СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОННОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

© О.М. Автомонов, Ю.Д. Удалов, А.В. Незвецкий, Е.В. Маякова, С.С. Дубровский, С.В. Горнов, 2023

УДК 616.65-006.6-08:615.849.1

 О.М. Автомонов1, Ю.Д. Удалов1, А.В. Незвецкий1, Е.В. Маякова1, С.С. Дубровский1, С.В. Горнов2

1ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» Федерального медико-биологического агентства, г. Димитровград

2Федеральное медико-биологическое агентство, г. Москва

Автомонов Олег Михайлович ― врач-онколог онкологического кабинета консультативной поликлиники ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр медицинской радиологии и онкологии» Федерального медико-биологического агентства

433507, г. Димитровград, ул. Курчатова, д. 5в, тел. +7-920-702-27-82, e-mail: avtomonovom@fvcmrfmba.ru, ORCID ID: 0009-0006-3305-9764

Реферат. Рак предстательной железы (РПЖ) ― это злокачественное новообразование, возникающее из эпителия предстательной железы. Лечение данного злокачественного новообразования можно проводить несколькими методами. Одним из приоритетных и наименее травматичным для окружающих здоровых тканей методом лечения является протонная терапия. В данном обзоре мы обобщаем текущие данные об эпидемиологии заболевания, методах лечения, характеристике, клинических преимуществах и недостатках протонной терапии.

Ключевые слова: рак предстательной железы, протонная терапия, лучевые поражения, лучевые реакции.

 Эпидемиология

Распространенность РПЖ зависит от этнических и географических особенностей. Высокая заболеваемость у афроамериканцев, проживающих в США (на 60% выше, чем у белых американцев), низкая ― у китайцев, проживающих в Китае [1]. Помимо расовых особенностей факторами риска развития РПЖ считают генетическую предрасположенность, возраст мужчины и особенности питания.

Вероятность развития опухоли предстательной железы у мужчины, в семейном анамнезе у которого один из ближайших родственников первой степени родства (отец или брат) имелся РПЖ, выше в 1,8 раз, чем в популяции. Если имели двое родственников или более (отец и брат или оба брата), риск заболевания РПЖ возрастает в 5,51 и 7,71 раз соответственно [2, 3]. Афроамериканцы имеют повышенный риск выявления РПЖ, а также большую вероятность выявления агрессивного РПЖ [4]. Также риск развития РПЖ повышается у мужчин, употребляющих большое количество жиров животного происхождения [5].

РПЖ является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин. В мире ежегодно диагностируют около 1,6 миллиона случаев РПЖ, а 366 тысяч мужчин ежегодно погибают от этой патологии [6]. Именно с этим связан тот факт, что диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и в ряде стран Европы, где он выходит на первое место в структуре онкологических заболеваний у мужчин. Так, по данным Национального института рака (National Cancer Institute) США, с 1986 по 1992 гг. показатель заболеваемости РПЖ среди белого населения вырос на 108% и на 102% ― для чернокожих американцев. В Российской Федерации заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России РПЖ занимает второе место, что соответствует 14,5% от всех диагностированных новообразований у мужчин после опухолей трахеи, бронхов, легкого (17,4%) [7]. Прирост заболеваемости злокачественными заболеваниями в Российской Федерации в 2021 г. по сравнению с 2020 г. составил более 4% [8].

Схожая картина по заболеваемости раком предстательной железы наблюдается и в США. Заболеваемость РПЖ даже опережает рак легкого, занимая первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения США [9]. Так, по оценкам Американского онкологического общества, в 2019 г. в США выявлено 174 650 новых случаев РПЖ, что на 6% больше, чем в 2018 г. Но за 10 лет смертность от рака неуклонно снизилась до 144 смертей на 100 000 населения в 2020 году. Напротив, заболеваемость раком была относительно стабильной в период с 2011 по 2019 гг., но резко снизилась в 2020 году до 400 случаев на 100 000 населения. Это отражает снижение выявляемости в связи с пандемией COVID-19, а не истинное снижение заболеваемости [10].

Наблюдаемый рост выявления заболеваемости РПЖ является следствием внедрения программ скрининга. Внедрение скрининга и улучшение диагностики заболевания, в свою очередь, позволило достичь повышения выявляемости РПЖ в РФ в 1–2 стадиях до 60% [8].

 Методы лечения рака предстательной железы

Современные методы лечения рака предстательной железы (РПЖ) носят разнообразный характер и применяются в зависимости от стадии заболевания, возраста и наличия сопутствующей патологии, прогностических групп, семейного онкологического анамнеза, генетических мутаций. Наиболее распространенными методами лечения РПЖ в настоящий момент являются хирургический, радиотерапия и брахитерапия.

Показания к тому или иному методу лечения определяются согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, стадии онкологического процесса, клинико-морфологической характеристике.

В соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ лучевая терапия (ЛТ) является одним из основных методов лечения РПЖ и может быть применена как в самостоятельном варианте, так и в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения заболевания. Одним из видов лучевой терапии является протонная (высокоэнергетические протоны).

 История развития протонной лучевой терапии

Более века назад Вильям Брэгг, изучая взаимодействие заряженных частиц с веществом, обнаружил, что протоны теряют почти всю свою энергию в самом конце своей траектории в веществе [11]. Однако история собственно протонной терапии начинается в 1946 г., когда Р. Вильсон [12, 13] в статье, опубликованной в журнале «Радиология», выступил с утверждением, что пучки протонов и тяжелых ионов будут идеально подходить для лечения онкологических больных. Дело в том, что инерционные характеристики этих частиц показывают, что выделение большей части энергии и, следовательно, максимальные биологические повреждения происходят в области дистального края пробега частиц. Остановка пучка внутри опухоли существенно повысила бы доставленную в опухоль дозу, обеспечивая при этом минимальную дозу для здоровых тканей, расположенных вдоль траектории проникновения пучка. Так как протоны останавливаются в опухоли, то здоровые ткани, расположенные за опухолью, не испытывают высокой дозовой нагрузки. Поскольку максимизация дозы в опухоли и ее минимизация в окружающих здоровых тканях является одной из ключевых задач лучевой терапии, пучки тяжелых заряженных частиц обладают преимуществом перед фотонами, не обладающими подобными свойствами. К. Тобиаш и Дж. Лоуренц первыми в 1952 году использовали пучки протонов, дейтронов и α-частиц синхроциклотрона в лаборатории им. Беркли (США) для медико-биологических исследований [14-17]. В 1954 году в лаборатории им. Беркли первый пациент получил лечение с использованием пучка протонов. Подобные исследования в 1956 г. начали проводиться в Швеции в Институте Густава Вернера (Уппсала) Б. Ларсоном протонами с энергией 187 МэВ [18-20]. Клинические исследования по применению протонов высоких энергий в лучевой терапии были начаты Кильбергом в 1959 г. в Гарвардском университете на синхроциклотроне с энергией 160 МэВ [21].

Развитие протонной лучевой терапии в нашей стране началось практически одновременно с ведущими странами мира. Первый в СССР протонный пучок с необходимыми для лучевой терапии параметрами был получен в 1967 г. в лаборатории ядерных проблем ОИЯИ (Дубна) по предложению В.П. Джелепова на фазотроне с энергией 680 МэВ [13-22]. Два других центра протонной лучевой терапии: действовали с 1969 года в ИТЭФ (Москва) [23] и с 1974 года в ЛИЯФ (Гатчина) [24].

На сегодняшний день в мире функционирует 71 центр протонной терапии, еще 44 находятся на стадии строительства и в ближайшем будущем планируется начать строительство еще 21 центра [17]. Отправной точкой развития протонной терапии условно считается 1990 год, когда в университете Лома-Линда, Калифорния (США) был запущен первый специализированный центр протонной терапии госпитального типа. С этого момента началась коммерциализация области, и в мире появилось несколько компаний, производящих каждая свою уникальную установку. Ведется активное строительство и ввод в эксплуатацию центров протонной терапии в Европе, США, Японии и Китае.

Потенциальные преимущества протонной терапии РПЖ

Протонная лучевая терапия может применяться как самостоятельный вид радикального лечения при локализованном РПЖ (T1-T2N0M0), так и при местнораспространенном РПЖ (T3-T4N0M0), в сочетании с гормональной терапией [25].

Относительные преимущества и недостатки протонной терапии по сравнению с фотонным излучением определялись с течением времени, поскольку сообщество радиационной онкологии продолжает совершенствовать методы планирования и проведения для обоих методов. Результаты этих сравнений зависят от метода доставки: протонная терапия с модуляцией интенсивности (IMPT) или протонная терапия с двойным рассеянием по сравнению со статической лучевой терапией с модуляцией интенсивности (IMRT), или объемной дуговой фотонной терапией (VMAT). Результаты и затраты для таких видов лечения возрастают с применением современных средств визуализации, управления движением и надежной оптимизации. Тем не менее, можно сделать некоторые общие выводы относительно преимуществ протонов перед фотонами в доставке излучения.

Во-первых, при применении протонной терапии снижается доза облучения органов, окружающих простату, подверженных риску, включая мочевой пузырь, кишечник и прямую кишку. Трофимов и др. [26] сравнили протонную терапию с двойным рассеянием, IMPT и 3-мерную (3D) конформную лучевую терапию на основе фотонов среди пациентов, получавших лечение РПЖ. Были разработаны и сравнены планы лучевой терапии для 10 пациентов, получающих 79,2 Гр, доставляемых по 1,8 Гр на фракцию только в простату. Авторы [26] обнаружили, что при применении протонной терапии значительно уменьшился объем облучения на область прямой кишки и мочевой пузырь, получающих 30 Гр (V30) по сравнению с IMRT. В частности, объем облучения V30 прямой кишки был снижен на 26%, а объем облучения V30 мочевого пузыря был снижен на 20% при проведении протонной терапии. Объем облучения прямой кишки, получающей 50 Гр (V50), также был значительно снижен при протонной терапии, но различия с IMPT были меньше (28% против 34%; P=0,027), чем при более низких изодозах. Vargas E. Carlos и др. [27] сравнили IMRT и протонную терапию с использованием сканирования карандашным пучком (PBS) при проведении только лучевой терапии простаты в радикальных дозах до СОД 78 Гр при РОД 2 Гр на фракцию. Были составлены планы дозиметрического планирования для 10 пациентов. Авторы [26] сообщили, что при использовании протонной терапии PBS значительно уменьшились все показатели лучевой нагрузки на объемы прямой кишки у пациентов, получавших лечение, по сравнению с IMRT. Кроме того, лучевая нагрузка на объем мочевого пузыря также была значительно уменьшена. Аналогичным образом, Chera и др. [28] сравнили планы IMRT и протонной терапии с применением методики двойного рассеяния для пациентов с РПЖ высокого риска, которым потребовалось облучение тазовых узлов. Были разработаны планы лучевой терапии для 15 пациентов, у которых в CTV (Clinical Target Volume ― клинический объем мишени) включали объемы тазовых узлов, простаты и проксимальных семенных пузырьков. В соответствии с клиническими планами пассивно-рассеянной протонной терапии значительно уменьшился объем облучения прямой кишки, получающий от 5 до 40 Гр, на 53-71% (P<0,05) по сравнению с IMRT. В результате чего также уменьшился объем избыточного излучения V40, поступающего в мочевой пузырь, на 40-63% (P<0,05).

Потенциальные недостатки протонной терапии

В зависимости от сравниваемых методов, могут быть недостатки в распределении доз при протонной терапии по сравнению с IMRT. Например, Трофимов и др. [26] обнаружили, что IMRT обеспечивает лучшую конформность объема высокой дозы к цели, чем терапия с двойным рассеянием протонов. Средний индекс соответствия составил 2,73 при IMRT и 3,11 при планах протонной терапии с двойным рассеянием (P=0,004). Аналогично, при сравнении IMRT с протонной терапией с двойным рассеянием, Underwood et al. [12] обнаружили, что IMRT обеспечивает лучшую конформность высоких доз, чем протонная терапия, при оценке линий изодоз. Кроме того, в данном анализе IMRT обеспечивала меньшие объемы доз в диапазоне от V50 до V70, как для прямой кишки, так и мочевого пузыря, по сравнению с протонной терапией с двойным рассеянием. Этот недостаток протонной терапии с двойным рассеянием может быть устранен с помощью применения методики PBS, который является более усовершенствованным методом доставки протонов с использованием IMPT. Трофимов и др. [26] обнаружили, что IMPT обеспечивает лучший индекс конформности, чем IMRT, при проведении лучевой терапии предстательной железы.

Существует большая неопределенность в относительной биологической эффективности (ОБЭ) и дальности действия протонного пучка, что может быть не всегда экономически эффективно для протонной терапии по сравнению с фотонной терапией. Поскольку эффективная доза на дистальном конце пробега пучка не прогнозируема. Величина повреждения клеток может быть неоднородной по профилю пучка протонов, что затрудняет прогнозирование реакции опухоли и токсичности. Хотя большинство клинических центров предполагают, что протонная терапия имеет постоянный ОБЭ, равный 1,1, несколько исследователей обнаружили, что ОБЭ варьируется в зависимости от углов пучка и местоположения пучка [13, 14]. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ОБЭ составляет >1,1 на дистальном краю распространенного пика Брэгга [13, 14]. Эти различия, если их игнорировать, потенциально могут подвергать пациентов большему риску токсичности, чем при использовании фотонного излучения.

К примеру, пучок протонов останавливается на передней стенке прямой кишки или непосредственно внутри нее, повреждение стенки прямой кишки может быть больше, чем предсказано стандартными параметрами гистограммы доза-объем. И наоборот, переменный ОБЭ, если его использовать, потенциально может помочь в контроле опухоли, если области с большим ОБЭ сосредоточены на объеме опухоли. Любые дифференциальные негативные эффекты, связанные с этими потенциальными неопределенностями, необходимо сопоставить со значительным снижением общей интегральной дозы при протонной терапии [29].

Любая лучевая терапия сопровождается риском повреждения критических структур таких как прямая кишка, мочевой пузырь, луковица полового члена, головки бедренных костей. Так, встречаемость лучевого проктита колеблется в диапазоне от 2 до 39% (в зависимости от используемой классификации, оцениваемой степени тяжести/класса проктита) и от 1 до 9% при применении лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT). Заболеваемость лучевым проктитом у пациентов, получавших только брахитерапию, колебалась от 8 до 15% и повышалась до 21% при использовании в комбинации с другими методами [30].

По данным исследований, частота радиационных циститов колеблется в пределах 23-80%, в зависимости от суммарной дозы облучения, подведенной на органы малого таза [31]. Так, исследования показывают, что риск развития поздних гастроинтестинальных осложнений 3-й степени и токсичности мочеполовых осложнений составлял <1% для каждого. Пациенты, получившие протонную лучевую терапию на область предстательной железы с двойным рассеянием до 74 Гр по 2 Гр на фракцию при медиане наблюдения 64 месяца, беспрогрессивная выживаемость составила 75%, но при этом у пациентов с исходным уровнем ПСА ≤ 4 нг/мл она оказалась более 90% [31].

Аналогично результаты 3 клинических испытаний на базе университета Флориды с использованием стандартного фракционирования протонной терапии продемонстрировали отличные результаты по 5-летней беспрогрессивной (в том числе биохимической) выживаемости. У пациентов, относящихся к низкой и средней группе прогноза, показатель составил 99%, у пациентов, относящихся к высокой группе риска, показатель приближался к 76%. При этом частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта 3 степени составила < 1% и 2,9% соответственно [32].

Практически аналогичные показатели были получены Такаги и др. в 2014 г. в результате проведения ретроспективного исследования проходившего на базе Центра протонной терапии больницы Саппоро Тейшинкай в Японии. Пациентов лечили 74 Гр (ОБЭ) из расчета 2 Гр (ОБЭ) на фракцию. При медиане наблюдения 70 месяцев 5-летняя выживаемость для групп пациентов с раком предстательной железы низкого, среднего, высокого и очень высокого риска составила 99%, 91%, 86% и 66% соответственно [33].

В проспективном исследовании Proton Collaborative Group PCG 001-09 проводилось исследование пациентов, получавших протонную лучевую терапия с раком предстательной железы высокого риска. Исследование было проведено на базе 9 центров.

Всего было отобрано 605 пациентов, получавших лечение с 2009 по 2019 гг. Средний возраст пациентов составил 71 год. Наиболее часто встречались группы 4 (49,4%) и 5 (31,7%) степени Глисона, а также клиническая стадия T1c (46,1%) и cT2 (41,3%). Медиана простатспецифического антигена (PSA) до начала лечения составила 9,18, а медиана международной оценки симптомов простаты (IPSS) ― 6. Терапия, лишающая андрогенов, была назначена в 63,6% случаев. Средняя доза составила 79,2 Гр в 44 фракциях. Тазовые лимфатические узлы были пролечены в 58,2% случаев. Сканирование пучком карандаша использовалось в 54,5% случаев, равномерное сканирование ― в 38,8% и ректальный спейсер ― в 14,2%. При медиане наблюдения 22 месяца 3- и 5-летняя FFP составила 90,7% и 81,4% соответственно. Пятилетний MFS и OS составили 92,8% и 95,9% соответственно. Независимые корреляты FFP включали Глисон ≥ 8, PSA > 10 и cT2 (все p<0,05). О нежелательных явлениях 4 или 5 степени не сообщалось. Было зарегистрировано 23 (5%) осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта 2-й и 0-3-й степени. Распространенность токсичности для мочеполовой системы поздней 3-й степени, поздней 2-й степени, острой 3-й степени и острой 2-й степени составила 1,7%, 5,8%, 0% и 21,8% соответственно. Распространенность эректильной дисфункции 2 и 3 степени через 2 года составила 48,4% и 8,4% соответственно [34].

В продолжение вышесказанного интересные результаты были опубликованы в августе 2023 г. В исследовании был проведен обзор более чем 2 772 пациентов, которые получали лечение с 2006 по 2020 гг. Пациенты были разделены на группы по степени риска:

  1. Низкий (640 пациентов);
  2. Благоприятный-промежуточный (850 пациентов);
  3. Неблагоприятный-промежуточный (851 пациент);
  4. Высокий (315 пациентов);
  5. Очень высокий (116 пациентов).

В ходе исследования были получены следующие результаты. Средний возраст пациента составил 66 лет; среднее время наблюдения составило 7,0 года. Облучение тазовых лимфатических узлов было назначено 28 пациентам (1%) (2 [0.2%] U-IR, 11 [3,5%] Ч и 15 [12,9%] VHR). Средняя доза составила 78 Гр во фракциях 1,8-2,0 Гр (RBE). Показатели отсутствия биохимических рецидивов (FFBR) через 5 и 10 лет составили 98,2% и 96,8% в группе LR; 98,3% и 93,6% в группе F-IR; 94,2% и 90,2% в группе U-IR; 94,3% и 85,2% в группе HR; и 86,1% и 68,5% в группе VHR. Два пациента умерли от рака предстательной железы. Общие показатели токсичности GU ≥ 3 поздней степени и GI составили 0,87% и 1,01% соответственно [35].

Отдельно стоит отметить проводимые исследования по лечению пациентов с раком предстательной железы в режиме ультрагипофракционирования. В 2021 г. было опубликовано исследование, включающее в себя 279 пациентов, получавших лечение в режиме ультрагипофракционирования (36,25 Гр в 5 фракциях). Среднее время наблюдения 56,5 (диапазон 3,4-87,5) месяцев. Средний возраст пациентов на момент лечения составил 64,5 (40,1-85,7) года. В общей сложности у 121 (43,4%) пациента был низкий риск, у 125 пациентов (44,8%) был благоприятный и у 33 (11,8%) неблагоприятный рак среднего риска. Кроме того, 49 (17,6%) пациентам проводилась неоадъювантная гормональная терапия, и ни у одного пациента не было адъювантной гормональной терапии. Среднее время лечения составило 9 дней (диапазон 7-18 дней). 5-летняя БПВ составила 96,9%, 91,7% и 83,5% для группы низкого, благоприятного и неблагоприятного среднего риска соответственно. Поздняя токсичность была следующей: желудочно-кишечный тракт: 1 степени ― 62 пациента (22%), 2 степени ― 20 пациентов (7,2%) и 3 степени ― 1 пациент (0,36%); мочеполовая система: 1 степени ― 80 пациентов (28,7%), 2 степени ― 14 пациентов (5%) и 3 степени ― 0 пациентов. У 17 пациентов (6,1%) был выявлен биохимический рецидив, подтвержденный ростом ПСА. Прогрессирование в виде появления новых очагов в лимфатических узлах или костях был выявлен у 11 пациентов. Было выявлено четыре (1,4%) локальных рецидива подтвержденных по результатам морфологической верификации [36].

Проанализированные зарубежные и отечественные клинические практики применения протонной терапии при лечении рака предстательной железы позволили направить моделирование клинических планов облучения на снижение риска развития постлучевых реакций и повышения эффективности проводимого лечения.

В рамках проведения протонной терапии на базе ФГБУ ФНКЦРиО ФМБА России применяется имплантация в ткань предстательной железы рентген-контрастных маркеров под УЗИ-навигацией. Данная методика позволяет отслеживать положение предстательной железы как на этапе топометрической подготовки, так и во время лечебной укладки, что является важным фактором для проведения качественного ионизирующего облучения и снижения вероятности развития лучевых реакций со стороны прилегающих структур как в раннем, так и позднем периоде наблюдения.

Для реализации персонализированного подхода в лечении злокачественных опухолей методом лучевой терапии часто применяется адаптивное планирование. С учетом изученных данных, возможно предположить, что при лечении РПЖ с помощью протонной терапии возможно внедрение методик адаптивного планирования в направлении коррекции СОД с возможным положительным эффектом лечения.

Похожее исследование было выполнено в апреле 2022 г. в Японии. Авторы ставили перед собой задачу оценить дозиметрические преимущества ежедневного адаптивного планирования в лучевой терапии (DART) в протонной терапии с модулированной интенсивностью (IMPT) при лечении рака предстательной железы высокого риска. Оценку проводили путем сравнения расчетных доз обычной неадаптивной лучевой терапии (NART), которая облучает в соответствии с оригинальным планом лечения на протяжении всего лечения, и DART, который использует адаптивный план лечения, генерируемый с использованием ежедневных изображений КТ, полученных перед каждым лечением.

В ходе данного исследования было выявлено, что по сравнению с NART, DART является наиболее оптимальным подходом, который может поддерживать охват дозой мишени без увеличения дозы для органов риска (OAR), используя 3-миллиметровую неопределенность установки в надежной оптимизации у пациентов с раком предстательной железы высокого риска [27].

 Заключение

С учетом вышеизложенного можно предположить, что метод протонной лучевой терапии при локализованном и местнораспространенном раке предстательной железы эффективен как самостоятельный метод лечения, так и в сочетании с лекарственной противоопухолевой терапией. Отдельно стоит обратить внимания на режим ультрагипофракционирования, который, возможно в будущем, будет иметь более широкое распространение в клинической практике. В настоящий момент продолжается динамическое наблюдение за пациентами, получившими протонную лучевую терапию при лечении рака предстательной железы.

 Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 Финансирование исследования

Исследование проведено в рамках выполнения поисковых научных исследований в области лучевой диагностики онкологических заболеваний по тематике «Динамический контроль за процессом лечения рака предстательной железы на основе персонализированного подхода».

Литература

  1. Stanford J.L., Stephenson R.A., Coyle L.M. et al. Prostate cancer trends 1973-1995. SEER Program, National Cancer Institute, NIH Pub.; 99–4543, Bethesda: MD; 1999.
  2. Steinberg G.D., Carter B.S., Beaty T.H. et al. Family history and the risk of prostate cancer // Prostate. ― ― 17. ― P. 337-437.
  3. Stewart R.W. et al. Screening for prostate cancer // Semin. Oncol. ― ― 44. ― P. 47.
  4. Tan D.S. et al. Cancer genomics: diversity and disparity across ethnicity and geography // J. Clin. Oncol. ― ― 34. ― P. 91.
  5. Denis L., Morton M.S., Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease // Eur. Urol. ― ― 35. ― P. 377-387.
  6. Rider J.R. et al. Ejaculation frequency and risk of prostate cancer: updated results with an additional decade of follow-up // Eur. Urol. ― ― 70. ― P. 974.
  7. Pernar C.H., Ebot E.M., Wilson K.M., et al. The epidemiology of prostate cancer // Cold Spring Harb. Perspect Med. ― ― 8 (12). ― P. a030361. DOI: 10.1101/cshperspect.a030361
  8. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. ― М.: МНИОИ им. П.А. Герцена ― филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. ― 239 c.
  9. Rahib L., Wehner M.R., Matrisian L.M. et al. Estimated projection of US cancer incidence and death in 2040 // JAMA Network Open. ― ― 4. ― P. e214708.
  10. https://gis.cdc.gov/Cancer/USCS/#/Trends/
  11. Bragg W.H., Kleeman R. On the Ionization Curves of Radium // Phil. Mag. ― ― Vol. 8. ― P. 726-738.
  12. Wilson R.R. Radiological use of fast protons // Radiology. ― ― 47. ― P. 487-491.
  13. Hewitt H.B. Rationalizing radiotherapy: some historical aspects of the endeavour // Br. J. Radiol. ― ― Oct. ― 46 (550). ― P. 917-926.
  14. Tobias C.A., Anger H.O., Lawrence J.H. Radiological use of high-energy deuterons and alpha particles // Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nucl. Med. ― ― Jan. ― 67 (1). ― P. 1-27.
  15. Ashikawa J.K., Sondhaus C.A., Tobias C.A., et al. Acute effects of high-energy protons and alpha particles in mice // Radiat. Res. Suppl. ― ― 7. ― P. 312-324.
  16. Lawrence J.H. Proton irradiation of the pituitary // Cancer. ― ― Jul-Aug. ― 10 (4). ― P. 795-798.
  17. Tobias C.A., Lawrence J.H., Born J.L., et al. Pituitary irradiation with high energy proton beams: a preliminary report // Cancer Res. ― ― 18. ― P. 121-134.
  18. Larsson B., Leksell L., Rexed B., et al. Effect of high energy protons on the spinal cord // Acta Radiol. ― ― Jan. ― 51 (1). ― P. 52-64.
  19. Leksell L., Larsson B., Andersson B., et al. Lesions in the depth of the brain produced by a beam of high energy protons // Acta Radiol. ― ― Oct. ― 54. ― P. 251-264.
  20. Larsson B. Blood vessel changes following local irradiation of the brain with high-energy protons // Acta Soc. Med. Ups. ― ― 65. ― P. 51-71.
  21. Kjellberg R.N., Koehler A.M., Preston W.M., et al. Stereotaxic instrument for use with the Bragg peak of a proton beam // Confin. Neurol. ― ― 22. ― P. 183-189.
  22. Dzhelepov V.P., Komarov V.I., Savchenko O.V. Development of a proton beam synchrocyclotron with energy from 100 to 200MeV for medico-biological research // Med. Radiol. (Mosk). ― ― Apr. ― 14 (4). ― P. 54-58.
  23. Khoroshkov V.S., Barabash L.Z., Barkhudarian A.V., et al. A proton beam accelerator ITEF for radiation therapy // Med. Radiol. (Mosk). ― ― Apr. ― 14 (4). ― P. 58-62.
  24. Abrosimov N.K., Gavrikov Y.A., Ivanov E.M., et al. 1000 MeV Proton beam therapy facility at Petersburg Nuclear Physics Institute Synchrocyclotron // J. Phys. Conf. Ser. ― ― 41. ― P. 424-432.
  25. Bryant C.M., Henderson R.H., Nichols R.C., et al.; Genitourinary Subcommittee of the Particle Therapy Co-Operative Group. Consensus Statement on Proton Therapy for Prostate Cancer // Int. J. Part. Ther. ― ― Apr. 12. ― 8 (2). ― P. 1-16. DOI: 10.14338/IJPT-20-00031.1
  26. Trofimov A., Nguyen P.L., Coen J.J. et al. Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with IMRT and protons: a treatment planning comparison // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 69 (2). ― P. 444-453. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.03.018
  27. Chera B.S., Vargas C., Morris C.G., et al. Dosimetric study of pelvic proton radiotherapy for high-risk prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― 75. ― P. 994-1002.
  28. Лучевые проктиты: пособие для врачей / Т.Б. Топчий и др. ― М.: Прима Принт, 2019. ― 36 с.: цв. ил. ― (Практическая гастроэнтерология). ― ISBN 978-5-6042242-9-8
  29. Современные аспекты протонной терапии / Ю.Д. Удалов, Л.А. Данилова, Е.В. Маякова и др. ― Димитровград: Икар, 2023. ― 356 с. ― ISBN 978-5-7974-0772-0. DOI: 10.56582/9785797407720
  30. Корытов О.В., Корытова Л.И., Ахтемзянов А.Р., и др. Радиационно-индуцированный цистит // Лучевая диагностика и терапия. ― ― №3. ― С. 22-31. DOI: 10.22328/2079-5343-2019-10-3-22-31
  31. Slater J.D., Rossi C.J. Jr, Yonemoto L.T., et al. Proton therapy for prostate cancer: the initial Loma Linda University experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Jun. 1. ― 59 (2). ― P. 348-52. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2003.10.011
  32. Mendenhall N.P., Hoppe B.S., Nichols R.C. et al. Five-year outcomes from 3 prospective trials of image-guided proton therapy for prostate cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Vol. 88, Is. 3. ― P. 596-602. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.11.007
  33. Takagi M., Demizu Y., Terashima K. et al. Long-term outcomes in patients treated with proton therapy for localized prostate cancer // Cancer Medicine. ― ― Oct. ― Vol. 6, Is. 10. ― P. 2177-2486. DOI: 10.1002/cam4.1159
  34. Hasan S., Lazarev S., Garg M., et al. Proton therapy for high-risk prostate cancer: Results from the Proton Collaborative Group PCG 001-09 prospective registry trial // Prostate. ― ― Jun. ― 83 (9). ― P. 850-856. DOI: 10.1002/pros.24525
  35. Sosa A.J., Thames H.D., Sanders J.W., et al. Proton therapy for the management of localized prostate cancer: Long-term clinical outcomes at a comprehensive cancer center // Radiother. Oncol. ― ― Aug 18. ― 188. ― P. 109854. DOI: 10.1016/j.radonc.2023.109854
  36. Kubeš J., Haas A., Vondráček V., et al. Ultrahypofractionated proton radiation therapy in the treatment of low and intermediate-risk prostate cancer-5-year outcomes // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― ― Jul 15. ― 110 (4). ― P. 1090-1097. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.02.014