АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, влияющих НА выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком, осложненным кишечной непроходимостью

© Д.С. Швец, О.И. Каганов, А.Е. Орлов, А.М. Козлов, С.А. Фролов, Н.И. Миколенко, Т.О. Каганова, 2024

УДК 616.348-006.6-089.86

Д.С. Швец1,2, О.И. Каганов1,2, А.Е. Орлов1,2, А.М. Козлов1,2, С.А. Фролов1,2, Н.И. Миколенко2, Т.О. Каганова1

1ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Самара

2ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», г. Самара

Швец Денис Сергеевич ― врач-онколог абдоминального отделения №2 ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер»

443031, г. Самара, ул. Солнечная, д. 50, тел. +7-906-344-04-36, e-mail: shvetsdеnis@rambler.ru, SPIN-код: 3682-5192, ORCID ID: 0009-0000-2934-9933

Реферат. Ежегодно в мире регистрируется более 1 миллиона вновь заболевших колоректальным раком. У 10-15% впервые выявленных больных уже имеются отдаленные метастазы. Наличие кишечной непроходимости диктует необходимость на первом этапе выполнить хирургическое лечение с целью ликвидации данного осложнения, какой объем операции выполнить: сформировать колостому или циторедуктивную R2-резекцию по удалению первичного опухолевого очага?

Цель работы ― улучшить результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком, осложненного кишечной непроходимостью, путем оптимизации тактики хирургического лечения.

Исследование основано на анализе лечения 202 пациентов метастатическим колоректальным раком, осложненным кишечной непроходимостью. Пациенты были разделены на две группы: в 1 группу вошло 119 пациентов, которым первым этапом лечения выполнено удаление первичного опухолевого очага. Во 2 группу вошло 83 пациента, которым выполнена только паллиативная операция, направленная на ликвидацию кишечной непроходимости без удаления первичной опухоли.

Результаты исследования. Показатель годичной выживаемости в группе 1 составил 37 человек (31,1%), а в группе 2 ― 51 (61,4%) пациент. Многофакторный анализ выявил предикторы, влияющие на годичную выживаемость и эффективность лечения: количество внутренних органов, пораженных метастазами, альбумин/глобулиновый коэффициент, лейкоцитарный индекс Кребса, индекс МСV, схема предстоящей таргетной терапии. На основании анализа определены показания к удалению первичной опухоли.

Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, кишечная непроходимость, нежелательные явления химиотерапии, паллиативная операция, циторедуктивная операция ― r2 резекция.

Актуальность

Колоректальный рак (КРР) ― одна из наиболее распространенных локализаций в онкологии и составляет около 10% от всей онкопатологии. В 2020 г. ВОЗ зарегистрировала 1,93 миллиона новых случаев КРР по всему миру [1, 2]. Каждый год в Российской Федерации число вновь выявленных пациентов превышает 50 тысяч. Смертность от КРР в мировой онкологической статистике занимает второе место после рака легких. В России данный показатель занимает третье место, уступая раку молочной железы и раку легких [3]. Высокая смертность связана с большим количеством случаев первичного метастатического КРР. У 20-30% пациентов на момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы. Пациенты метастатическим КРР являются особо сложной группой для выработки тактики лечения и имеют неблагоприятный прогноз средней продолжительности жизни, 48-54% пациентов умирают в течение 1 года жизни после установления диагноза, без проведения специального лечения данный показатель равен 6-8 месяцам [4, 1, 2]. Основным методом лечения данной группы больных является химиотерапия. Согласно современным рекомендациям, при наличии бессимптомной опухоли проводят системное лечение: химиотерапия в сочетании с таргетной терапией с учетом мутационного статуса опухоли [5, 6].

Важно отметить, что помимо онкологической распространенности, у пациентов данной группы часто возникают осложнения/нежелательные явления, связанные с опухолевым процессом, которые могут затруднять проведение системного лечения, усугубляя тем самым неблагоприятный прогноз заболевания. Одно из таких осложнений ― кишечная непроходимость, которая наблюдается у 30% пациентов с метастатическим КРР. Наличие кишечной непроходимости требует хирургической ликвидации данного осложнения перед началом проведения системной терапии. Вопрос о необходимом объеме операции ― формирование разгрузочной колостомы или выполнение циторедуктивной операции R2-резекции для удаления первичного очага ― остается предметом дискуссии [7].

Цель работы ― проанализировать факторы, влияющие на годичную выживаемость у пациентов с метастатическим КРР, осложненного кишечной непроходимостью, путем многофакторного анализа с дальнейшей оптимизацией показаний к удалению первичной опухоли.

Материал и методы

На основе опыта ГБУЗ СОКОД в лечении пациентов метастатическим КРР, осложненным кишечной непроходимостью, было проведено исследование, в которое включено 202 пациента метастатическим КРР с наличием кишечной непроходимости. Критериями включения пациентов в исследование были следующие параметры: наличие метастатического КРР, в исследование включены локализации: C18-C19, распространенность опухолевого процесса ― IV стадия по системе TNM с наличием нерезектабельных или условно резектабельных метастазов, гистологическая форма опухоли ― аденокарцинома толстой кишки (G1-3) и наличие явлений кишечной непроходимости.

Критериями исключения из исследования были следующие состояния: бессимптомная опухоль толстой кишки, наличие клинической картины кровотечения из первичной опухоли толстой кишки, распадающаяся опухоль толстой кишки и инкурабельное состояние пациента: ECOG выше 2.

Нами проведена оценка факторов, влияющих на годичную летальность у пациентов с метастатическим КРР, осложненным кишечной непроходимостью. Годичная летальность была переведена в бинарную переменную (так как пациентов, вышедших из исследования, не было): пациент умер в течение 12 месяцев с момента оперативного лечения (1) ― 88 (43,6%), пациент жив в течение 12 месяцев с момента оперативного лечения (0) ― 114 (56,5%). В качестве предикторов анализировались возраст, пол, клиническая стадия по системе TNM, степень дифференцировки первичной опухоли (G1-G3), локализация первичной опухоли (С18-С19), учитывались локализация метастазов и количество органов, пораженных метастазами, генетическое исследование опухоли для определения мутационного статуса генов KRAS/NRAS, а также определение значений лабораторных маркеров, отражающих наличие осложнений помимо кишечной непроходимости имеющихся на момент постановки первичного диагноза: параметры общего анализа крови: средний объем эритроцита (индекс MCV), лейкоцитарный индекс Кребса (отношение всей суммы процентного содержания нейтрофилов к такому же количеству лимфоцитов), биохимическое исследование крови, альбумин/глобулиновый индекс (отношение количества альбуминов к количеству глобулинов в плазме крови человека).

По объему выполненного оперативного лечения пациенты были разделены на две группы исследования. В первую группу исторического контроля вошли 119 пациентов, которым на первом этапе была выполнена циторедуктивная операция ― R2 резекция по удалению первичного очага и ликвидации кишечной непроходимости без хирургического воздействия на метастатические очаги (согласно практическим рекомендациям RUSSCO по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения действовавшим до 2018 г.). Во вторую группу вошли 83 пациента, которым была выполнена паллиативная операция: формирование колостомы или формирование обходного анастомоза, с целью ликвидации кишечной непроходимости без удаления первичной опухоли.

Статистический анализ: обработку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 10.0, SPSS 13. Количественные данные описаны параметрами дискриптивной статистики для выборок с нормальным распределением: среднее (М) и стандартное отклонение (δ), с ненормальным распределением: медиана (Ме), а в качестве интервальной оценки ― верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили (несоответствие нормальному распределению определено методом Шапиро ― Уилка). Качественные переменные приведены в абсолютных числах и процентах, сравнение в группах выполнено с применением критерия Хи-квадрат, при необходимости с поправкой Йетса.

Для оценки риска годичной летальности применялась сначала однофакторная бинарная логистическая регрессия, затем предикторы с уровнем значимости менее 0,1 были включены в многофакторную бинарную логистическую регрессию с применением метода пошагового исключения предикторов по алгоритму Вальда. По результатам моделирования в работе представлены экспоненциальные коэффициенты регрессии и их 95%-ные доверительные интервалы (95% ДИ). Их трактовали как отношения шансов (ОШ), при этом значение больше 1 показывает, что данный фактор увеличивает риск моделируемого события, а меньше 1 ― что уменьшает данный риск и играет протективную роль. Оценку качества прогнозирования проводили по статистической значимости предикторов, вошедших в модель, по показателям чувствительности и специфичности. Создание алгоритма выбора оптимального метода хирургического лечения выполнено с помощью метода построения деревьев решений CHAID (Chi square automatic interaction detection). Метод CHAID основан на проверке гипотезы о независимости двух переменных по критерию Хи2 [25]. Построение выполнялось средствами пакета программ SPSS 13 на основании данных обучающей выборки численностью 202 наблюдения. Уровень значимости α принимался менее 0,05.

Группы были сопоставимы по возрасту: первая группа ― 62,5±11,6 лет и вторая группа ― 62,4±10,3 лет (Т=0,057; р=0,954) и полу: первая группа ― мужчин 69 (57,9%) и женщин 50 (42,0%); вторая группа ― 43 (51,8%) и 40 (48,2%) (Хи2=0,755; р=0,385). Основные характеристики групп представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение по стадиям TNM и степени дифференцировки опухоли

Table 1. Distribution by TNM stage and degree of tumor differentiation

Показатель 1 группа

(n=119)

Абс. (%)

2 группа

(n=83)

Абс. (%)

Примечание
T2 4 (3,4) 4 (4,8) Хи=4,325; df=2; р=0,115
T3 28 (23,5) 10 (12,0)
T4 87 (73,1) 69 (83,1)
N0 91 (76,5) 61 (73,5) Хи=0,455; df=2; р=0,796
N1 20 (16,8) 17 (20,5)
N2 8 (6,7) 5 (6,0)
G1 27 (22,7) 9 (10,8) Хи=4,698; df=2; р=0,095
G2 74 (62,2) 59 (71,1)
G3 18 (15,1) 15 (18,2)

Распределение по локализации первичного очага в группах значимо не различалось, данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Локализация первичной опухоли в группах

Table 2. Localization of the primary tumor in groups

Локализация

первичной

опухоли

1 группа

(n=119)

Абс. (%)

2 группа

(n=83)

Абс. (%)

Примечание
С19/С20 44 (36,9) 32 (26,8) Хи=0,052; df=1;

р=0,820

С18.7 33 (27,7) 19 (22,9) Хи=0,599; df=1;

р=0,439

С18.6 14 (11,8) 8 (9,6) Хи=0,228; df=1;

р=0,633

С18.0 8 (6,7) 4 (4,8) Хи=0,317; df=1;

р=0,573

С18.4 3 (2,5) 3 (3,6) Хи=0,203; df=1;

р=0,652

С18.5 8 (6,7) 13 (15,7) Хи=4,195; df=1;

р=0,041

С18.3 3 (2,5) 2 (2,4) Хи=0,003; df=1;

р=0,960

С18.2 6 (5,0) 2 (2,4) Хи=0,891; df=1;

р=0,345

Из таблицы 2 видно, что преобладало поражение левых отделов в обеих группах: 99 и 72 пациента (83,2% и 86,7%, Хи=0,475; df=1; р=0,491).

В обеих группах пациентов наблюдалось как изолированное метастатическое поражение одного органа, так и сочетанное поражение двух и более органов. У больных первой группы изолированное поражение одного органа было выявлено у 86 (72,3%) пациентов, в то время как у больных второй группы этот показатель составлял 54 (65,1%) пациента (Хи=1,194; df=1; р=0,274). Распределение по локализации метастазов в группах представлено в таблице 3.

Таблица 3. Распределение локализации метастазов в группах

Table 3. Distribution of localization of metastases in groups

Локализация

метастазов

1 группа

(n=119)

Абс. (%)

2 группа

(n=83)

Абс. (%)

Примечание
Печень 95 (79,8) 67 (80,7) Хи=0,024; df=1;

р=0,876

Легкие 9 (7,6) 7 (8,4) Хи=0,051; df=1;

р=0,822

Забрюшинные лимфатические

узлы

28 (23,5) 22 (26,5) Хи=0,233; df=1;

р=0,630

Яичники 11 (9,2) 4 (4,8) Хи=1,392; df=1;

р=0,238

Брюшина

(P1-P2)

22 (20,8) 20 (24,1) Хи=0,934; df=1;

р=0,334

По распределению метастазов значимых различий получено не было, наиболее часто у пациентов обеих групп метастазами поражались печень, на втором месте забрюшинные лимфатические узлы и брюшина.

Результаты исследования

Частота послеоперационных осложнений в группе 1 составила 37 пациентов (31,1%), что было значимо выше, чем в группе 2 ― 15 (18,1%) пациентов (Хи=4,336; df=1; р=0,037), что представлено в таблице 4.

Таблица 4. Частота послеоперационных осложнений в группах

Table 4. Frequency of postoperative complications in groups

Осложнение 1 группа

(n=119)

Абс. (%)

2 группа

(n=83)

Абс. (%)

Примечание
Некроз кишки формирующей колостому 7 (5,9) 2 (2,4) Хи=1,385; df=1; р=0,239
Несостоятельность анастомоза 5 (4,2) 1 (1,2) Хи=1,524; df=1; р=0,217
Кровотечение из распадающейся опухоли 0 1 (1,2) Хи=1,441; df=1; р=0,230
Инфекционно-воспалительные осложнения 7 (5,9) 3 (3,6) Хи=0,534; df=1; р=0,465
Перфорация

опухоли

0 2 (2,4) Хи=2,896; df=1; р=0,089
Обострение хронической соматической патологии 10 (8,4) 3 (3,6) Хи=1,862; df=1; р=0,172
ТЭЛА 8 (6,7) 3 (3,6) Хи=0,917; df=1; р=0,338

Наиболее частыми осложнениями в группе 1 были обострение хронической соматической патологии, ТЭЛА, инфекционно-воспалительные осложнения и некроз, для группы 2 ― кровотечения и перфорация. Данные представлены в таблице 5.

Таблица 5. Параметры послеоперационного течения у пациентов в группах

Table 5. Parameters of postoperative course in patients in groups

Показатель 1 группа

(n=119)

Ме (Q1; Q3)

2 группа

(n=83)

Ме (Q1; Q3)

Примечание
Интраоперационная кровопотеря 150,0±20 80,0±20 Z=11,249;

р=0,000

Койко-день 20,0±2 12±2 Z=-0,382;

р=0,702

Послеоперационные осложнения повлияли на сроки начала проведения химиотерапии. В первой группе у больных с выполненной циторедуктивной операцией по удалению первичного очага средний показатель начала химиотерапии после хирургического лечения был равен 44,0 (29,0; 59,0) суткам. Во второй группе больных, которым была сформирована колостома, этот показатель был равен 30,0 (29,0; 31,0) суткам (Z=2,732; р=0,006).

Годичная летальность в группе 1 составила 37 человек (31,1%), а в группе 2 ― 51 (61,4%) пациент (Хи=18,323, df=1; р=0,000). Для оценки значимости факторов, влияющих на годичную летальность, были построены однофакторные уравнения логистической регрессии, в таблице 6 и 7 представлены только предикторы, значимо влияющие на годичную летальность.

Таблица 6. Однофакторный анализ значимых предикторов, влияющих на годичную летальность у пациентов с метастатическим КРР, осложненным кишечной непроходимостью (качественные признаки)

Table 6. Univariate analysis of significant predictors affecting 1-year mortality in patients with metastatic colorectal cancer complicated by intestinal obstruction (qualitative features)

Признак Живы

(n=114)

Умерли

(n=88)

Отношение шансов

(OR)

95 %

ДИ

р
N (%) N (%)
N1 8 (7,0) 29 (32,9) 8,09 3,44-19,04 р=0,000
N2 1 (0,8) 12 (13,6) 26,81 3,38-212,19 р=0,002
Перитонеальный канцероматоз 2 (1,8) 40 (45,5) 46,67 10,84-200,91 р=0,000
Метастазы

в лимфоузлы забрюшинного

пространства

9 (7,9) 41 (46,6) 10,18 4,58-22,63 р=0,000
Поражение метастазами

более 1 органа

113 (99,1) 62 (70,4) 271,85 36,02-2051,6 р=0,000
Правые отделы локализации

первичного очага

12 (10,5) 19 (21,6) 2,34 1,07-5,13 р=0,034
Послеоперационные осложнения
Послеоперационные осложнения 8 (7,0) 44 (50,0) 13,25 5,78-30,43 р=0,000
Некроз кишки формирующей

колостому

2 (1,8) 7 (8,0) 4,84 0,98-23,90 р=0,053
Соматические осложнения 1 (0,9) 12 (13,6) 17,842 2,27-140,07 р=0,006
Вид оперативного вмешательства (циторедуктивная

R2-резекция)

37 (42,0) 82 (71,9) 0,283 0,16-0,510 р=0,000
Вид лечения

(ингибитор ангиогенеза)

22 (19,3) 26 (29,5) 1,75 0,91-3,37 р=0,092
MSI/BRAF 4 (3,5) 9 (10,2) 3,13 0,93-10,53 р=0,065

Таблица 7. Однофакторный анализ значимых предикторов, влияющих на годичную летальность у пациентов с метастатическим КРР, осложненным кишечной непроходимостью (количественные признаки)

Table 7. Univariate analysis of significant predictors affecting 1-year mortality in patients with metastatic colorectal cancer complicated by intestinal obstruction (quantitative characteristics)

Признак Живы

(n=114)

Умерли

(n=88)

Exp β 95% ДИ

Exp β

р
Ме (Q1; Q3) Ме (Q1; Q3)
ЛИИ 1,9 (1,4; 2,0) 2,0 (2,0; 4,0) 5,80 3,09-10,93 р=0,000
Нейтрофилы 59,0 (56,0; 64,0) 64,0 (56,0; 77,5) 1,06 1,03-1,09 р=0,000
Лейкоциты 10,0 (9,0; 2,0) 11,0 (8,4; 12,0) 0,978 0,952-1,003 р=0,087
Лимфоциты 32,3 (29,0; 41,0) 26,5 (19,5; 32,0) 0,88 0,84-0,92 р=0,000
Гемоглобин 125,5 (120,0; 135,0) 123,0 (119,0; 133,0) 0,98 0,96-1,00 р=0,071
Эритроциты 3,1 (3,0; 4,0) 3,2 (3,0; 4,0) 0,62 0,39-0,97 р=0,037
MCV 86,0 (83,0; 91,0) 85,5 (80,5; 89,0) 0,95 0,91-1,00 р=0,051
АГИ 2,6 (2,0; 3,0) 2,0 (1,3; 2,6) 0,20 0,12-0,34 р=0,000
Отсрочка

химиотерапии (сутки)

30 (29; 31) 31 (29; 60) 1,08 1,05-1,11 р=0,000

На основании значимых предикторов, выявленных в результате однофакторного анализа, была построена многофакторная модель логистической регрессии с пошаговым исключением по методу Вальда. Данные представлены в таблице 8.

Таблица 8. Многофакторный анализ переменных, ассоциированных с годичной летальностью у пациентов с метастатическим КРР, осложненным кишечной непроходимостью

Table 8. Multivariate analysis of variables associated with 1-year mortality in patients with metastatic colorectal cancer complicated by intestinal obstruction

Признак Exp β Нижний 95% ДИ Верхний

95% ДИ

Стат. Вальда Уров. р
Циторедуктивная

R2-резекция

1272,996 10,493 154439,908 8,527 р=0,003
ЛИИ 70,850 5,570 901,239 10,781 р=0,001
Послеоперационные осложнения 21789,864 1,430 331978600,454 4,132 р=0,042
Ингибитор ангиогенеза 811,088 10,430 63075,380 9,093 р=0,003
АГИ 0,004 0,000 0,223 7,284 р=0,007
MCV 0,728 0,577 0,918 7,167 р=0,007
Отсрочка

химиотерапии (сутки)

1,473 1,086 2,000 6,183 р=0,013
Поражение

метастазами

более 1 органа

428064,613 55,466 3303636022,944 8,061 р=0,005

Из таблицы 8 видно, что наиболее значимыми предикторами летальности в течение года после оперативного вмешательства являлись: повышение ЛИИ (увеличение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти в течение первого года приблизительно в 70 раз), снижение АГИ (снижение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти на 0,4%) и снижение MCV (снижение на одну единицу приводило к увеличению вероятности смерти на 72,8%), а также поражение метастазами более 1 органа и увеличение частоты послеоперационных осложнений значимо увеличивали вероятность смерти в течение первого года. Что касается метода оперативного лечения, формирование колостомы без удаления первичного очага также увеличивало вероятность смерти в течение 1 года (в 1272 раза). С целью дальнейшей оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов, в зависимости от объема оперативного вмешательства нами были построены деревья решений CHAID.

Таблица 9. Сводные показатели дерева решений

Table 9. Summary of decision tree indicators

Спецификации

 

Метод построения CHAID
Зависимая переменная Годичная смертность
Независимые переменные Кол-во метастазов, ИА, MCV, ЛИИ, АГИ, группы
Проверка Нет
Максимальное количество уровней 6
Минимальное количество наблюдений

в родительском узле

4
Минимальное количество наблюдений

в дочернем узле

2
Результаты Включены независимые переменные Группы, ЛИИ, кол-во метастазов,

ИА, MCV, АГИ

Число узлов 15
Число конечных узлов 8
Глубина 5

В результате построения деревьев решения с помощью модуля CHAID были выявлены следующие особенности (табл. 10).

Таблица 10. Древовидная таблица

Table 10. Tree table

Узел Живы Умерли Всего Предсказанная категория Родительский узел Первичная независимая переменная
% N % N N % Переменная Знач.a Хи2 ст.

св.

Значения разделения
0 56,4 114 43,6 88 202 100,0 0            
1 38,6 32 61,4 51 83 41,1 1 0 Колстомия 0,000 18,323 1 0
2 68,9 82 31,1 37 119 58,9 0 0 Цито

редуктивная

R2 резекция

0,000 18,323 1 1
3 66,0 31 34,0 16 47 23,3 0 1 ЛИИ 0,000 34,349 1 ≤2,4
4 2,8 1 97,2 35 36 17,8 1 1 ЛИИ 0,000 34,349 1 >2,4
5 95,3 82 4,7 4 86 42,6 0 2 Один

орган

поражен метастазами

0,000 101,199 1 0
6 0,0 0 100,0 33 33 16,3 1 2 Более одного

органа

поражено метастазами

0,000 101,199 1 1
7 83,8 31 16,2 6 37 18,3 0 3 Один орган, пораженный

метастазами

0,000 24,611 1 0
8 0,0 0 100,0 10 10 5,0 1 3 Более одного

органа поражено метаст.

0,000 24,611 1 1
9 0,0 0 100,0 4 4 2,0 1 5 АГИ 0,000 86,000 1 ≤1,6
10 100,0 82 0,0 0 82 40,6 0 5 АГИ 0,000 86,000 1 >1,6
11 37,5 3 62,5 5 8 4,0 1 7 Ингибитор ангиогенеза 0,000 16,093 1 1
12 96,6 28 3,4 1 29 14,4 0 7 Блокатор эпителиального фактора роста 0,000 16,093 1 0
13 0,0 0 100,0 5 5 2,5 1 11 MCV 0,014 8,000 1 ≤80,0
14 100,0 3 0,0 0 3 1,5 0 11 MCV 0,014 8,000 1 >80,0

Примечание: метод построения: CHAID; зависимая переменная: годичная летальность; а ― скорректировано по Бонферрони

Note: construction method: CHAID; dependent variable: annual mortality; a ― adjusted by Bonferroni

На основании древовидной таблицы построена блок-схема (рис. 1), представляющая собой алгоритм принятия решения, отражающий иерархические взаимосвязи и закономерности, о выборе оперативного вмешательства: циторедуктивная операция или колостомия без удаления первичного очага. Блок-схема состоит из узлов принятия решений, соединенных ребрами ― рисунок 1.

Рис. 1. Блок-схема принятия решений

Fig. 1. Decision making flowchart

При построении деревьев решений мы получаем понятный алгоритм принятия решения для клинического врача. Оценка качества прогноза производилась показателями чувствительности и специфичности, в котором тестировались возможные точки разделения вероятности исхода, частота ошибочного прогноза составила 1,0±0,7%.

 Таблица11. Классифицирующая способность дерева решений

Table11. Classifying ability of decision tree

Наблюдаемые Предсказанные
Живы Умерли Процент правильных
Живы 113 1 99,1%
Умерли 1 87 98,9%
Общая процентная доля 56,4% 43,6% 99,0%

Прогнозирование осуществляли следующим образом: 1. Левая ветвь: выполнение колостомы, в этом случае основным фактором, влияющим на годичную летальность, являлся уровень ЛИИ свыше 2,4. Для пациентов данной группы выполнение колостомы было связано с увеличением количества перфорация опухоли с последующим развитием гнойно-септических осложнений на фоне системного лечения, что связано с уже имеющимся параканкрозным воспалением.

При нормальном ЛИИ алгоритм учитывал локализацию метастазов (поражение более одного органа) ― такие пациенты также относились к высокой группе риска смерти в течение года после оперативного лечения. В дальнейшем выполнялась оценка выраженности скрытой анемии, а именно показателя MCV, при его снижении менее 80 (что свидетельствует о явлениях анемии даже при относительно нормальных других показателях красной крови) применение ингибиторов ангиогенеза противопоказано.

  1. Правая ветвь: выполнение циторедуктивной операции. В данной ситуации определяющим фактором является локализацию метастазов (поражение более одного органа) ― такие пациенты также относились к высокой группе риска смерти в течение года после оперативного лечения, как и в группе со сформированной колостомой. Соответственно нет необходимости выполнения более объемного оперативного вмешательства, ассоциированного с большей частотой послеоперационных осложнений и соответственно отсрочкой химиотерапии, в данной ситуации операцией выбора будет колостомия. Снижение АГИ менее 1,6 свидетельствует о выраженной белковой недостаточности и соответственно ведет к снижению возможностей химиотерапии и таким пациентам будет более оптимально формирование колостомы без удаления первичного очага. АГИ выше 1,6 и выявленные МТС в одном органе (не брюшина и не ЛУ учитывая данные логистической регрессии) будет предпочтительно для выполнения циторедуктивной операции с удалением первичного очага, также высокий ЛИИ является фактором риска годичной летальности в группе 2, но не влияет на летальность в группе 1, что свидетельствует о необходимости удаления первичного очага в данной категории пациентов.

 

Обсуждение

Из ежегодных отчетов Всемирной организации здравоохранения следует, что КРР из года в год прочно занимает одну из лидирующих позиций в структуре заболеваемости и смертности [2]. По данным А.Д. Каприна, в Российской Федерации КРР по показателям заболеваемости и смертности стабильно занимает третье место, уступая раку молочной железы и раку легких [3]. В Самарской области показатели заболеваемости и смертности коррелируют с общими показателями Российской Федерации. Высокий процент смертности обусловлен большим количеством первичного метастатического КРР. В мировой статистике процент первичного метастатического КРР составляет от 17-32%, по данным В.А. Алиева и А.Д. Каприна в РФ первичный метастатический КРР выявляется у 20-30% больных КРР, уже имеются отдаленные метастазы [3, 4]. Больные метастатическим КРР являются одной из самых сложных групп для выработки тактики лечения и имеют неблагоприятный отдаленный прогноз. Согласно ранним практическим рекомендациям RUSSCO действовавшим до 2018 года, перед началом химиотерапии рекомендовалось выполнить циторедуктивную операцию по удалению первичного очага. Тактика удаления первичного опухолевого очага до начала системного лечения в клинической онкологии существовала долгие годы. По мнению Ю.А. Барсукова, Л.А. Вашакмадзе ― циторедуктивные операции направлены на уменьшение объема опухолевой ткани, таким образом, улучшают эффективность проводимой химиотерапии [21, 22]. Однако возникшие послеоперационные осложнения после выполненных циторедуктивных операций по удалению первичного очага, встречаются чаще и значительно увеличивают сроки начала лекарственного лечения, а в ряде случаев даже делают дальнейшее лечение невозможным. Это объясняется объемом оперативного вмешательства и техническими трудностями при выполнении операции.По нашим данным, в группе с выполненными циторедуктивными операциями количество послеоперационных осложнений было больше и составило 29,8%, против 9,6% в группе с не удаленной первичной опухолью, что впоследствии приводило к отсрочке начала химиотерапии. В первой группе средний показатель начала проведения химиотерапии после оперативного лечения составил 44,0 дня, тогда как во второй группе этот показатель равнялся 30,0 дней (Z=2,732; р=0,006), что соответственно влияло на эффективность лечения.

В последующем поведены ряд международных рандомизированных исследований, в 2016, 2019 и 2020 гг. окончены исследования: Ghina multicenter ― Китай, JCOG1007 ― Япония и PTR Trial ― Южная Корея. Выводы данных исследований: при бессимптомном течении первичной опухоли циторедуктивные операции по удалению первичной опухоли не улучшают 1, 2, 3 и 5-летнюю выживаемость больных метастатическим КРР. В настоящее время в процессе набора пациентов еще 4 европейских исследования (SYNCRON0US ― Германия, CAIR04 ― Нидерланды, CCRe-IV ― Испания и CLIMAT ― Франция), по данным опубликованного промежуточного анализа вышеперечисленных исследований, также не прослеживается связь с улучшением выживаемости с циторедуктивной операцией по удалению первичного опухолевого очага. После чего рекомендации были изменены, с 2018 года действуют рекомендации и по настоящее время вопрос об удалении первичного опухолевого очага решается индивидуально с учетом риска развития, связанных с ней осложнений. Наличие осложненной первичной опухоли диктует необходимость в удалении первичной опухоли.

Также на отдаленные результаты значительно влияют осложнения/нежелательные явления на фоне проведения системного лечения. По данным Европейской ассоциации онкологов, нежелательные явления на фоне поведения химиотерапии наблюдаются у более 50% пациентов. R.L. Siegel отмечает, что степень их проявления зависит от применяемой схемы терапии, дозировок, распространенности опухолевого процесса и индивидуальных факторов, то есть наличия или отсутствия уже имеющихся, но клинически не проявляющихся осложнений [1]. По данным С.С. Попова, наблюдаются следующие нежелательные явления химиотерапии: кровотечение из распадающейся опухоли, перфорации опухоли с последующим развитием септических осложнений [5]. Все вышеперечисленные осложнения связаны с наличием не удаленной первичной опухоли.

В наших наблюдениях количество нежелательных явлений в группе с неудаленным первичным очагом превысило европейский показатель в 50% и составило 68,2%, тогда как в группе с удаленным первичным очагом этот показатель равнялся 33,3%. По нашему мнению, это связанно с наличием субклинических осложнений первичной опухоли, существовавших до начала системного лечения. Своевременное выявление имеющихся осложнений первичной опухоли до начала поведения химиотерапии с последующей их хирургической ликвидацией улучшает отдаленные результаты. По нашему мнению, годичная летальность больных метастатическим КРР напрямую связана нежелательными явлениями на фоне проведения системного лечения. Возникающие осложнения по полученным нами данным заставляли: редуцировать дозу вводимых препаратов, временно прервать проводимое лечение или вовсе отказаться от продолжения системного лечения, что в свою очередь значимо ухудшало прогноз течения заболевания.  

На основе проведенного исследования нами выявлены маркеры существующих осложнений и предложена тактика хирургического лечения, позволяющая минимизировать возникновение нежелательных явлений на фоне проведения системного лечения и соответственно улучшить выживаемость у пациентов с метастатическим КРР.

Заключение

Своевременное выявление наличия имеющихся осложнений и возможных их сочетаний, в том числе и субклинических, является важной составляющей индивидуального подхода выработки тактики лечения больных метастатическим КРР. Предложенный алгоритм, на основании лабораторных маркеров, позволяет своевременно выявить наличие существующих осложнений и определить показания для своевременной их коррекции до начала системного лечения путем удаления первичного опухолевого очага.

 Источник финансирования

Исследование и публикация выполнены при поддержке ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер» (г. Самара, Россия).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

  1. Siegel R.L., Miller K.D., Sauer A.G., et al. Colorectal cancer statistics 2020 // CA: a Cancer Journal for Clinicians. ― 2020. ― 05 march. ― 70. ― P. 145-164.
  2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020 GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: a Cancer Journal for Clinicians. ― 2020. ― ― 68 (6). ― P. 394-424.
  3. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприн, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. ― 252 с.
  4. Алиев В.А., Мамедли Ю.А., Барсуков З.А., и др. Метастатический колоректальный рак. Эволюция лечебных подходов: взгляд хирурга онколога // Тазовая хирургия и онкология. ― 2021. ― Т. 11, №1. ― С. 42-58.
  5. Попов С.С., Шведова В.Г., Бредихина Т.А., и др. Персонализированная медицина при онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях: анализ медикаментозного лечения и значение биомаркеров // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. ― 2021. ― №4. ― С. 132-141.
  6. Wittekind C., Compton C., Quirke P. et al. A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status // Cancer. ― 2009. ― 115 (15). ― P. 3483-3488.
  7. Затевахин И.И., Магомедова Э.Г., Пашков Д.И. Рак толстой кишки, осложненный обтурационной кишечной непроходимостью // Вестник хирургической гастроэнтерологии. ― 2010. ― №2. ― С. 30-34.
  8. Гаязова А.Ф., Нагибин С.И., Клещевникова Т.М., и др. Значенние опухолевых маркеров в диагностике предраковых заболевания толстого кишечника на этапе амбулатороно-поликлинической помощи // Медицинская наука и образование Урала. ― 2018. ― №1. ― С. 131-135.
  9. Козлов А.М. Оптимизация циторедуктивного хирургического лечения больных колоректальным раком с синхронными множественными билобарными метастазами в печень // Онкологический вестник Поволжья. ― 2017. ― С. 6-11.
  10. Крашенков О.П., Иваников И.О., Константинова Ю.С., и др. Современные подходы к организации онкологической помощи больным колоректальным раком // Доказательная гастроэнтерология. ― 2021. ― 10 (1). ― С. 17-29.
  11. Имянитов Е.Н. Фундаментальная онкология в 2020 году: обзор наиболее интересных открытий // Практическая онкология. ― 2021. ― Т. 22, №1. ― С. 1-9.
  12. Майстренко Н.А., Хватов А.А., Сазонов А.А., Оточкин В.В. Одномоментные комбинированные операции у больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печени // Анналы хирургической гепатологии. ― 2015. ― Т. 20, №2. ― С. 66-72.
  13. Мерабишвили В.М., Беляева А.М., Щербакова А.М. Злокачественные новообразования в Северо-Западном федеральном округе России. Заболеваемость, смертность, достоверность учета, выживаемость больных // Экспресс-информация. Выпуск пятый. ― СПб, 2020.
  14. Насрытдинов Т.С. Предсказательные биомаркеры при колоректальном раке // Вестник КазНМУ. ― 2019. ― №2. ― С. 6-9.
  15. Маркина И.Г., Тупицын Н.Н., Михайлова И.Н., Демидов Л.В. Гематогенное метастазирование опухолей: ключевые моменты и эволюционные парадигмы // Иммунология гемопоэза. ― 2018. ― Т. 16, №1. ― С. 109-132.
  16. Осомбаев М.Ш., Джекшенов М.Д., Сатыбалдиев О.А., и др. Эпидемиология колоректального рака // Научное обозрение. Медицинские науки. ― 2021. ― №1. ― С. 37-42.
  17. Самородская И.В., Семенов В.Ю. Смертность населения от злокачественных новообразований в Москве и Санкт-Петербурге в 2015 и 2018 годах // Современная онкология. ― 2020. ― Т. 22, №3. ― С. 79-84.
  18. Сидоров Д.В., Троицкий А.А., Ложкин М.В. Непосредственные и отдаленные результаты тотальной мезоректумэктомии при раке прямой кишки. Одноцентровое проспективное исследование // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. ― 2021. ― Т. 10, №1. ― С. 5-11.
  19. Jovine E., Biolchini F., Talarico F. et al. Major hepatectomy in patients with synchronous colorectal liver metastases: whether or not a contraindication to simultaneous colorectal and liver resection? // Colorectal Dis. ― 2007. ― 43. ― P. 72-83.
  20. Quireze Junior C., Machado Santana Brasil A., Morais L.K. et al. Metachronous colorectal liver metastases has better prognosis ― is it true? // Arq Gastroenterol. ― 2018. ― P. 258-263.
  21. Барсуков Ю.А., Алиев В.А., Черкес В.Л., и др. Циторедуктивные операции при метастатическом колоректальном раке // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. ― 2007. ― Т. 18, №3. ― С. 15-18.
  22. Вашакмадзе Л.А., Трахтенберг А.Х., Хомяков В.М., и др. Циторедуктивная хирургия при колоректальном раке с отдаленными метастазами. ― М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2008. ― С. 3-17.
  23. Руководство по клинической практике ESMO