© А.Х. Исмагилов, С.Н. Садыгова, П.А. Котков, В.Ю. Михайличенко, Б.В. Сигуа, 2023
УДК 618.19-006.6-08-035
А.Х. Исмагилов1, С.Н. Садыгова2, П.А. Котков2, В.Ю. Михайличенко3, Б.В. Сигуа2
1Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
3ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Mедицинская академия им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Котков Павел Александрович ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской хирургии им. И.И. Грекова ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ
191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, тел. +7-906-261-92-31, e-mail: kotkovdr@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-9762-9854
Реферат
Введение. Современная концепция лечения распадающегося РМЖ подразумевает стартовую неоадъювантную терапию и решение вопроса об объеме и целесообразности оперативного лечения по результатам назначенного лечения. Впрочем, ряд работ свидетельствуют о благотворном влиянии удаления первичного опухолевого очага на течение онкопроцесса у пациентов со злокачественными заболеваниями иных локализаций ― толстой кишки, кожи, почек.
Цель ― улучшение выживаемости пациенток с распадающимися формами РМЖ путем пересмотра роли и сроков оперативного вмешательства на первичном очаге.
Материал и методы. На основе анализа результатов лечения 86 пациенток с распадающимся РМЖ был выявлен ряд клинических и гистологических факторов, являющихся предиктором неблагоприятного течения заболевания. В число таких параметров вошли статус регионарных лимфатических узлов, гормональные показатели опухоли, Ki67, наличие висцеральных метастазов и возраст пациентки. В соответствии с выявленными предикторами 90 больных основной группы были распределены в соответствии со степенью риска негативного течения заболевания на три подгруппы. При наличии высокого риска больным проводилось оперативное вмешательство на первичном очаге в кратчайшие сроки, среднего риска ― после кратковременной неоадъювантной терапии. Данный подход основан на предположении о том, что раннее вмешательство на первичном очаге способствует снижению опухолевой нагрузки и коррекции иммунных нарушений. Эффективность и безопасность описываемого лечебного подхода оценена исходя из структуры послеоперационных осложнений, 3-летней общей и бессобытийной выживаемости. Достигнуто статистически значимое повышение общей трехлетней выживаемости (с 69,3 до 76,8%) без существенного влияния на бессобытийную выживаемость (69,1 и 68,9 для групп сравнения и основной соответственно), а также частоту и структуру послеоперационных осложнений.
Выводы. Практика ранних оперативных вмешательств у отобранных пациенток с распадающимся раком молочной железы может способствовать увеличению общей 3-летней выживаемости без негативного влияния на прочие показатели результативности.
Ключевые слова: распадающийся рак молочной железы, первично неоперабельный рак молочной железы, адъювантная, неоадъювантная терапия, мастэктомия.
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) во многих странах занимает лидирующие позиции в структуре злокачественных эпителиальных новообразований [1, 2]. С учетом прогресса скрининговых процедур встречаемость пациенток с IV стадией заболевания значительно снизилась [3], что, впрочем, не отменяет того факта, что данная группа пациенток представляет собой наиболее сложную когорту, характеризующуюся наихудшими результатами лечения. Более того, вовлечение в злокачественный процесс кожных покровов с последующим формированием очагов распада трактуется как абсолютное противопоказание для осуществления лучевой терапии, а также способствует задержкам с началом неоадъювантной лекарственной терапии [4, 5]. Указанные обстоятельства приводят к гематогенной и лимфогенной диссеминации онкологического процесса, зачастую переводя пациенток в разряд инкурабельных.
Современная концепция лечения распадающегося РМЖ подразумевает стартовую неоадъювантную терапию и решение вопроса об объеме и целесообразности оперативного лечения по результатам назначенного лечения. В то же время актуальная превалирующая догма в отношении лечения метастатического и местно-распространенного РМЖ заключается в том, что выживаемость определяется преимущественно опухолевой нагрузкой, а местное лечение не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты [6, 7]. Впрочем, ряд работ свидетельствуют о благотворном влиянии удаления первичного опухолевого очага на течение онкопроцесса у пациенток со злокачественными заболеваниями иных локализаций ― толстой кишки, кожи, почек [8, 9]. Принципы доказательной медицины не позволяют экстраполировать эти результаты в сферу вопросов лечения местно-распространенного РМЖ без предварительных испытаний, ввиду чего целью настоящей работы оказалось улучшение выживаемости пациенток с распадающимися формами РМЖ путем пересмотра роли и сроков оперативного вмешательства на первичном очаге.
Материал и методы
Фундамент исследования состоит в оценке ближайших и отдаленных исходов лечения 176 пациенток с распадающимся РМЖ, сопровождавшимся вовлечением кожных покровов, с образованием в последних дефектов. Все пациентки находились на лечении в онкологических отделениях ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова в 2009-2015 гг. Иными словами, в исследование вошли пациентки IIIb-IV клинических стадий, выявленных на этапе первичного обращения и обследования в клинике. Указанные пациентки были распределены на две группы:
― группа сравнения (86 пациенток), в которой лечебные мероприятия соответствовали российским национальным клиническим рекомендациям (НКР): неоадъювантная лекарственная или лучевая терапии, сопровождавшаяся оперативным вмешательством при условии успеха up-front терапии. Изучение полученных результатов позволило теоретизировать зависимость между некоторыми параметрами и повышенной вероятностью негативного прогноза. Под последним понимаются низкие сравнительные значения общей и бессобытийной 3-летней выживаемости. Эти данные послужили основой для лечебного алгоритма, который затем был использован в основной группе;
― 90 пациенток вошли в основную группу, лечение которой проводилось согласно разработанному дифференцированному подходу, определявшемуся согласно степени риска негативного течения заболевания.
Сравнительный анализ общесоматических характеристик и коморбидного фона у исследуемых групп каких-либо статистически значимых отличий в пределах изучаемых групп не выявил. Средний возраст пациенток был 56,3±26,2 года в группе сравнения и 59,1±25,6 лет ― в основной (p<0,05). В подавляющем большинстве случаев общесоматический фон характеризовался наличием хронических заболеваний. С целью объективизации возможных отличий сравниваемых пациенток по показателю коморбидности, было проанализировано распределение пациенток согласно значению кумулятивного индекса CIRS-G. Указанный параметр в группе сравнения составил 13,5±10,4 баллов, а в основной ― 12,6±9,7 (p=0,21).
Гистологическая структура исследуемых опухолей согласно TNM-классификации также не отличалась существенным образом в пределах сравниваемых групп (p=0,2) и представлена на рисунке 1.
Рис. 1. Распределение пациенток сравниваемых групп согласно TNM-классификации
Fig. 1. Distribution of patients of the compared groups according to the TNM classification
Отдаленные метастазы были выявлены у 37 (41,1%) и 32 (37,2%) пациенток основной и группы сравнения соответственно. Преимущественная локализация вторичного поражения соответствовала легким и плевре (15 пациенток в основной и 13 ― в группе сравнения); сочетанное поражение метастатическим процессом более одного органа выявлено у 8 и 10 больных соответственно, изолированное поражение костей зафиксировано у 7 пациенток основной и 3 пациенток группы сравнения.
Всем пациенткам осуществлялись гистологические и иммуногистохимические исследования удаленных препаратов, в ходе которых оценивался ряд параметров: гистологический тип рака, степень инвазии, размер и характер роста опухоли, степень злокачественности опухоли по Elliston-Ellis, наличие патологических митозов, инвазии опухолью кровеносных и/или лимфатических сосудов, характер десмопластической реакции и клеточной инфильтрации, HER2-статус, наличие экспрессии рецепторов к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR). Наиболее существенные результаты данных обследований перечислены в таблице 1.
Таблица 1. Гистологические и иммуногистохимические характеристики опухолевых процессов в исследуемых группах
Table 1. Histological and immunohistochemical characteristics of tumor processes in the study groups
Морфологическая характеристика опухоли | Исследуемые группы (176) | p | ||
Сравнения (86) | Основная (90) | |||
Степень злокачественности | G1 | 7 (8,1%) | 8 (8,8%) | 0,52 |
G2 | 24 (27,9%) | 30 (33,3%) | ||
G3 | 53 (61,7%) | 47 (52,4%) | ||
н/д* | 2 (2,3%) | 5 (5,5%) | ||
Экспрессия рецепторов
к эстрогенам |
+ | 44 (51,2%) | 55 (61,1%) | 0,15 |
– | 40 (46,5%) | 30 (33,4%) | ||
н/д | 2 (2,3%) | 5 (5,5%) | ||
Экспрессия рецепторов
к прогестерону |
+ | 37 (43,0%) | 40 (44,4%) | 0,51 |
– | 47 (54,7%) | 45 (50,1%) | ||
н/д | 2 (2,3%) | 5 (5,5%) | ||
HER2-статус | 1+ | 45 (52,3%) | 31 (34,4%) | 0,07 |
2+ | 28 (32,6%) | 30 (33,3%) | ||
3+ | 3 (3,5%) | 7 (7,8%) | ||
– | 8 (9,3%) | 17 (18,9%) | ||
н/д | 2 (2,3%) | 5 (5,6%) | ||
Средние значения Ki67 | 42,8±29,5% | 35,7±25,0% | 0,09 | |
Биологический подтип опухоли | Люминальный А | 25 (29,1%) | 31 (34,5%) | 0,07 |
Люминальный В HER2 – | 13 (15,1%) | 24 (26,7%) | ||
Люминальный В HER2 + | 6 (7,0%) | 4 (4,4%) | ||
HER2 гипер-экспрессирующий | 2 (2,3%) | 6 (6,7%) | ||
Трижды-негативный | 38 (44,2%) | 22 (24,4%) | ||
н/д | 2 (2,3%) | 3 (3,3%) |
Основываясь на приведенных сведениях, существенных отличий по всем сравниваемым позициям в пределах исследуемых групп также выявлено было: вероятность ошибки первого рода во всех случаях не превышала 5%. Пограничные значения уровня значимости (p=0,07) встречались при сравнении HER2-статуса исследуемых пациенток, что было обусловлено бо́льшим количеством HER2-отрицательных подтипов в основной группе (18,9% пациенток против 9,3% в группе сравнения). Кроме того, трижды-негативные биологические подтипы в группе сравнения также встречались практически в 2 раза чаще, чем в основной группе ― 44,2% против 24,4% соответственно. Впрочем, указанные отличия также не выходили за рамки статистически незначимых, что исключало влияние возможной неоднородности в структуре приведенных параметров на исход лечения исследуемых пациенток.
Пациентки в группе сравнения получали лечение в соответствии с НКР. Все пациентки, включенные в исследование, в силу стадии онкологического процесса традиционно относятся к категории первично неоперабельных. Данный подход подразумевает стартовое лечение лекарственными препаратами с целью частичной редукции первичного очага, что дало бы возможность проведения хирургического вмешательства. Продолжительность неоадъювантной терапии определялась индивидуально, исходя из особенностей полученного в ходе биопсии опухолевого материала, а также стадии заболевания. Химиотерапия в неоадъювантном режиме была проведена у 67,5% больных группы сравнения (58 пациенток). У 11,6% (10) пациенток в лечебную программу была включена гормонотерапия, у двух пациенток (2,3%) дополнительно осуществлено облучение первичного очага. Сочетание химио- и лучевой терапии было осуществлено у 9,3% (8) пациенток. После завершения перечисленных лечебных мероприятий всем пациенткам были проведены хирургические вмешательства в сроки 20,1±15,9 месяцев (от 2,1 до 87,3) с момента первичного обследования. Наиболее часто практиковавшимся оперативным вмешательством была мастэктомия по Пейти, реализованная в 73,6% случаев (64 пациентки); еще в 5 случаях это вмешательство было дополнено резекцией большой грудной мышцы (6,0%). Несколько реже практиковались различные варианты санитарных ампутаций (15 больных ― 18,1%) и мастэктомий по Холстеду (2 ― 2,3%). Специфическое послеоперационное лечение осуществлялось как дополнение к оперативному вмешательству с целью снижения риска рецидива заболевания в 75,6% случаев (65 пациенток из 86).
Результаты
Оценка исходов лечения базировалась на расчете показателей трехлетней выживаемости по методу Каплана ― Мейера с учетом цензурированных данных. Конкретные значения временны́х параметров будут приведены далее при изучении результатов лечения в исследуемых группах. В группе сравнения была произведена оценка корреляционных связей между большим количеством параметров патологического процесса (начиная от общесоматических характеристик и заканчивая иммуногистохимическими показателями опухоли) с одной стороны, а с другой, согласно коэффициенту корреляции Спирмена, течением патологического процесса. В дальнейшем был осуществлен расчет пороговых значений отобранных параметров, превышение которых рассматривалось как предиктор неблагоприятного исхода заболевания, и каждому из параметров было присвоено балльное значение, соответствующее степени корреляционной связи. Распределение прогностических коэффициентов привело к разделению выявленных предикторов на «большие» и «малые» факторы риска, оказывающие влияние не течение заболевания (табл. 2).
Таблица 2. Прогностические факторы неблагоприятного течения рака молочной железы и соответствующие им коэффициенты
Table 2. Prognostic factors of unfavorable course of breast cancer and their corresponding coefficients
Параметры | Прогностический коэффициент | Пороговые значения |
«Большие» факторы | ||
Статус N3 | 8 | N3 |
Отрицательный гормональный статус | 6 | Положительный гормональный статус |
Ki67 | 6 | 15% |
«Малые» факторы | ||
Висцеральные метастазы | 3 | Наличие висцеральных метастазов |
Возраст | 1 | 55 лет |
С учетом выявленных факторов был сформирован общий прогностический коэффициент негативного варианта течения РМЖ, согласно которому пациентки группы сравнения были распределены на три подгруппы:
― 49 пациенток высокого риска, среди которых сумма баллов указанного индекса превышала 10. Общая трехлетняя выживаемость (ОВ) в данной подгруппе была всего 46,9±4,5%;
― 21 пациентка среднего риска (сумма баллов от 5 до 10) ОВ составила 66,5±7,4%;
― среди 16 пациенток с суммой баллов менее 5 (подгруппа низкого риска) были получены наиболее высокие значения ОВ ― 81,2±6,6%. Следует отметить, что различия ОВ в данных подгруппах были статистически значимы (p=0,04).
Описанное распределение пациенток в соответствии с принадлежностью к определенной группе риска было в дальнейшем применено для выбора лечебной тактики в основной группе и проиллюстрировано на рисунке 2.
Рис. 2. Последовательность лечебных мероприятий в основной группе
Fig. 2. The sequence of therapeutic measures in the main group
С учетом описанного ранее прогностического индекса, пациентки в основной группе были разделены следующим образом:
― в 56,7% случаев (51 пациентка) был констатирован высокий риск негативного течения заболевания, ввиду чего плановые хирургические операции были осуществлены в ближайшие возможные сроки без проведения какого-либо неоадъювантного лечения. Чаще всего проводились резекционные вмешательства, сопровождавшиеся иссечением больших фрагментов кожных покровов;
― 29 пациенткам (32,2%) среднего риска были проведены неоадъювантные мероприятия по сокращенным схемам с последующим хирургическим вмешательством. Послеоперационное специфическое лечение было применено в случаях, когда стартовая терапия не привела к положительному эффекту;
― 11,1% пациенток основной группы (10 человек) характеризовались невысоким значением индекса неблагоприятного течения заболевания (<5 баллов), ввиду чего раннего оперативного вмешательство у них не практиковалось, а последовательность действий соответствовала прописанным в НКР.
Существенных различий в структуре проведенных оперативных вмешательств между исследуемыми группами не зафиксировано за исключением некоторого статистически недостоверного преобладания нерадикальных резекций (р=0,3). Последние выполнены у 17,4% пациенток группы сравнения (15 пациентов) и 10% ― основной группы (9 случаев).
Результативность практикуемого в основной группе подхода определялась морфологией послеоперационных осложнений, общей и бессобытийной 3-летней выживаемостью. Данные сведения суммированы в таблице 3 и рисунке 3.
Рис. 3. Структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах
Fig. 3. Structure of postoperative complications in the compared groups
Таблица 3. Временны́е параметры сравниваемых групп пациенток
Table 3. Time parameters of the compared groups of patients
Параметры | Группа сравнения (86) | Основная группа (90) | p |
Длительность наблюдения, мес. | 39,2 (34,4-44,0) | 36,3 (32,9-39,7) | 0,33 |
Продолжительность жизни, мес. | 54,5 (46,1-62,9) | 66,9 (58,1-75,6) | <0,05 |
Длительность бессобытийного выживания, мес. | 51,9 (44,3-59,5) | 58,3 (50,5-66,2) | <0,05 |
Количество событий | 8 (9,3%) | 12 (13,3%) | 0,4 |
Трехлетняя выживаемость, % | 69,3 (58,3-79,5) | 76,8 (66,2-87,4) | 0,015 |
Бессобытийная выживаемость, % | 69,1 (58,5-79,7) | 68,9 (57,9-79,9) | 0,174 |
В большинстве случаев послеоперационный период носил характер неосложненного: в 87,7% случаев основной и 95,3% группы сравнения каких-либо осложнений зафиксировано не было. Структура и частота прочих осложнений также существенным образом не отличалась в пределах сравниваемых групп. Что касается послеоперационной летальности, то неблагоприятный исход в раннем периоде был зафиксирован у одной пациентки и был связан с тяжелым пульмональным сепсисом, ассоциированным с двусторонней внутрибольничной пневмонией. Что касается параметров выживаемости исследуемых пациенток, то статистически значимые различия были выявлены при сравнении общей продолжительности жизни и трехлетней выживаемости. Так, для группы сравнения упомянутые показатели составили 54,5±8,4 мес. и 69,3% соответственно, а для основной группы ― 66,9±8,7 мес. и 76,8. Различия в прочих параметрах ― длительность наблюдения, бессобытийная выживаемость ― носили характер случайных (р>0,05).
Обсуждение
Теоретическое объяснение полученных результатов, сводящихся к большей ОВ в отсутствие изменений со стороны количества событий и бессобытийной выживаемости как таковой, основано на снижении онконагрузки за счет проведения резекционных оперативных вмешательств. Какого-либо патогенетического влияния данный подход не подразумевает, поэтому частота событий изменениям не подверглась.
Анализ результатов применения разработанного алгоритма на практике продемонстрировал следующие особенности:
― более интенсивная и кратковременная неоадъювантная терапия, практиковавшаяся среди пациенток основной группы, объясняется обоснованным предложенным алгоритмом стремлением осуществить оперативные вмешательства в максимально короткие сроки. Длительность дооперационного специфического лечения в основной группе была на 13 мес. короче, чем в группе сравнения (7,1±6,0 против 20,1±15,9 мес.);
― само хирургическое пособие характеризовалось необходимостью осуществления расширенных резекций, сопровождавшихся удалением значительных объемов поверхностных тканей и стремлением добиться «чистых» краев резекции. С целью профилактики развития послеоперационных раневых осложнений осуществлялось нанесение послабляющих разрезов по периметру операционной раны и сепарация кожных лоскутов, позволявших ликвидировать натяжение и обеспечить заживление раны первичным натяжением. Кроме того, всем пациенткам оперативное вмешательство завершалось установкой дренажей с присоединением последних к системе с отрицательным давлением для осуществления активной аспирации серозно-геморрагического отделяемого. Профилактика гнойных осложнений проводилась путем продленного применения антибиотиков широкого спектра действия (до 3-х суток);
― существенных различий в структуре проведенных оперативных вмешательств не зафиксировано за исключением некоторого статистически незначимого (p>0,05) преобладания в группе сравнения санитарных резекций, которые были выполнены 15 пациенткам (17,4%). Аналогичное значение в основной группе составило 10% (9 пациенток);
― бо́льшая частота послеоперационного специфического лечения, практиковавшегося в основной группе за счет редуцированных схем дооперационного специфического лечения. В частности, адъювантная терапия была предпринята у 92,2% пациенток основной группы и 75,6% ― группы сравнения (p<<0,05). Кроме того, комбинированные схемы лечения в основной группе применялись в среднем в 4 раза чаще (4,85, ДИ 1,87-12,56);
― частота событий в основной группе была статистически незначимо (p>>0,05) выше ― 13,3 против 9,3% группы сравнения. Различий в бессобытийной выживаемости также получено не было. Статистически значимые различия были выявлены при сравнении общей продолжительности жизни и трехлетней выживаемости. Так, для группы сравнения упомянутые показатели составили 54,5±8,4 мес. и 69,3% соответственно, а для основной группы ― 66,9±8,7 мес. и 76,8.
Заключение
Внедрение в практику ведения пациенток с распадающимся РМЖ ранних оперативных вмешательств у отобранных групп позволило увеличить ОВ без существенного негативного влияния на прочие показатели результативности лечения. Конечно, абсолютные значения разницы ОВ в исследуемых группах трудно отнести к разряду долгосрочных успехов. Впрочем, с учетом того, что исследуемые больные принадлежали к IIIb и IV стадиям онкологического процесса, ожидать более существенные сдвиги было бы несколько необоснованно. Дальнейший научный поиск в данном направлении может привести к росту показателей выживаемости среди пациенток с распространенными формами рака молочной железы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
- Федоров В.Э., Чебуркаева М.Ю. Распространенность и факторы риска рака молочной железы // Фундаментальные исследования. ― ― 2. ― С. 414-419.
- Silverman D., Ruth K., Sigurdson E.R. Skin involvement and breast cancer: are T4b lesions of all sizes created equal? // J. Am. Coll. Surg. ― ― 219. ― P. 534-544. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2014.04.003
- Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013 // Cancer J. Clin. ― ― 63. ― P. 11-30. doi: 10.3322/caac.21166
- Akay C.L., Ueno N.T., Chisholm G.B. Primary tumor resection as a component of multimodality treatment may improve local control and survival in patients with stage IV inflammatory breast cancer // Cancer. ― ― 120. ― P. 1319-1328.
- Орлова Р.В., Вайзьян Р.И. Химиотерапия злокачественных опухолей: проблемы и перспективы // Вопросы онкологии. ― ― 2. ― C. 244-251.
- Brackstone M., Fletcher G.C., Dayes I.S. Locoregional therapy of locally advanced breast cancer: a clinical practice guideline // Curr. Oncol. ― ― 22. ― P. 54-66. doi: 10.3747/co.22.2316
- Cardoso F., Costa A., Senkus E. 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3) // Ann. Oncol. ― ― 28 (1). ― P. 16-33. doi: 10.1093/annonc/mdw544
- Krug D., Lederer B., Seither F. Post-Mastectomy Radiotherapy After Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer: A Pooled Retrospective Analysis of Three Prospective Randomized Trials // Ann. Surg. Oncol. ― 2019. ― 26 (12). ― P. 3892-3901. doi: 10.1245/s10434-019-07635-x
- Faldoni F.L.C., Rainho C.A., Rogatto S.R. Epigenetics in Inflammatory Breast Cancer: Biological Features and Therapeutic Perspectives // Cells. ― 2020. ― 9 (5). ― P. 1164. doi: 10.3390/cells9051164