG 3-5 (ОР 0,3, 95% ДИ 0,21-0,44, p<0,0001). Также ряд авторов в описательных исследованиях и в исследованиях II фазы указывают на статистически значимое улучшение отдаленных результатов лечения у пациентов, имеющих снижение стадии опухолевого процесса (down-staging) после проведения ХТ, в ряде исследований выделяют как независимый прогностический фактор ОВ [17].
Целью данного анализа является оценка частоты ПО на проведение полной неоадъювантной ХТ в режиме FLOT у пациентов местнораспространенным РЖ и анализ отдаленных результатов в зависимости от степени регресса опухоли.
Материал и методы
В данной статье представлены результаты сравнительного анализа частоты ПО опухоли в группах полной неоадъювантной и периоперационной ХТ, частоты снижения стадии опухолевого процесса, подгрупповые анализы БРВ в зависимости от этих факторов. Также в работе представлены результаты однофакторного и многофакторного анализа, проведенного с целью поиска благоприятных предикторов снижения риска развития рецидива. В данной статье изложены результаты анализов, выполненных в рамках нашего ретроспективного исследования по оценке эффективности полной неоадъювантной ХТ в режиме FLOT. Исследование было выполнено на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62 ДЗ г. Москвы». Первичной конечной точкой ретроспективного исследования являлась однолетняя БРВ.
В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям: впервые выявленный местнораспространенный РЖ или КЭП с клинической стацией T2-4 и N0-3 (по классификации TNM 7-й редакции), наличие морфологически подтвержденного диагноза, общий статус по шкале ECOG ≤2 баллов, отрицательные перитонеальные смывы, на основании данных цитологического исследования, полученные при диагностической лапароскопии перед началом лечения.
В исследовании пациенты разделены на 2 группы: периоперационной ХТ в режиме FLOT в сочетании с операцией и группу полной неоадъювантной ХТ в аналогичном режиме в сочетании с операцией (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования
Fig. 1. Study design
Всем пациентам перед началом лечения было проведено стандартное обследование с целью стадирования опухолевого процесса:
- компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием;
- эндоскопическое исследование желудка с биопсией опухоли ± выполнение эндоскопической ультразвуковой диагностики;
- диагностическая лапароскопия с забором перитонеальных смывов с последующим их цитологическим исследованием.
Химиотерапевтический компонент лечения пациенты получали по следующей схеме (FLOT): 5-фторурацил ― 2600 мг/м2 в/в капельно в течение 24 часов; лейковорин ― 200 мг/м2 в/в капельно; оксалиплатин ― 85 мг/м2 в/в капельно; доцетаксел ― 50 мг/м2 в/в капельно, в 1-й день, межкурсовой интервал 14 дней. Все больные получали стандартную антиэметогенную терапию и премедикацию перед введением доцетаксела. В группе полной неоадъювантной ХТ пациентам проводили 8 курсов ХТ, затем выполняли операцию. В группе периоперационной ХТ пациентам проводили 4 курса ХТ по схеме FLOT, затем выполняли хирургический этап лечения, после которого планировалась ХТ по прежней схеме в объеме 4 курсов. После 4 курсов ХТ, в каждой группе, пациентам проводили контрольное обследование с целью исключения прогрессирования и оценки эффективности лечения. В ходе лекарственного лечения пациенты могли получать препараты для первичной и вторичной профилактики фебрильной нейтропении. Для оценки степени токсичности лекарственной терапии использовались критерии CTCAE v4.0.
Хирургический протокол включал в себя выполнение операции онкологически адекватного объема (гастрэктомия, субтотальная дистальная/проксимальная резекция желудка) из лапаротомного доступа, с выполнением спленосохранной лимфодиссекции D2. Хирургический этап выполняли через 4-6 недель после окончания ХТ. В группе периоперационной ХТ послеоперационный блок лекарственного лечения начинали через 8-12 недель после хирургического лечения. Все хирургические вмешательства были выполнены по единым методологическим принципам.
Морфологическое исследование операционного материала также включало в себя определение степени лечебного патоморфоза опухоли по Mandard [6], определяли патоморфологическую стадию процесса по первичной опухоли и по лимфоколлекторам ― ypT, ypN, на основании чего в дальнейшем проведен анализ частоты снижения стадии опухолевого процесса. Гистологический подтип опухоли оценивали по классификации Lauren.
Для сравнения качественных признаков использовался χ2-тест с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точный критерий Фишера при малых выборках. При сравнении количественных признаков применялся t-критерий или критерий Манн ― Уитни. Применялся 95% доверительный интервал и двусторонний р. Для проведения однофакторного и многофакторного анализа влияния факторов на БРВ применяли регрессионный анализ по методу Cox. В многофакторный анализ включались только те факторы, которые статистически значимо ассоциировались с возникновением рецидива в однофакторном анализе. Для проведения статистического анализа были использованы следующие программные комплексы: Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corporation, 2016) и MedCalc, версия 20.104 (MedCalc Software Ltd, 2018).
Результаты
В исследование включено 187 пациентов. Все пациенты были разделены на две группы: группу полной неоадъювантной ХТ (n=95) и группу периоперационной ХТ (n=92) (рис. 2).
Рис. 2. Диаграмма CONSORT
Fig. 2. CONSORT diagram
Сформированные группы были сбалансированы по основным демографическим характеристикам (табл. 1), преимущественно в исследование включены пациенты моложе 65 лет, характеризующиеся местнораспространенной формой РЖ и КЭП, имеющие преимущественно кишечный и диффузный подтип опухоли по классификации Lauren.
Таблица 1. Характеристика включенных пациентов
Table 1. Patient characteristics
Характеристика | Неоадъювантная ХТ
(n=95) |
Периоперационная ХТ
(n=92) |
p |
Возраст | |||
<65 | 66 (69,5%) | 62 (67,4%) | 0,57 |
≥ 65 | 29 (30,5%) | 30 (32,6%) | |
Пол | |||
Мужчины | 60 (63,2%) | 58 (63,04%) | 1,0 |
Женщины | 35 (36,8%) | 34 (36,95%) | |
ECOG | |||
0-1 | 78 (82,1%) | 69 (75%) | 0,29 |
2 | 17 (17,9%) | 23 (25%) | |
Локализация первичной опухоли | |||
КЭП | 17 (17,9%) | 10 (10,9%) | 0,21 |
Желудок | 78 (82,1%) | 82 (90,1%) | |
Стадия (cT) | |||
T2 | 8 (8,4%) | 12 (13,1%) | 0,31* |
T3 | 42 (44,2%) | 29 (31,5%) | |
T4 | 45 (47,4%) | 51 (55,4%) | |
Стадия (cN) | |||
N0 | 10 (10,5%) | 12 (13%) | 0,65** |
N1 | 58 (61%) | 67 (72,8%) | |
N2 | 21 (22,1%) | 8 (8,7%) | |
N3 | 6 (6,3%) | 5 (5,4%) | |
Стадия процесса | |||
IIA | 6 (6,3%) | 11 (12%) | 0,07& |
IIB | 25 (26,3%) | 31 (33,7%) | |
IIIA | 42 (44,2%) | 35 (38%) | |
IIIB | 18 (18,9%) | 12 (13%) | |
IIIC | 4 (4,2%) | 3 (3,3%) | |
Гистологический тип | |||
Аденокарцинома | 74 (77,9%) | 75 (81,5%) | 0,6 |
Перстневидноклеточный рак | 21 (22,1%) | 17 (18,5%) | |
Гистологический подтип (по Lauren) | |||
Кишечный | 43 (45,3%) | 41 (44,6%) | |
Диффузный | 36 (37,9%) | 33 (34,7%) | |
Смешанный | 16 (16,8%) | 18 (19,6%) |
Примечание: * ― сравнение T2-3 с T4; ** ― сравнение N0 c N+; & ― сравнение II стадии с III
Note: * ― comparison of T2-3 with T4; ** ― comparison of N0 with N+; & ― comparison of stage II with III
Анализируя непосредственные результаты исследования (табл. 2), нами отмечено, что переносимость полного объема ХТ в группе неоадъювантной ХТ составила 88,4% (84/95), в группе периоперационной ХТ ― 57,6% (53/92) (p=0,0001). У 94/95 (98,9%) пациентов в группе неоадъювантной ХТ и у 89/92 (96,7%) в группе периоперационной ХТ, которым была выполнена операция, удалось оценить патоморфологический ответ опухоли на проведенное лекарственное лечение.
Таблица 2. Непосредственные результаты лечения
Table 2. Immediate results of treatment
Неоадъювантная ХТ
(n=95) |
Периоперационная ХТ
(n=92) |
P | |
Переносимость полного объема ХТ | 84/95 (88,4%) | 53/92 (57,6%) | 0,0001 |
Частота выполнения операции (хирургическая популяция пациентов) | 94/95 (98,9%) | 89/92 (96,7%) | 0,36 |
Частота лимфодиссекций D2 | 94/94 (100%) | 88/89 (98,9%) | 0,49 |
Частота резекций R0 | 92/94 (97,9%) | 85/89 (95,5%) | 0,43 |
Частота полных патоморфологических ответов по Mandard | 16/94 (17%) | 12/89 (13,5%) | 0,54 |
Частота патоморфологических ответов 1-2 степени
по Mandard |
38/94 (40,4%) | 21/89 (23,6%) | 0,02 |
Частота снижения стадии процесса после резекции (cTNM > ypTNM) | 57/94 (60,6%) | 41/89 (46,1%) | 0,05 |
cT >ypT | 44/94 (46,8%) | 40/89 (44,9%) | 0,8 |
cN >ypN | 53/94 (56,4%) | 27/89 (30,3%) | 0,03 |
Частота лимфодиссекции в объеме D2 в группе неоадъювантной ХТ составила 100% (95/95), в группе периоперационной ХТ ― 96,7% (88/89). Частота R0 резекций в обеих группах существенного различия не имела: в группе неоадъювантной ХТ ― 97,9% (92/94), в группе периоперационной ХТ ― 95,5% (85/89). Частота полных патоморфологических ответов в группе неоадъювантной ХТ составила 17% (16/94), в группе периоперационной ХТ ― 13,5% (12/89) (p=0,54). Частота патоморфологических ответов опухоли на лекарственную терапию 1-2 степени по Mandard, так называемый большой патоморфологический ответ, составила в группе неоадъювантной ХТ 40,4% (38/94), в группе периоперационной ХТ ― 23,6% (21/89) (p=0,02). Мы также оценили в каждой группе комбинированного лечения частоту down-staging (снижение стадии опухолевого процесса после хирургического лечения). Так, этот показатель составил в группе пациентов неоадъювантной ХТ 57/94 (60,6%), в группе периоперационной ХТ ― 41/89 (46,1%) (p=0,05). Также отмечено статистически значимое увеличение частоты снижения стадии по категории N в группе неоадъювантной ХТ по сравнению с периоперационной ― 56,4% (53/94) и 30,3% (27/89) соответственно (p=0,03).
Однофакторный анализ проведен на пациентах группы неоадъювантной ХТ (n=95) и периоперационной ХТ (n=92), всего включено в однофакторный анализ 187 пациентов. В таблице 3 систематизированы данные однофакторного и многофакторного анализов.
Таблица 3. Результаты однофакторного и многофакторного анализов
Table 3. Results of univariate and multivariate analyzes
Однофакторный анализ
(n=187) |
Многофакторный анализ | |||||
Фактор | ОР/HR | 95% ДИ/CI | P | ОР/HR | 95% ДИ/CI | P |
Возраст (менее 60) | 1,22 | 0,743-2,007 | 0,43 | |||
Возраст (более 60) | 0,82 | 0,498-1,346 | 0,43 | |||
Локализация опухоли
в желудке (n=160) |
0,93 | 0,478-1,794 | 0,82 | |||
Локализация опухоли
в КЭП (n=27) |
1,08 | 0,557-2,091 | 0,82 | |||
Перстневидноклеточная опухоль (n=38) | 2,07 | 1,164-3,677 | 0,01 | 1,58 | 0,875-2,866 | 0,13 |
Наличие down-staging (cTNM > ypTNM) (n=98) | 0,33 | 0,194-0,553 | 0,0001 | 0,4 | 0,220-0,726 | 0,0001 |
Полный патоморфоз (n=28) | 0,4 | 0,173-0,947 | 0,04 | 0,81 | 0,292-2,261 | 0,69 |
Выполнение всего запланированного объема ХТ (n=137) | 0,65 | 0,351-1,209 | 0,18 | |||
Проведение неоадъювантной ХТ (n=95) | 0,56 | 0,342-0,922 | 0,02 | 0,63 | 0,377-1,045 | 0,07
|
Степень патоморфоза TRG 1-2 по Mandard (n=59) | 0,52 | 0,294-0,907 | 0,02 | 0,84 | 0,428-1,643 | 0,61 |
Статус опухоли T1-2 (n=20) | 0,98 | 0,427-2,293 | 0,98 | |||
Статус опухоли T3-T4 (n=167) | 1,01 | 0,436-2,342 | 0,98 | |||
Статус лимфоузлов N+ (n=165) | 1,16 | 0,529-2,558 | 0,7 | |||
Кишечный подтип
по Lauren (n=84) |
0,57 | 0,338-0,956 | 0,03 | 0,88 | 0,422-1,827 | 0,72 |
Диффузный подтип
по Lauren (n=69) |
1,74 | 1,052-2,874 | 0,03 | 0,97 | 0,456-2,065 | 0,94 |
Смешанный подтип
по Lauren (n=20) |
1,07 | 0,569-2,000 | 0,84 |
Факторами, статистически значимо ассоциировавшимися с возникновением рецидива, оказались достижение степени патоморфоза 1-2 по Mandard (ОР 0,52, 95% ДИ, 0,294-0,907, p=0,02), перстневидноклеточный тип опухоли (ОР 2,07, 95% ДИ, 1,164-3,677, p=0,01), наличие down-staging (ОР 0,33, 95% ДИ, 0,194-0,553, p=0,0001), полный патоморфоз (ОР 0,4, 95% ДИ, 0,173-0,947, p=0,04), кишечный подтип опухоли (ОР 1,74, 95% ДИ, 0,338-0,956, p=0,03) и диффузный подтип опухоли (ОР 1,74, 95% ДИ, 1,052-2,874, p=0,03), а также проведение неоадъювантной ХТ (ОР 0,56, 95%ДИ 0,342-0,922, p=0,02). Перечисленные факторы включены в многофакторный анализ. По результатам многофакторного анализа, наличие снижения стадии опухолевого процесса определено как статистически значимый благоприятный предиктор возникновения рецидива, снижающий риск развития события на 60% (ОР 0,4, 95% ДИ, 0,22-0,726, p=0,0001), а также имеется тенденция к снижению риска развития рецидива у пациентов, получивших неоадъювантную ХТ (ОР 0,63, 95% ДИ, 0,377-1,045, p=0,07).
На рисунке 3 представлен график БРВ подгруппового анализа в зависимости от наличия или отсутствия снижения стадии опухолевого процессе после хирургического лечения в группе неоадъювантной ХТ (n=94). Медиана ВБП в подгруппе наличия снижения стадии заболевания (n=57) составила 32,5 мес., в подгруппе отсутствия этого фактора (n=37) этот показатель равнялся 18,7 мес. Однолетняя БРВ в подгруппе снижения стадии составила 90%, в подгруппе отсутствия снижения ― 64% (ОР 0,3, 95% ДИ, 0,12-0,51, p=0,0001).
Рис. 3. Кривая безрецидивной выживаемости в группе неоадъювантной ХТ
Fig. 3. Progressive-free survival curve in the neoadjuvant CT group
На рисунке 4 представлен график БРВ подгруппового анализа в зависимости от наличия или отсутствия снижения стадии опухолевого процесса в группе периоперационной ХТ. Однолетняя БРВ в подгруппе снижения стадии составила 82% (n=41), в подгруппе отсутствия снижения (n=48) ― 58% (ОР 0,4, 95% ДИ, 0,2-0,86, p=0,02).
Рис. 4. Кривая безрецидивной выживаемости в группе периоперационной ХТ
Fig. 4. Progressive-free survival curve in the perioperative CT group
Обсуждение
В проведенном нами исследовании, на основании данных анализа ПО опухоли на лекарственную терапию, удалось достичь частоты полного ПО в группе неоадъювантной ХТ равной 17% (16/94) и 13,5% (12/89) в группе периоперационной ХТ (p=0,54). Также в группе неоадъювантной ХТ оказалась выше и частота ПО 1-2 степени по Mandard, чем в группе периоперационной ХТ ― 40,4% (38/94) и 23,6% (21/89) соответственно (p=0,02). Аналогична и частота снижения стадии опухолевого процесса, которая оказалась выше в группе неоадъювантной ХТ по сравнению с периоперационной ХТ ― 60,6% (57/94) и 46,1% (41/89) соответственно (p=0,05).
Наибольшая частота полного и субтотального патоморфоза была продемонстрирована в немецком исследовании II фазы [18]. В нем авторы пришли к выводу, что режим FLOT обеспечивает достижение большей частоты полного (TRG1a по Becker) лечебного патоморфоза по сравнению с режимом ECF/ECX ― 20% и 6% соответственно (p=0,02). В работе проанализирована частота субтотальных ПО, которая включает в себя TRG 1a/b по классификации Becker: 37% в группе FLOT и 23% в группе ECF/ECX (p=0,02). Наиболее часто полный патоморфоз отмечался в подгруппе кишечного гистотипа опухоли ― 23% в группе FLOT и 10% в группе ECF/ECX (p=0,07). При диффузном подтипе полный ПО был зарегистрирован в 3% в группе FLOT и ECF/ECX. При смешанном подтипе в группе FLOT не было отмечено полных патоморфозов, в группе ECF/ECX они составили 14% (p=0,4).
Увеличение дозовой интенсивности в предоперационном периоде за счет проведения полной неоадъювантной ХТ оправдано стремлением к увеличению частоты патоморфологических ответов, что может являться благоприятным фактором улучшения отдаленных результатов лечения пациентов. Так, в английском исследовании ST03 [16] и исследовании, представленном на ASCO в 2021 году Hapuarachi et al. [19], было отмечено, что достижение патоморфоза TRG 1-2 по сравнению с TRG ≥3 статистически значимо улучшает отдаленные результаты комбинированного лечения пациентов ― ОВ и БРВ. В отечественном исследовании из реальной клинической практики [20], в котором сравнивали эффективность периоперационных режимов ХТ по схеме FLOT и FOLFOX в лечении местнораспространенных форм РЖ, была оценена частота достижения патоморфологических ответов. Авторами было отмечено, что частота достижения большого патоморфологического ответа (TRG 1-2) составила 27,03% (20/74) случаев в группе пациентов, получавших FLOT, и 23,26% (10/43) случаев в группе больных, получавших FOLFOX (р=0,6525).
Подгрупповой анализ в нашем исследовании продемонстрировал увеличение показателей БРВ у пациентов со снижением стадии опухолевого процесса как в группе неоадъювантной ХТ, так и в периоперационной ХТ. В 2021 году было опубликовано наблюдательное исследование Deng et al. [21], в котором оценили общую выживаемость пациентов в зависимости от снижения стадии заболевания. В анализ было включено 2382 пациента из онкологического регистра. Первичная конечная точка ― ОВ. Исследователи ранжировали всех пациентов на 3 группы в зависимости от степени снижения стадии после предоперационной терапии: 1 группа ― высокочувствительные опухоли, пациенты с ypT0N0; 2 группа ― чувствительные, пациенты, у которых патоморфологическая стадия оказалась ниже, чем клиническая, исключая ypT0N0; 3 группа ― рефрактерные (патоморфологическая стадия не изменилась или стала выше). Медиана наблюдения составила 34 месяца. Исследователи установили, что пациенты с рефрактерными опухолями имели худшую выживаемость, чем пациенты с чувствительными опухолями (ОР 0,39, 95% ДИ 0,32-0,46) и высокочувствительными (ОР 0,12, 95% ДИ 0,07-0,20, p<0,001).
Проведенный нами многофакторный анализ продемонстрировал, что снижение стадии онкологического процесса снижает на 60% риск развития рецидива (ОР 0,4, 95% ДИ, 0,22-0,726, p=0,0001). Также прогностически благоприятным фактором является проведение неоадъювантной ХТ, которая позволяет снизить риск рецидива более чем на 30% (ОР 0,63, 95% ДИ, 0,377-1,045, p=0,07). Данный фактор имеет тенденцию к снижению риска развития рецидива, вероятно, это обусловлено недостаточной мощностью исследования, чтобы он имел статистическую значимость.
Заключение
Таким образом, режим полной неоадъювантной ХТ по схеме FLOT, на основании проведенного нами ретроспективного анализа, может позволить увеличить частоту снижения стадии опухолевого процесса и частоту больших патоморфологических ответов опухоли на предоперационную лекарственную терапию, что в свою очередь, продемонстрировало улучшение отдаленных результатов лечения местнораспространенного РЖ и КЭП. Полученные нами результаты могут стать триггером для проведения проспективного исследования.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование
Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Литература
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. ― 252 с.
- Messager M., Lefevre J., Pichot-Delahaye V. et al. The impact of perioperative chemotherapy on survival in patients with gastric signet ring cell adenocarcinoma: A multicenter comparative study // Annals of Surgery. ― ― 254 (5). ― P. 684-693. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182352647
- Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли. ― 2023. ― 13 (3). ― C. 405-424.
- Prasad P., Sivaharan A., Navidiet M. et al. Significance of neoadjuvant downstaging in gastric adenocarcinoma // Surgery. ― ― 172 (2). ― P. 593-601. DOI: 10.1016/j.surg.2022.03.005
- Davies A.R., Gossage J.A., Zylstra J. et al. Tumor stage after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction // J. Clin. Oncol. ― ― 32 (27). ― P. 2983-90. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.9070
- Кочкина С.О., Гордеев С.С., Мамедли З.З. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака прямой кишки без поражения мезоректальной фасции с негативными факторами прогноза // Тазовая хирургия и онкология. ― ― 10 (2). ― C. 42-46.
- Сунь Х., Неред С.Н., Трякин А.А. и др. Результаты комбинированного лечения резектабельного рака желудка в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности // Тазовая хирургия и онкология. ― ― 13 (2). ― С. 17-26.
- Mandard A., Dalibard F., Mandard J. et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations // ― 1994. ― 73 (11). ― P. 2680-2686. DOI: 10.1002/1097-0142(19940601)73:11<2680::aid-cncr2820731105>3.0.co;2-c
- Ryan R., Gibbons D., Hyland J.M. et al. Pathological response following long-course neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer // Histopathol. ― ― 47 (2). ― P. 141-46. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2005.02176.x
- Becker K., Mueller J.D., Schulmacher C. et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy // Cancer. ― ― 98 (7). ― P. 1521-30. DOI: 10.1002/cncr.11660
- Rodel C., Martus P., Papadoupolos T. et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer // J. Clin. Oncol. ― ― 23 (34). ― P. 8688-96. DOI: 10.1200/JCO.2005.02.1329
- Fareed K.R., Ilyas M., Kaye P.V. et al. Tumour regression grade (TRG) analyses in patients with resectable gastro-oesophageal adenocarcinomas treated with platinum-based neoadjuvant chemotherapy // Histopathol. ― ― 55 (4). ― P. 399-406. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2009.03404.x
- Mancini R., Pattaro G., Diodoro M.G. et al. Tumor regression grade after neoadjuvant chemoradiation and surgery for low rectal cancer evaluated by multiple correspondence analysis: ten years as minimum follow-up // Clin. Colorect. Cancer. ― ― 17(1). ― P. e13-9. DOI: 10.1016/j.clcc.2017.06.004
- Mokadem I., Dijksterhuis W.P.M., van Putten M. et al. Recurrence after preoperative chemotherapy and surgery for gastric adenocarcinoma: a multicenter study // Gastr. Cancer. ― ― 22 (6). ― P. 1263-73. DOI: 10.1007/s10120-019-00956-6
- Al-Batran S.E., Homann N., Pauligk C. et Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial // Lancet. ― 2019. ― 393. ― P. 1948-1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1
- Cunningham D., Stenning S., Smyth E. et al. Perioperative chemotherapy with or without bevacizumab in operable oesophagogastric adenocarcinoma (UK Medical Research Council ST03): primary analysis results of a multicentre, open-label, randomised phase 2–3 trial // Lancet. ― 2017. ― 18 (3). ― P. 357-370. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30043-8
- Mansour J., Tang L., Shah B. et al. Does graded histologic response after neoadjuvant chemotherapy predict survival for completely resected gastric cancer? // Ann. Surg. Oncol. ― ― 14. ― P. 3412-3418. DOI: 10.1245/s10434-007-9574-6
- Al-Batran S.E., Hofheinz R.D., Pauligk C. et al. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial // Lancet Oncol. ― 2016. ― 17 (12). ― P. 1697-708. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30531-9
- Hapuarachi B., Lee R., Khan A. et al. Real-world data (RWD) reveals benefit for adjuvant chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin and fluorouracil/leucovorin (FLOT) is limited to those with tumour regression grade (TRG) ≥3 in oesophago-gastric cancer (OGC) // J. Clin. Oncol. ― 2021. ― 15. ― P. 4039. DOI: 1200/JCO.2021.39.15_suppl.4039
- Беляк Н.П., Орлова Р.В., Кутукова С.И. и др. Патоморфологический регресс как показатель эффективности периоперационной FLOT/FOLFOX у пациентов с операбельным раком желудка // Фарматека. ― ― 7. ― C. 78-82.
- Deng L., Groman A., Jiang C. et al. Association of preoperative chemosensitivity with postoperative survival in patients with resected gastric adenocarcinoma // JAMA Network Open. ― 2021. ― 4 (11). ― P. e2135340. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.35340