СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С РАСПАДАЮЩИМСЯ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

© А.Х. Исмагилов, С.Н. Садыгова, П.А. Котков, В.Ю. Михайличенко, Б.В. Сигуа, 2023

УДК 618.19-006.6-08-035

 А.Х. Исмагилов1, С.Н. Садыгова2, П.А. Котков2, В.Ю. Михайличенко3, Б.В. Сигуа2

1Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

3ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Mедицинская академия им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Котков Павел Александрович ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской хирургии им. И.И. Грекова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, тел. +7-906-261-92-31, e-mail: kotkovdr@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-9762-9854

Реферат

Введение. Современная концепция лечения распадающегося РМЖ подразумевает стартовую неоадъювантную терапию и решение вопроса об объеме и целесообразности оперативного лечения по результатам назначенного лечения. Впрочем, ряд работ свидетельствуют о благотворном влиянии удаления первичного опухолевого очага на течение онкопроцесса у пациентов со злокачественными заболеваниями иных локализаций ― толстой кишки, кожи, почек.

Цель ― улучшение выживаемости пациенток с распадающимися формами РМЖ путем пересмотра роли и сроков оперативного вмешательства на первичном очаге.

Материал и методы. На основе анализа результатов лечения 86 пациенток с распадающимся РМЖ был выявлен ряд клинических и гистологических факторов, являющихся предиктором неблагоприятного течения заболевания. В число таких параметров вошли статус регионарных лимфатических узлов, гормональные показатели опухоли, Ki67, наличие висцеральных метастазов и возраст пациентки. В соответствии с выявленными предикторами 90 больных основной группы были распределены в соответствии со степенью риска негативного течения заболевания на три подгруппы. При наличии высокого риска больным проводилось оперативное вмешательство на первичном очаге в кратчайшие сроки, среднего риска ― после кратковременной неоадъювантной терапии. Данный подход основан на предположении о том, что раннее вмешательство на первичном очаге способствует снижению опухолевой нагрузки и коррекции иммунных нарушений. Эффективность и безопасность описываемого лечебного подхода оценена исходя из структуры послеоперационных осложнений, 3-летней общей и бессобытийной выживаемости. Достигнуто статистически значимое повышение общей трехлетней выживаемости (с 69,3 до 76,8%) без существенного влияния на бессобытийную выживаемость (69,1 и 68,9 для групп сравнения и основной соответственно), а также частоту и структуру послеоперационных осложнений.

Выводы. Практика ранних оперативных вмешательств у отобранных пациенток с распадающимся раком молочной железы может способствовать увеличению общей 3-летней выживаемости без негативного влияния на прочие показатели результативности.

Ключевые слова: распадающийся рак молочной железы, первично неоперабельный рак молочной железы, адъювантная, неоадъювантная терапия, мастэктомия.

 Введение

Рак молочной железы (РМЖ) во многих странах занимает лидирующие позиции в структуре злокачественных эпителиальных новообразований [1, 2]. С учетом прогресса скрининговых процедур встречаемость пациенток с IV стадией заболевания значительно снизилась [3], что, впрочем, не отменяет того факта, что данная группа пациенток представляет собой наиболее сложную когорту, характеризующуюся наихудшими результатами лечения. Более того, вовлечение в злокачественный процесс кожных покровов с последующим формированием очагов распада трактуется как абсолютное противопоказание для осуществления лучевой терапии, а также способствует задержкам с началом неоадъювантной лекарственной терапии [4, 5]. Указанные обстоятельства приводят к гематогенной и лимфогенной диссеминации онкологического процесса, зачастую переводя пациенток в разряд инкурабельных.

Современная концепция лечения распадающегося РМЖ подразумевает стартовую неоадъювантную терапию и решение вопроса об объеме и целесообразности оперативного лечения по результатам назначенного лечения. В то же время актуальная превалирующая догма в отношении лечения метастатического и местно-распространенного РМЖ заключается в том, что выживаемость определяется преимущественно опухолевой нагрузкой, а местное лечение не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты [6, 7]. Впрочем, ряд работ свидетельствуют о благотворном влиянии удаления первичного опухолевого очага на течение онкопроцесса у пациенток со злокачественными заболеваниями иных локализаций ― толстой кишки, кожи, почек [8, 9]. Принципы доказательной медицины не позволяют экстраполировать эти результаты в сферу вопросов лечения местно-распространенного РМЖ без предварительных испытаний, ввиду чего целью настоящей работы оказалось улучшение выживаемости пациенток с распадающимися формами РМЖ путем пересмотра роли и сроков оперативного вмешательства на первичном очаге.

 Материал и методы

Фундамент исследования состоит в оценке ближайших и отдаленных исходов лечения 176 пациенток с распадающимся РМЖ, сопровождавшимся вовлечением кожных покровов, с образованием в последних дефектов. Все пациентки находились на лечении в онкологических отделениях ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова в 2009-2015 гг. Иными словами, в исследование вошли пациентки IIIb-IV клинических стадий, выявленных на этапе первичного обращения и обследования в клинике. Указанные пациентки были распределены на две группы:

― группа сравнения (86 пациенток), в которой лечебные мероприятия соответствовали российским национальным клиническим рекомендациям (НКР): неоадъювантная лекарственная или лучевая терапии, сопровождавшаяся оперативным вмешательством при условии успеха up-front терапии. Изучение полученных результатов позволило теоретизировать зависимость между некоторыми параметрами и повышенной вероятностью негативного прогноза. Под последним понимаются низкие сравнительные значения общей и бессобытийной 3-летней выживаемости. Эти данные послужили основой для лечебного алгоритма, который затем был использован в основной группе;

― 90 пациенток вошли в основную группу, лечение которой проводилось согласно разработанному дифференцированному подходу, определявшемуся согласно степени риска негативного течения заболевания.

Сравнительный анализ общесоматических характеристик и коморбидного фона у исследуемых групп каких-либо статистически значимых отличий в пределах изучаемых групп не выявил. Средний возраст пациенток был 56,3±26,2 года в группе сравнения и 59,1±25,6 лет ― в основной (p<0,05). В подавляющем большинстве случаев общесоматический фон характеризовался наличием хронических заболеваний. С целью объективизации возможных отличий сравниваемых пациенток по показателю коморбидности, было проанализировано распределение пациенток согласно значению кумулятивного индекса CIRS-G. Указанный параметр в группе сравнения составил 13,5±10,4 баллов, а в основной ― 12,6±9,7 (p=0,21).

Гистологическая структура исследуемых опухолей согласно TNM-классификации также не отличалась существенным образом в пределах сравниваемых групп (p=0,2) и представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Распределение пациенток сравниваемых групп согласно TNM-классификации

Fig. 1. Distribution of patients of the compared groups according to the TNM classification

Отдаленные метастазы были выявлены у 37 (41,1%) и 32 (37,2%) пациенток основной и группы сравнения соответственно. Преимущественная локализация вторичного поражения соответствовала легким и плевре (15 пациенток в основной и 13 ― в группе сравнения); сочетанное поражение метастатическим процессом более одного органа выявлено у 8 и 10 больных соответственно, изолированное поражение костей зафиксировано у 7 пациенток основной и 3 пациенток группы сравнения.

Всем пациенткам осуществлялись гистологические и иммуногистохимические исследования удаленных препаратов, в ходе которых оценивался ряд параметров: гистологический тип рака, степень инвазии, размер и характер роста опухоли, степень злокачественности опухоли по Elliston-Ellis, наличие патологических митозов, инвазии опухолью кровеносных и/или лимфатических сосудов, характер десмопластической реакции и клеточной инфильтрации, HER2-статус, наличие экспрессии рецепторов к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR). Наиболее существенные результаты данных обследований перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Гистологические и иммуногистохимические характеристики опухолевых процессов в исследуемых группах

Table 1. Histological and immunohistochemical characteristics of tumor processes in the study groups

Морфологическая характеристика опухоли Исследуемые группы (176) p
Сравнения (86) Основная (90)
Степень злокачественности G1 7 (8,1%) 8 (8,8%) 0,52
G2 24 (27,9%) 30 (33,3%)
G3 53 (61,7%) 47 (52,4%)
н/д* 2 (2,3%) 5 (5,5%)
Экспрессия рецепторов

к эстрогенам

+ 44 (51,2%) 55 (61,1%) 0,15
40 (46,5%) 30 (33,4%)
н/д 2 (2,3%) 5 (5,5%)
Экспрессия рецепторов

к прогестерону

+ 37 (43,0%) 40 (44,4%) 0,51
47 (54,7%) 45 (50,1%)
н/д 2 (2,3%) 5 (5,5%)
HER2-статус 1+ 45 (52,3%) 31 (34,4%) 0,07
2+ 28 (32,6%) 30 (33,3%)
3+ 3 (3,5%) 7 (7,8%)
8 (9,3%) 17 (18,9%)
н/д 2 (2,3%) 5 (5,6%)
Средние значения Ki67 42,8±29,5% 35,7±25,0% 0,09
Биологический подтип опухоли Люминальный А 25 (29,1%) 31 (34,5%) 0,07
Люминальный В HER2 – 13 (15,1%) 24 (26,7%)
Люминальный В HER2 + 6 (7,0%) 4 (4,4%)
HER2 гипер-экспрессирующий 2 (2,3%) 6 (6,7%)
Трижды-негативный 38 (44,2%) 22 (24,4%)
н/д 2 (2,3%) 3 (3,3%)

Основываясь на приведенных сведениях, существенных отличий по всем сравниваемым позициям в пределах исследуемых групп также выявлено было: вероятность ошибки первого рода во всех случаях не превышала 5%. Пограничные значения уровня значимости (p=0,07) встречались при сравнении HER2-статуса исследуемых пациенток, что было обусловлено бо́льшим количеством HER2-отрицательных подтипов в основной группе (18,9% пациенток против 9,3% в группе сравнения). Кроме того, трижды-негативные биологические подтипы в группе сравнения также встречались практически в 2 раза чаще, чем в основной группе ― 44,2% против 24,4% соответственно. Впрочем, указанные отличия также не выходили за рамки статистически незначимых, что исключало влияние возможной неоднородности в структуре приведенных параметров на исход лечения исследуемых пациенток.

Пациентки в группе сравнения получали лечение в соответствии с НКР. Все пациентки, включенные в исследование, в силу стадии онкологического процесса традиционно относятся к категории первично неоперабельных. Данный подход подразумевает стартовое лечение лекарственными препаратами с целью частичной редукции первичного очага, что дало бы возможность проведения хирургического вмешательства. Продолжительность неоадъювантной терапии определялась индивидуально, исходя из особенностей полученного в ходе биопсии опухолевого материала, а также стадии заболевания. Химиотерапия в неоадъювантном режиме была проведена у 67,5% больных группы сравнения (58 пациенток). У 11,6% (10) пациенток в лечебную программу была включена гормонотерапия, у двух пациенток (2,3%) дополнительно осуществлено облучение первичного очага. Сочетание химио- и лучевой терапии было осуществлено у 9,3% (8) пациенток. После завершения перечисленных лечебных мероприятий всем пациенткам были проведены хирургические вмешательства в сроки 20,1±15,9 месяцев (от 2,1 до 87,3) с момента первичного обследования. Наиболее часто практиковавшимся оперативным вмешательством была мастэктомия по Пейти, реализованная в 73,6% случаев (64 пациентки); еще в 5 случаях это вмешательство было дополнено резекцией большой грудной мышцы (6,0%). Несколько реже практиковались различные варианты санитарных ампутаций (15 больных ― 18,1%) и мастэктомий по Холстеду (2 ― 2,3%). Специфическое послеоперационное лечение осуществлялось как дополнение к оперативному вмешательству с целью снижения риска рецидива заболевания в 75,6% случаев (65 пациенток из 86).

Результаты

Оценка исходов лечения базировалась на расчете показателей трехлетней выживаемости по методу Каплана ― Мейера с учетом цензурированных данных. Конкретные значения временны́х параметров будут приведены далее при изучении результатов лечения в исследуемых группах. В группе сравнения была произведена оценка корреляционных связей между большим количеством параметров патологического процесса (начиная от общесоматических характеристик и заканчивая иммуногистохимическими показателями опухоли) с одной стороны, а с другой, согласно коэффициенту корреляции Спирмена, течением патологического процесса. В дальнейшем был осуществлен расчет пороговых значений отобранных параметров, превышение которых рассматривалось как предиктор неблагоприятного исхода заболевания, и каждому из параметров было присвоено балльное значение, соответствующее степени корреляционной связи. Распределение прогностических коэффициентов привело к разделению выявленных предикторов на «большие» и «малые» факторы риска, оказывающие влияние не течение заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Прогностические факторы неблагоприятного течения рака молочной железы и соответствующие им коэффициенты

Table 2. Prognostic factors of unfavorable course of breast cancer and their corresponding coefficients

Параметры Прогностический коэффициент Пороговые значения
«Большие» факторы
Статус N3 8 N3
Отрицательный гормональный статус 6 Положительный гормональный статус
Ki67 6 15%
«Малые» факторы
Висцеральные метастазы 3 Наличие висцеральных метастазов
Возраст 1 55 лет

С учетом выявленных факторов был сформирован общий прогностический коэффициент негативного варианта течения РМЖ, согласно которому пациентки группы сравнения были распределены на три подгруппы:

― 49 пациенток высокого риска, среди которых сумма баллов указанного индекса превышала 10. Общая трехлетняя выживаемость (ОВ) в данной подгруппе была всего 46,9±4,5%;

― 21 пациентка среднего риска (сумма баллов от 5 до 10) ОВ составила 66,5±7,4%;

― среди 16 пациенток с суммой баллов менее 5 (подгруппа низкого риска) были получены наиболее высокие значения ОВ ― 81,2±6,6%. Следует отметить, что различия ОВ в данных подгруппах были статистически значимы (p=0,04).

Описанное распределение пациенток в соответствии с принадлежностью к определенной группе риска было в дальнейшем применено для выбора лечебной тактики в основной группе и проиллюстрировано на рисунке 2.

Рис. 2. Последовательность лечебных мероприятий в основной группе

Fig. 2. The sequence of therapeutic measures in the main group

С учетом описанного ранее прогностического индекса, пациентки в основной группе были разделены следующим образом:

― в 56,7% случаев (51 пациентка) был констатирован высокий риск негативного течения заболевания, ввиду чего плановые хирургические операции были осуществлены в ближайшие возможные сроки без проведения какого-либо неоадъювантного лечения. Чаще всего проводились резекционные вмешательства, сопровождавшиеся иссечением больших фрагментов кожных покровов;

― 29 пациенткам (32,2%) среднего риска были проведены неоадъювантные мероприятия по сокращенным схемам с последующим хирургическим вмешательством. Послеоперационное специфическое лечение было применено в случаях, когда стартовая терапия не привела к положительному эффекту;

― 11,1% пациенток основной группы (10 человек) характеризовались невысоким значением индекса неблагоприятного течения заболевания (<5 баллов), ввиду чего раннего оперативного вмешательство у них не практиковалось, а последовательность действий соответствовала прописанным в НКР.

Существенных различий в структуре проведенных оперативных вмешательств между исследуемыми группами не зафиксировано за исключением некоторого статистически недостоверного преобладания нерадикальных резекций (р=0,3). Последние выполнены у 17,4% пациенток группы сравнения (15 пациентов) и 10% ― основной группы (9 случаев).

Результативность практикуемого в основной группе подхода определялась морфологией послеоперационных осложнений, общей и бессобытийной 3-летней выживаемостью. Данные сведения суммированы в таблице 3 и рисунке 3.

Рис. 3. Структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах

Fig. 3. Structure of postoperative complications in the compared groups

Таблица 3. Временны́е параметры сравниваемых групп пациенток

Table 3. Time parameters of the compared groups of patients

Параметры Группа сравнения (86) Основная группа (90) p
Длительность наблюдения, мес. 39,2 (34,4-44,0) 36,3 (32,9-39,7) 0,33
Продолжительность жизни, мес. 54,5 (46,1-62,9) 66,9 (58,1-75,6) <0,05
Длительность бессобытийного выживания, мес. 51,9 (44,3-59,5) 58,3 (50,5-66,2) <0,05
Количество событий 8 (9,3%) 12 (13,3%) 0,4
Трехлетняя выживаемость, % 69,3 (58,3-79,5) 76,8 (66,2-87,4) 0,015
Бессобытийная выживаемость, % 69,1 (58,5-79,7) 68,9 (57,9-79,9) 0,174

В большинстве случаев послеоперационный период носил характер неосложненного: в 87,7% случаев основной и 95,3% группы сравнения каких-либо осложнений зафиксировано не было. Структура и частота прочих осложнений также существенным образом не отличалась в пределах сравниваемых групп. Что касается послеоперационной летальности, то неблагоприятный исход в раннем периоде был зафиксирован у одной пациентки и был связан с тяжелым пульмональным сепсисом, ассоциированным с двусторонней внутрибольничной пневмонией. Что касается параметров выживаемости исследуемых пациенток, то статистически значимые различия были выявлены при сравнении общей продолжительности жизни и трехлетней выживаемости. Так, для группы сравнения упомянутые показатели составили 54,5±8,4 мес. и 69,3% соответственно, а для основной группы ― 66,9±8,7 мес. и 76,8. Различия в прочих параметрах ― длительность наблюдения, бессобытийная выживаемость ― носили характер случайных (р>0,05).

 Обсуждение

Теоретическое объяснение полученных результатов, сводящихся к большей ОВ в отсутствие изменений со стороны количества событий и бессобытийной выживаемости как таковой, основано на снижении онконагрузки за счет проведения резекционных оперативных вмешательств. Какого-либо патогенетического влияния данный подход не подразумевает, поэтому частота событий изменениям не подверглась.

Анализ результатов применения разработанного алгоритма на практике продемонстрировал следующие особенности:

― более интенсивная и кратковременная неоадъювантная терапия, практиковавшаяся среди пациенток основной группы, объясняется обоснованным предложенным алгоритмом стремлением осуществить оперативные вмешательства в максимально короткие сроки. Длительность дооперационного специфического лечения в основной группе была на 13 мес. короче, чем в группе сравнения (7,1±6,0 против 20,1±15,9 мес.);

― само хирургическое пособие характеризовалось необходимостью осуществления расширенных резекций, сопровождавшихся удалением значительных объемов поверхностных тканей и стремлением добиться «чистых» краев резекции. С целью профилактики развития послеоперационных раневых осложнений осуществлялось нанесение послабляющих разрезов по периметру операционной раны и сепарация кожных лоскутов, позволявших ликвидировать натяжение и обеспечить заживление раны первичным натяжением. Кроме того, всем пациенткам оперативное вмешательство завершалось установкой дренажей с присоединением последних к системе с отрицательным давлением для осуществления активной аспирации серозно-геморрагического отделяемого. Профилактика гнойных осложнений проводилась путем продленного применения антибиотиков широкого спектра действия (до 3-х суток);

― существенных различий в структуре проведенных оперативных вмешательств не зафиксировано за исключением некоторого статистически незначимого (p>0,05) преобладания в группе сравнения санитарных резекций, которые были выполнены 15 пациенткам (17,4%). Аналогичное значение в основной группе составило 10% (9 пациенток);

― бо́льшая частота послеоперационного специфического лечения, практиковавшегося в основной группе за счет редуцированных схем дооперационного специфического лечения. В частности, адъювантная терапия была предпринята у 92,2% пациенток основной группы и 75,6% ― группы сравнения (p<<0,05). Кроме того, комбинированные схемы лечения в основной группе применялись в среднем в 4 раза чаще (4,85, ДИ 1,87-12,56);

― частота событий в основной группе была статистически незначимо (p>>0,05) выше ― 13,3 против 9,3% группы сравнения. Различий в бессобытийной выживаемости также получено не было. Статистически значимые различия были выявлены при сравнении общей продолжительности жизни и трехлетней выживаемости. Так, для группы сравнения упомянутые показатели составили 54,5±8,4 мес. и 69,3% соответственно, а для основной группы ― 66,9±8,7 мес. и 76,8.

 Заключение

Внедрение в практику ведения пациенток с распадающимся РМЖ ранних оперативных вмешательств у отобранных групп позволило увеличить ОВ без существенного негативного влияния на прочие показатели результативности лечения. Конечно, абсолютные значения разницы ОВ в исследуемых группах трудно отнести к разряду долгосрочных успехов. Впрочем, с учетом того, что исследуемые больные принадлежали к IIIb и IV стадиям онкологического процесса, ожидать более существенные сдвиги было бы несколько необоснованно. Дальнейший научный поиск в данном направлении может привести к росту показателей выживаемости среди пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. 

Литература

  1. Федоров В.Э., Чебуркаева М.Ю. Распространенность и факторы риска рака молочной железы // Фундаментальные исследования. ― ― 2. ― С. 414-419.
  2. Silverman D., Ruth K., Sigurdson E.R. Skin involvement and breast cancer: are T4b lesions of all sizes created equal? // J. Am. Coll. Surg. ― ― 219. ― P. 534-544. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2014.04.003
  3. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013 // Cancer J. Clin. ― ― 63. ― P. 11-30. doi: 10.3322/caac.21166
  4. Akay C.L., Ueno N.T., Chisholm G.B. Primary tumor resection as a component of multimodality treatment may improve local control and survival in patients with stage IV inflammatory breast cancer // Cancer. ― ― 120. ― P. 1319-1328.
  5. Орлова Р.В., Вайзьян Р.И. Химиотерапия злокачественных опухолей: проблемы и перспективы // Вопросы онкологии. ― ― 2. ― C. 244-251.
  6. Brackstone M., Fletcher G.C., Dayes I.S. Locoregional therapy of locally advanced breast cancer: a clinical practice guideline // Curr. Oncol. ― ― 22. ― P. 54-66. doi: 10.3747/co.22.2316
  7. Cardoso F., Costa A., Senkus E. 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3) // Ann. Oncol. ― ― 28 (1). ― P. 16-33. doi: 10.1093/annonc/mdw544
  8. Krug D., Lederer B., Seither F. Post-Mastectomy Radiotherapy After Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: A Pooled Retrospective Analysis of Three Prospective Randomized Trials // Ann. Surg. Oncol. ― 2019. ― 26 (12). ― P. 3892-3901. doi: 10.1245/s10434-019-07635-x
  9. Faldoni F.L.C., Rainho C.A., Rogatto S.R. Epigenetics in Inflammatory Breast Cancer: Biological Features and Therapeutic Perspectives // Cells. ― 2020. ― 9 (5). ― P. 1164. doi: 10.3390/cells9051164