© О.М. Автомонов, Ю.Д. Удалов, А.В. Незвецкий, Е.В. Маякова, С.С. Дубровский, С.В. Горнов, 2023
УДК 616.65-006.6-08:615.849.1
О.М. Автомонов1, Ю.Д. Удалов1, А.В. Незвецкий1, Е.В. Маякова1, С.С. Дубровский1, С.В. Горнов2
1ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» Федерального медико-биологического агентства, г. Димитровград
2Федеральное медико-биологическое агентство, г. Москва
Автомонов Олег Михайлович ― врач-онколог онкологического кабинета консультативной поликлиники ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» Федерального медико-биологического агентства
433507, г. Димитровград, ул. Курчатова, д. 5в, тел. +7-920-702-27-82, e-mail: avtomonovom@fvcmrfmba.ru, ORCID ID: 0009-0006-3305-9764
Реферат. Рак предстательной железы (РПЖ) ― это злокачественное новообразование, возникающее из эпителия предстательной железы. Лечение данного злокачественного новообразования можно проводить несколькими методами. Одним из приоритетных и наименее травматичным для окружающих здоровых тканей методом лечения является протонная терапия. В данном обзоре мы обобщаем текущие данные об эпидемиологии заболевания, методах лечения, характеристике, клинических преимуществах и недостатках протонной терапии.
Ключевые слова: рак предстательной железы, протонная терапия, лучевые поражения, лучевые реакции.
Эпидемиология
Распространенность РПЖ зависит от этнических и географических особенностей. Высокая заболеваемость у афроамериканцев, проживающих в США (на 60% выше, чем у белых американцев), низкая ― у китайцев, проживающих в Китае [1]. Помимо расовых особенностей факторами риска развития РПЖ считают генетическую предрасположенность, возраст мужчины и особенности питания.
Вероятность развития опухоли предстательной железы у мужчины, в семейном анамнезе у которого один из ближайших родственников первой степени родства (отец или брат) имелся РПЖ, выше в 1,8 раз, чем в популяции. Если имели двое родственников или более (отец и брат или оба брата), риск заболевания РПЖ возрастает в 5,51 и 7,71 раз соответственно [2, 3]. Афроамериканцы имеют повышенный риск выявления РПЖ, а также большую вероятность выявления агрессивного РПЖ [4]. Также риск развития РПЖ повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [5].
РПЖ является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. В мире ежегодно диагностируют около 1,6 миллиона случаев РПЖ, а 366 тысяч мужчин ежегодно погибают от этой патологии [6]. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и в ряде стран Европы, где он выходит на первое место в структуре онкологических заболеваний у мужчин. Так, по данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, с 1986 по 1992 гг. показатель заболеваемости РПЖ среди белого населения вырос на 108% и на 102% ― для чернокожих американцев. В Российской Федерации заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает второе место, что соответствует 14,5% от всех диагностированных новообразований у мужчин после опухолей трахеи, бронхов, легкого (17,4%) [7]. Прирост заболеваемости злокачественными заболеваниями в Российской Федерации в 2021 г. по сравнению с 2020 г. составил более 4% [8].
Схожая картина по заболеваемости раком предстательной железы наблюдается и в США. Заболеваемость РПЖ даже опережает рак легкого, занимая первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения США [9]. Так, по оценкам Американского онкологического общества, в 2019 г. в США выявлено 174 650 новых случаев РПЖ, что на 6% больше, чем в 2018 г. Но за 10 лет смертность от рака неуклонно снизилась до 144 смертей на 100 000 населения в 2020 году. Напротив, заболеваемость раком была относительно стабильной в период с 2011 по 2019 гг., но резко снизилась в 2020 году до 400 случаев на 100 000 населения. Это отражает снижение выявляемости в связи с пандемией COVID-19, а не истинное снижение заболеваемости [10].
Наблюдаемый рост выявления заболеваемости РПЖ является следствием внедрения программ скрининга. Внедрение скрининга и улучшение диагностики заболевания, в свою очередь, позволило достичь повышения выявляемости РПЖ в РФ в 1–2 стадиях до 60% [8].
Методы лечения рака предстательной железы
Современные методы лечения рака предстательной железы (РПЖ) носят разнообразный характер и применяются в зависимости от стадии заболевания, возраста и наличия сопутствующей патологии, прогностических групп, семейного онкологического анамнеза, генетических мутаций. Наиболее распространенными методами лечения РПЖ в настоящий момент являются хирургический, радиотерапия и брахитерапия.
Показания к тому или иному методу лечения определяются согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, стадии онкологического процесса, клинико-морфологической характеристике.
В соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов лечения РПЖ и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения заболевания. Одним из видов лучевой терапии является протонная (высокоэнергетические протоны).
История развития протонной лучевой терапии
Более века назад Вильям Брэгг, изучая взаимодействие заряженных частиц с веществом, обнаружил, что протоны теряют почти всю свою энергию в самом конце своей траектории в веществе [11]. Однако история собственно протонной терапии начинается в 1946 г., когда Р. Вильсон [12, 13] в статье, опубликованной в журнале «Радиология», выступил с утверждением, что пучки протонов и тяжелых ионов будут идеально подходить для лечения онкологических больных. Дело в том, что инерционные характеристики этих частиц показывают, что выделение большей части энергии и, следовательно, максимальные биологические повреждения происходят в области дистального края пробега частиц. Остановка пучка внутри опухоли существенно повысила бы доставленную в опухоль дозу, обеспечивая при этом минимальную дозу для здоровых тканей, расположенных вдоль траектории проникновения пучка. Так как протоны останавливаются в опухоли, то здоровые ткани, расположенные за опухолью, не испытывают высокой дозовой нагрузки. Поскольку максимизация дозы в опухоли и ее минимизация в окружающих здоровых тканях является одной из ключевых задач лучевой терапии, пучки тяжелых заряженных частиц обладают преимуществом перед фотонами, не обладающими подобными свойствами. К. Тобиаш и Дж. Лоуренц первыми в 1952 году использовали пучки протонов, дейтронов и α-частиц синхроциклотрона в лаборатории им. Беркли (США) для медико-биологических исследований [14-17]. В 1954 году в лаборатории им. Беркли первый пациент получил лечение с использованием пучка протонов. Подобные исследования в 1956 г. начали проводиться в Швеции в Институте Густава Вернера (Уппсала) Б. Ларсоном протонами с энергией 187 МэВ [18-20]. Клинические исследования по применению протонов высоких энергий в лучевой терапии были начаты Кильбергом в 1959 г. в Гарвардском университете на синхроциклотроне с энергией 160 МэВ [21].
Развитие протонной лучевой терапии в нашей стране началось практически одновременно с ведущими странами мира. Первый в СССР протонный пучок с необходимыми для лучевой терапии параметрами был получен в 1967 г. в лаборатории ядерных проблем ОИЯИ (Дубна) по предложению В.П. Джелепова на фазотроне с энергией 680 МэВ [13-22]. Два других центра протонной лучевой терапии: действовали с 1969 года в ИТЭФ (Москва) [23] и с 1974 года в ЛИЯФ (Гатчина) [24].
На сегодняшний день в мире функционирует 71 центр протонной терапии, еще 44 находятся на стадии строительства и в ближайшем будущем планируется начать строительство еще 21 центра [17]. Отправной точкой развития протонной терапии условно считается 1990 год, когда в университете Лома-Линда, Калифорния (США) был запущен первый специализированный центр протонной терапии госпитального типа. С этого момента началась коммерциализация области, и в мире появилось несколько компаний, производящих каждая свою уникальную установку. Ведется активное строительство и ввод в эксплуатацию центров протонной терапии в Европе, США, Японии и Китае.
Потенциальные преимущества протонной терапии РПЖ
Протонная лучевая терапия может применяться как самостоятельный вид радикального лечения при локализованном РПЖ (T1-T2N0M0), так и при местнораспространенном РПЖ (T3-T4N0M0), в сочетании с гормональной терапией [25].
Относительные преимущества и недостатки протонной терапии по сравнению с фотонным излучением определялись с течением времени, поскольку сообщество радиационной онкологии продолжает совершенствовать методы планирования и проведения для обоих методов. Результаты этих сравнений зависят от метода доставки: протонная терапия с модуляцией интенсивности (IMPT) или протонная терапия с двойным рассеянием по сравнению со статической лучевой терапией с модуляцией интенсивности (IMRT), или объемной дуговой фотонной терапией (VMAT). Результаты и затраты для таких видов лечения возрастают с применением современных средств визуализации, управления движением и надежной оптимизации. Тем не менее, можно сделать некоторые общие выводы относительно преимуществ протонов перед фотонами в доставке излучения.
Во-первых, при применении протонной терапии снижается доза облучения органов, окружающих простату, подверженных риску, включая мочевой пузырь, кишечник и прямую кишку. Трофимов и др. [26] сравнили протонную терапию с двойным рассеянием, IMPT и 3-мерную (3D) конформную лучевую терапию на основе фотонов среди пациентов, получавших лечение РПЖ. Были разработаны и сравнены планы лучевой терапии для 10 пациентов, получающих 79,2 Гр, доставляемых по 1,8 Гр на фракцию только в простату. Авторы [26] обнаружили, что при применении протонной терапии значительно уменьшился объем облучения на область прямой кишки и мочевой пузырь, получающих 30 Гр (V30) по сравнению с IMRT. В частности, объем облучения V30 прямой кишки был снижен на 26%, а объем облучения V30 мочевого пузыря был снижен на 20% при проведении протонной терапии. Объем облучения прямой кишки, получающей 50 Гр (V50), также был значительно снижен при протонной терапии, но различия с IMPT были меньше (28% против 34%; P=0,027), чем при более низких изодозах. Vargas E. Carlos и др. [27] сравнили IMRT и протонную терапию с использованием сканирования карандашным пучком (PBS) при проведении только лучевой терапии простаты в радикальных дозах до СОД 78 Гр при РОД 2 Гр на фракцию. Были составлены планы дозиметрического планирования для 10 пациентов. Авторы [26] сообщили, что при использовании протонной терапии PBS значительно уменьшились все показатели лучевой нагрузки на объемы прямой кишки у пациентов, получавших лечение, по сравнению с IMRT. Кроме того, лучевая нагрузка на объем мочевого пузыря также была значительно уменьшена. Аналогичным образом, Chera и др. [28] сравнили планы IMRT и протонной терапии с применением методики двойного рассеяния для пациентов с РПЖ высокого риска, которым потребовалось облучение тазовых узлов. Были разработаны планы лучевой терапии для 15 пациентов, у которых в CTV (Clinical Target Volume ― клинический объем мишени) включали объемы тазовых узлов, простаты и проксимальных семенных пузырьков. В соответствии с клиническими планами пассивно-рассеянной протонной терапии значительно уменьшился объем облучения прямой кишки, получающий от 5 до 40 Гр, на 53-71% (P<0,05) по сравнению с IMRT. В результате чего также уменьшился объем избыточного излучения V40, поступающего в мочевой пузырь, на 40-63% (P<0,05).
Потенциальные недостатки протонной терапии
В зависимости от сравниваемых методов, могут быть недостатки в распределении доз при протонной терапии по сравнению с IMRT. Например, Трофимов и др. [26] обнаружили, что IMRT обеспечивает лучшую конформность объема высокой дозы к цели, чем терапия с двойным рассеянием протонов. Средний индекс соответствия составил 2,73 при IMRT и 3,11 при планах протонной терапии с двойным рассеянием (P=0,004). Аналогично, при сравнении IMRT с протонной терапией с двойным рассеянием, Underwood et al. [12] обнаружили, что IMRT обеспечивает лучшую конформность высоких доз, чем протонная терапия, при оценке линий изодоз. Кроме того, в данном анализе IMRT обеспечивала меньшие объемы доз в диапазоне от V50 до V70, как для прямой кишки, так и мочевого пузыря, по сравнению с протонной терапией с двойным рассеянием. Этот недостаток протонной терапии с двойным рассеянием может быть устранен с помощью применения методики PBS, который является более усовершенствованным методом доставки протонов с использованием IMPT. Трофимов и др. [26] обнаружили, что IMPT обеспечивает лучший индекс конформности, чем IMRT, при проведении лучевой терапии предстательной железы.
Существует большая неопределенность в относительной биологической эффективности (ОБЭ) и дальности действия протонного пучка, что может быть не всегда экономически эффективно для протонной терапии по сравнению с фотонной терапией. Поскольку эффективная доза на дистальном конце пробега пучка не прогнозируема. Величина повреждения клеток может быть неоднородной по профилю пучка протонов, что затрудняет прогнозирование реакции опухоли и токсичности. Хотя большинство клинических центров предполагают, что протонная терапия имеет постоянный ОБЭ, равный 1,1, несколько исследователей обнаружили, что ОБЭ варьируется в зависимости от углов пучка и местоположения пучка [13, 14]. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ОБЭ составляет >1,1 на дистальном краю распространенного пика Брэгга [13, 14]. Эти различия, если их игнорировать, потенциально могут подвергать пациентов большему риску токсичности, чем при использовании фотонного излучения.
К примеру, пучок протонов останавливается на передней стенке прямой кишки или непосредственно внутри нее, повреждение стенки прямой кишки может быть больше, чем предсказано стандартными параметрами гистограммы доза-объем. И наоборот, переменный ОБЭ, если его использовать, потенциально может помочь в контроле опухоли, если области с большим ОБЭ сосредоточены на объеме опухоли. Любые дифференциальные негативные эффекты, связанные с этими потенциальными неопределенностями, необходимо сопоставить со значительным снижением общей интегральной дозы при протонной терапии [29].
Любая лучевая терапия сопровождается риском повреждения критических структур таких как прямая кишка, мочевой пузырь, луковица полового члена, головки бедренных костей. Так, встречаемость лучевого проктита колеблется в диапазоне от 2 до 39% (в зависимости от используемой классификации, оцениваемой степени тяжести/класса проктита) и от 1 до 9% при применении лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT). Заболеваемость лучевым проктитом у пациентов, получавших только брахитерапию, колебалась от 8 до 15% и повышалась до 21% при использовании в комбинации с другими методами [30].
По данным исследований, частота радиационных циститов колеблется в пределах 23-80%, в зависимости от суммарной дозы облучения, подведенной на органы малого таза [31]. Так, исследования показывают, что риск развития поздних гастроинтестинальных осложнений 3-й степени и токсичности мочеполовых осложнений составлял <1% для каждого. Пациенты, получившие протонную лучевую терапию на область предстательной железы с двойным рассеянием до 74 Гр по 2 Гр на фракцию при медиане наблюдения 64 месяца, беспрогрессивная выживаемость составила 75%, но при этом у пациентов с исходным уровнем ПСА ≤ 4 нг/мл она оказалась более 90% [31].
Аналогично результаты 3 клинических испытаний на базе университета Флориды с использованием стандартного фракционирования протонной терапии продемонстрировали отличные результаты по 5-летней беспрогрессивной (в том числе биохимической) выживаемости. У пациентов, относящихся к низкой и средней группе прогноза, показатель составил 99%, у пациентов, относящихся к высокой группе риска, показатель приближался к 76%. При этом частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта 3 степени составила < 1% и 2,9% соответственно [32].
Практически аналогичные показатели были получены Такаги и др. в 2014 г. в результате проведения ретроспективного исследования проходившего на базе Центра протонной терапии больницы Саппоро Тейшинкай в Японии. Пациентов лечили 74 Гр (ОБЭ) из расчета 2 Гр (ОБЭ) на фракцию. При медиане наблюдения 70 месяцев 5-летняя выживаемость для групп пациентов с раком предстательной железы низкого, среднего, высокого и очень высокого риска составила 99%, 91%, 86% и 66% соответственно [33].
В проспективном исследовании Proton Collaborative Group PCG 001-09 проводилось исследование пациентов, получавших протонную лучевую терапия с раком предстательной железы высокого риска. Исследование было проведено на базе 9 центров.
Всего было отобрано 605 пациентов, получавших лечение с 2009 по 2019 гг. Средний возраст пациентов составил 71 год. Наиболее часто встречались группы 4 (49,4%) и 5 (31,7%) степени Глисона, а также клиническая стадия T1c (46,1%) и cT2 (41,3%). Медиана простатспецифического антигена (PSA) до начала лечения составила 9,18, а медиана международной оценки симптомов простаты (IPSS) ― 6. Терапия, лишающая андрогенов, была назначена в 63,6% случаев. Средняя доза составила 79,2 Гр в 44 фракциях. Тазовые лимфатические узлы были пролечены в 58,2% случаев. Сканирование пучком карандаша использовалось в 54,5% случаев, равномерное сканирование ― в 38,8% и ректальный спейсер ― в 14,2%. При медиане наблюдения 22 месяца 3- и 5-летняя FFP составила 90,7% и 81,4% соответственно. Пятилетний MFS и OS составили 92,8% и 95,9% соответственно. Независимые корреляты FFP включали Глисон ≥ 8, PSA > 10 и cT2 (все p<0,05). О нежелательных явлениях 4 или 5 степени не сообщалось. Было зарегистрировано 23 (5%) осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта 2-й и 0-3-й степени. Распространенность токсичности для мочеполовой системы поздней 3-й степени, поздней 2-й степени, острой 3-й степени и острой 2-й степени составила 1,7%, 5,8%, 0% и 21,8% соответственно. Распространенность эректильной дисфункции 2 и 3 степени через 2 года составила 48,4% и 8,4% соответственно [34].
В продолжение вышесказанного интересные результаты были опубликованы в августе 2023 г. В исследовании был проведен обзор более чем 2 772 пациентов, которые получали лечение с 2006 по 2020 гг. Пациенты были разделены на группы по степени риска:
- Низкий (640 пациентов);
- Благоприятный-промежуточный (850 пациентов);
- Неблагоприятный-промежуточный (851 пациент);
- Высокий (315 пациентов);
- Очень высокий (116 пациентов).
В ходе исследования были получены следующие результаты. Средний возраст пациента составил 66 лет; среднее время наблюдения составило 7,0 года. Облучение тазовых лимфатических узлов было назначено 28 пациентам (1%) (2 [0.2%] U-IR, 11 [3,5%] Ч и 15 [12,9%] VHR). Средняя доза составила 78 Гр во фракциях 1,8-2,0 Гр (RBE). Показатели отсутствия биохимических рецидивов (FFBR) через 5 и 10 лет составили 98,2% и 96,8% в группе LR; 98,3% и 93,6% в группе F-IR; 94,2% и 90,2% в группе U-IR; 94,3% и 85,2% в группе HR; и 86,1% и 68,5% в группе VHR. Два пациента умерли от рака предстательной железы. Общие показатели токсичности GU ≥ 3 поздней степени и GI составили 0,87% и 1,01% соответственно [35].
Отдельно стоит отметить проводимые исследования по лечению пациентов с раком предстательной железы в режиме ультрагипофракционирования. В 2021 г. было опубликовано исследование, включающее в себя 279 пациентов, получавших лечение в режиме ультрагипофракционирования (36,25 Гр в 5 фракциях). Среднее время наблюдения 56,5 (диапазон 3,4-87,5) месяцев. Средний возраст пациентов на момент лечения составил 64,5 (40,1-85,7) года. В общей сложности у 121 (43,4%) пациента был низкий риск, у 125 пациентов (44,8%) был благоприятный и у 33 (11,8%) неблагоприятный рак среднего риска. Кроме того, 49 (17,6%) пациентам проводилась неоадъювантная гормональная терапия, и ни у одного пациента не было адъювантной гормональной терапии. Среднее время лечения составило 9 дней (диапазон 7-18 дней). 5-летняя БПВ составила 96,9%, 91,7% и 83,5% для группы низкого, благоприятного и неблагоприятного среднего риска соответственно. Поздняя токсичность была следующей: желудочно-кишечный тракт: 1 степени ― 62 пациента (22%), 2 степени ― 20 пациентов (7,2%) и 3 степени ― 1 пациент (0,36%); мочеполовая система: 1 степени ― 80 пациентов (28,7%), 2 степени ― 14 пациентов (5%) и 3 степени ― 0 пациентов. У 17 пациентов (6,1%) был выявлен биохимический рецидив, подтвержденный ростом ПСА. Прогрессирование в виде появления новых очагов в лимфатических узлах или костях был выявлен у 11 пациентов. Было выявлено четыре (1,4%) локальных рецидива подтвержденных по результатам морфологической верификации [36].
Проанализированные зарубежные и отечественные клинические практики применения протонной терапии при лечении рака предстательной железы позволили направить моделирование клинических планов облучения на снижение риска развития постлучевых реакций и повышения эффективности проводимого лечения.
В рамках проведения протонной терапии на базе ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России применяется имплантация в ткань предстательной железы рентген-контрастных маркеров под УЗИ-навигацией. Данная методика позволяет отслеживать положение предстательной железы как на этапе топометрической подготовки, так и во время лечебной укладки, что является важным фактором для проведения качественного ионизирующего облучения и снижения вероятности развития лучевых реакций со стороны прилегающих структур как в раннем, так и позднем периоде наблюдения.
Для реализации персонализированного подхода в лечении злокачественных опухолей методом лучевой терапии часто применяется адаптивное планирование. С учетом изученных данных, возможно предположить, что при лечении РПЖ с помощью протонной терапии возможно внедрение методик адаптивного планирования в направлении коррекции СОД с возможным положительным эффектом лечения.
Похожее исследование было выполнено в апреле 2022 г. в Японии. Авторы ставили перед собой задачу оценить дозиметрические преимущества ежедневного адаптивного планирования в лучевой терапии (DART) в протонной терапии с модулированной интенсивностью (IMPT) при лечении рака предстательной железы высокого риска. Оценку проводили путем сравнения расчетных доз обычной неадаптивной лучевой терапии (NART), которая облучает в соответствии с оригинальным планом лечения на протяжении всего лечения, и DART, который использует адаптивный план лечения, генерируемый с использованием ежедневных изображений КТ, полученных перед каждым лечением.
В ходе данного исследования было выявлено, что по сравнению с NART, DART является наиболее оптимальным подходом, который может поддерживать охват дозой мишени без увеличения дозы для органов риска (OAR), используя 3-миллиметровую неопределенность установки в надежной оптимизации у пациентов с раком предстательной железы высокого риска [27].
Заключение
С учетом вышеизложенного можно предположить, что метод протонной лучевой терапии при локализованном и местнораспространенном раке предстательной железы эффективен как самостоятельный метод лечения, так и в сочетании с лекарственной противоопухолевой терапией. Отдельно стоит обратить внимания на режим ультрагипофракционирования, который, возможно в будущем, будет иметь более широкое распространение в клинической практике. В настоящий момент продолжается динамическое наблюдение за пациентами, получившими протонную лучевую терапию при лечении рака предстательной железы.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование исследования
Исследование проведено в рамках выполнения поисковых научных исследований в области лучевой диагностики онкологических заболеваний по тематике «Динамический контроль за процессом лечения рака предстательной железы на основе персонализированного подхода».
Литература
- Stanford J.L., Stephenson R.A., Coyle L.M. et al. Prostate cancer trends 1973-1995. SEER Program, National Cancer Institute, NIH Pub.; 99–4543, Bethesda: MD; 1999.
- Steinberg G.D., Carter B.S., Beaty T.H. et al. Family history and the risk of prostate cancer // Prostate. ― ― 17. ― P. 337-437.
- Stewart R.W. et al. Screening for prostate cancer // Semin. Oncol. ― ― 44. ― P. 47.
- Tan D.S. et al. Cancer genomics: diversity and disparity across ethnicity and geography // J. Clin. Oncol. ― ― 34. ― P. 91.
- Denis L., Morton M.S., Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease // Eur. Urol. ― ― 35. ― P. 377-387.
- Rider J.R. et al. Ejaculation frequency and risk of prostate cancer: updated results with an additional decade of follow-up // Eur. Urol. ― ― 70. ― P. 974.
- Pernar C.H., Ebot E.M., Wilson K.M., et al. The epidemiology of prostate cancer // Cold Spring Harb. Perspect Med. ― ― 8 (12). ― P. a030361. DOI: 10.1101/cshperspect.a030361
- Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 c.
- Rahib L., Wehner M.R., Matrisian L.M. et al. Estimated projection of US cancer incidence and death in 2040 // JAMA Network Open. ― ― 4. ― P. e214708.
- https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/#/Trends/
- Bragg W.H., Kleeman R. On the Ionization Curves of Radium // Phil. Mag. ― ― Vol. 8. ― P. 726-738.
- Wilson R.R. Radiological use of fast protons // Radiology. ― ― 47. ― P. 487-491.
- Hewitt H.B. Rationalizing radiotherapy: some historical aspects of the endeavour // Br. J. Radiol. ― ― Oct. ― 46 (550). ― P. 917-926.
- Tobias C.A., Anger H.O., Lawrence J.H. Radiological use of high-energy deuterons and alpha particles // Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nucl. Med. ― ― Jan. ― 67 (1). ― P. 1-27.
- Ashikawa J.K., Sondhaus C.A., Tobias C.A., et al. Acute effects of high-energy protons and alpha particles in mice // Radiat. Res. Suppl. ― ― 7. ― P. 312-324.
- Lawrence J.H. Proton irradiation of the pituitary // Cancer. ― ― Jul-Aug. ― 10 (4). ― P. 795-798.
- Tobias C.A., Lawrence J.H., Born J.L., et al. Pituitary irradiation with high energy proton beams: a preliminary report // Cancer Res. ― ― 18. ― P. 121-134.
- Larsson B., Leksell L., Rexed B., et al. Effect of high energy protons on the spinal cord // Acta Radiol. ― ― Jan. ― 51 (1). ― P. 52-64.
- Leksell L., Larsson B., Andersson B., et al. Lesions in the depth of the brain produced by a beam of high energy protons // Acta Radiol. ― ― Oct. ― 54. ― P. 251-264.
- Larsson B. Blood vessel changes following local irradiation of the brain with high-energy protons // Acta Soc. Med. Ups. ― ― 65. ― P. 51-71.
- Kjellberg R.N., Koehler A.M., Preston W.M., et al. Stereotaxic instrument for use with the Bragg peak of a proton beam // Confin. Neurol. ― ― 22. ― P. 183-189.
- Dzhelepov V.P., Komarov V.I., Savchenko O.V. Development of a proton beam synchrocyclotron with energy from 100 to 200MeV for medico-biological research // Med. Radiol. (Mosk). ― ― Apr. ― 14 (4). ― P. 54-58.
- Khoroshkov V.S., Barabash L.Z., Barkhudarian A.V., et al. A proton beam accelerator ITEF for radiation therapy // Med. Radiol. (Mosk). ― ― Apr. ― 14 (4). ― P. 58-62.
- Abrosimov N.K., Gavrikov Y.A., Ivanov E.M., et al. 1000 MeV Proton beam therapy facility at Petersburg Nuclear Physics Institute Synchrocyclotron // J. Phys. Conf. Ser. ― ― 41. ― P. 424-432.
- Bryant C.M., Henderson R.H., Nichols R.C., et al.; Genitourinary Subcommittee of the Particle Therapy Co-Operative Group. Consensus Statement on Proton Therapy for Prostate Cancer // Int. J. Part. Ther. ― ― Apr. 12. ― 8 (2). ― P. 1-16. DOI: 10.14338/IJPT-20-00031.1
- Trofimov A., Nguyen P.L., Coen J.J. et al. Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with IMRT and protons: a treatment planning comparison // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 69 (2). ― P. 444-453. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.03.018
- Chera B.S., Vargas C., Morris C.G., et al. Dosimetric study of pelvic proton radiotherapy for high-risk prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 75. ― P. 994-1002.
- Лучевые проктиты: пособие для врачей / Т.Б. Топчий и др. ― М.: Прима Принт, 2019. ― 36 с.: цв. ил. ― (Практическая гастроэнтерология). ― ISBN 978-5-6042242-9-8
- Современные аспекты протонной терапии / Ю.Д. Удалов, Л.А. Данилова, Е.В. Маякова и др. ― Димитровград: Икар, 2023. ― 356 с. ― ISBN 978-5-7974-0772-0. DOI: 10.56582/9785797407720
- Корытов О.В., Корытова Л.И., Ахтемзянов А.Р., и др. Радиационно-индуцированный цистит // Лучевая диагностика и терапия. ― ― №3. ― С. 22-31. DOI: 10.22328/2079-5343-2019-10-3-22-31
- Slater J.D., Rossi C.J. Jr, Yonemoto L.T., et al. Proton therapy for prostate cancer: the initial Loma Linda University experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Jun. 1. ― 59 (2). ― P. 348-52. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2003.10.011
- Mendenhall N.P., Hoppe B.S., Nichols R.C. et al. Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Vol. 88, Is. 3. ― P. 596-602. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.11.007
- Takagi M., Demizu Y., Terashima K. et al. Long-term outcomes in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer // Cancer Medicine. ― ― Oct. ― Vol. 6, Is. 10. ― P. 2177-2486. DOI: 10.1002/cam4.1159
- Hasan S., Lazarev S., Garg M., et al. Proton therapy for high-risk prostate cancer: Results from the Proton Collaborative Group PCG 001-09 prospective registry trial // Prostate. ― ― Jun. ― 83 (9). ― P. 850-856. DOI: 10.1002/pros.24525
- Sosa A.J., Thames H.D., Sanders J.W., et al. Proton therapy for the management of localized prostate cancer: Long-term clinical outcomes at a comprehensive cancer center // Radiother. Oncol. ― ― Aug 18. ― 188. ― P. 109854. DOI: 10.1016/j.radonc.2023.109854
- Kubeš J., Haas A., Vondráček V., et al. Ultrahypofractionated proton radiation therapy in the treatment of low and intermediate-risk prostate cancer-5-year outcomes // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Jul 15. ― 110 (4). ― P. 1090-1097. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.02.014