© О.А. Малихова, И.А. Карасев, Т.С. Давыдкина, В.В. Верещак, А.Г. Малихов, А.О. Туманян, 2019
УДК 616.34-008.87:616.348/.35-006.6
О.А. Малихова, И.А. Карасев, Т.С. Давыдкина, В.В. Верещак, А.Г. Малихов, А.О. Туманян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва
Карасев Иван Александрович ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения эндоскопического ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23, тел. +7-925-333-19-33, e-mail: ronc-karasev@yandex.ru
Реферат. Все больше данных свидетельствуют о том, что кишечная микробиота является одним из ключевых факторов, связанных с канцерогенезом колоректального рака. Механизмы, с помощью которых бактерии влияют на слизистую оболочку толстой кишки, сложны и не до конца изучены. Очевидно, что трансформация слизистой оболочки это поэтапный и многофакторный процесс, ассоциированный с генетическим механизмом, генетическими воспалительными процессами, дисрегуляцией иммунной системы и дисбиозом микробиома.
Цель данного обзора ― показать возможные связи между кишечной микробиотой и колоректальным канцерогенезом, уделяя особое внимание дисбиозу и проканцерогенным свойствам бактерий, таким как генотоксичность и другие факторы вирулентности, модуляция защиты хозяина, окислительный стресс и антиоксидантная защита, и как модификация бактериальной микробиоты могут представлять новые маркеры прогноза и/или цели для инновационных терапевтических стратегий лечения.
Ключевые слова: кишечная микробиота, колоректальный рак, дисбиоз, канцерогенез.
Введение
Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин смертности от онкологических болезней в мире [1]. Примерно 1,8 млн новых случаев КРР были диагностированы в 2018 году, а также на них приходится 8% всех случаев смертности от злокачественных опухолей [2]. Считается, что генетические условия, дисфункция иммунной системы, хроническое воспаление, а также дисбиоз кишечной микробиоты (КМ) считаются составляющей патогенеза колоректального рака [3, 4].
Обсуждение
Комменсальная микробиота кишечного тракта играет немаловажную роль в разных системных функциях, которые включают модуляцию иммунной системы, нейрогормональную активность, кишечный барьер, а также целостность эпителия. Иммунная дисрегуляция, дисбиоз и разрушение эпителия содействуют канцерогенезу КРР. Данные факторы, по мнению зарубежных авторов, являются ведущими в патогенезе эпителиальных опухолей колоректальной локализации [5-7].
Приблизительно 100 триллионов микроорганизмов (включая бактерии, вирусы и грибки) находятся в кишечнике взрослого человека и составляют микробиоту, бактериальное разнообразие включает более тысячи видов. При метагеномном анализе выявлено, что число генов микроорганизмов, пребывающих в кишечном тракте, в 150 раз превосходит количество генов клеток человеческого организма. 99% генов относятся к бактериальным генам [8]. Микробиоту человека, как правило, именуют скрытым физиологическим «органом», что обуславливается ее существенным воздействием на состояние здоровья человека, обмен веществ, физиологические процессы, пищеварение и иммунитет. Доказывается, что микробиом ЖКТ, сосуществуя с человеческим организмом, способен иметь как позитивное, так и негативное влияние на состояние слизистой оболочки [9].
Состав микробиоты довольно стабилен по всей длине кишки, но абсолютное количество микроорганизмов значительно различается между ротовой полостью и прямой кишкой. Микробиом кишечника приобретается на первых этапах жизни через комменсальную флору из кожи матери, влагалища и кала и созревает преимущественно в течение первых двух лет. Развитие микробиоты является результатом взаимодействия между физиологическим процессом в хозяине и микроорганизмами, которые попадают из окружающей среды. После начальных стадий микробиота стабилизируется и сохраняет постоянный состав, несмотря на некоторые колебания в течение всей взрослой жизни в ответ на экологические и патологические воздействия. В пожилом возрасте состав микробиоты изменяется постепенно, но может поддерживать сходные физиологические функции. В микробиоте кишечника человека преобладают четыре основных типа: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Общее количество микробных видов в кишечнике человека оценивается в 1000-1150, при этом каждый особь имеет по меньшей мере 160 подособей (Qin, Li et al., 2010) [10]. Изменения в микробиоме вызванные окружающей среды (например, инфекция, диета и/или образ жизни) могут нарушать симбиотические отношения и способствовать развитию воспалительных заболеваний, которые, в свою очередь, при хроническом течении могут стимулировать дисрегенераторные процессы в слизистой оболочке ободочной и прямой кишки.
Многочисленные эффекты кишечной микробиоты, отличающейся удивительным многообразием состава входящих в нее микроорганизмов, не могли не привлечь интерес ученых к исследованию ее значимости в патогенезе КРР. Так как незаменимым атрибутом колоректального рака считаются мутационные перестройки генома клеток эпителия толстой кишки. Микробиота, вероятно, сопряжена как с формированием генотоксического стресса, содействующего генетическим и эпигенетическим трансформациям кишечного эпителия, так и с поддержанием хронического воспаления, которые совместно с окислительным и нитрозативным стрессами приводят к колоректальному раку [11].
Классические культуральные методы анализа микробиома дают возможность идентифицировать не более 10-25% разновидностей микроорганизмов, другая часть, представленная анаэробами, почти не была доступна для идентификации из-за неосуществимости их культивирования. Только введение методов секвенирования нуклеиновых кислот последнего поколения позволило оценить разнообразие видового состава микробиоты.
Для анализа состава микробиоты используются сведения о первичной структуре генов 16S рибосомальной РНК, идентифицируемых в ДНК микроорганизмов фекалий. Выбор генов 16S рибосомальной РНК был предопределен их небольшим размером, а также консервативностью структуры, сочетающихся с присутствием вариабельных областей, которых оказалось в достаточной мере для дифференциации разновидностей [12]. Итоги оценки видового и численного состава микробиоты человека значительно варьируют в зависимости от способов рассмотрения, выбора контингента исследуемых субъектов, критериев идентификации и иных условий [12, 13].
В случае если изменения микробиома находятся вне границ ее эластичности, они ведут к непрерывному изменению ее состава. Данные перемены, рушащие симбиотические отношения между хозяином и микробиотой, как правило, рассматриваются как дисбиоз. Дисбиоз приводит к потере контроля над патогенными микроорганизмами и нерегулируемому воспалению. Подобное состояние микробиома приводит к острому либо хроническому тканевому поражению, наблюдаемому, к примеру, при воспалительных заболеваниях кишечного тракта, таких как заболевание Крона и неспецифический язвенный колит.
Роль микробиоты в развитии КРР может прямо либо косвенно реализовываться, прежде всего, путем развития и укрепления воспаления при дисбиозе. Последнее входит в количество ключевых маркеров канцерогенеза, прежде всего вследствие того, что повышает генетическую нестабильность клеток кишечного эпителия.
Изучение ряда зарубежных исследований показало, что КМ содействует канцерогенезу КРР посредством перемены бактерио-кишечных биопленок, гомеостаза микроокружения и иммунной реакции. Бактериальные биопленки состоят из высокоорганизованных многоорганических структур в микробных сообществах слизистой оболочки кишечного тракта человека и выступают в качестве первой линии защиты от инвазивных индуцированных микробами воспалительных реакций и продуцирования генотоксических соединений, приобретенных из бактерий [14-16].
Dejea C.M. и соавторы выполнили доклинические испытания для исследования механизмов, отвечающих за патогенез семейного аденоматозного полипоза (САП) ― наследственного заболевания, которое во основной массе случаев перерождается в колоректальный рак. Биопленка субъектов с САП в основном содержала Proteobacteria (от 60 вплоть до 70%) и Bacteroides (от 10 вплоть до 30%). В отличие от пациентов со спорадической формой КРР, у которых биопленка на поверхности толстой кишки была однородной, у субъектов с САП биопленка имела неравномерную и разнородную структуру. В данной неоднородной биопленке были идентифицированы две доминирующие бактерии: Escherichia coli и Bacteroides fragilis. Данные бактерии есть и у здоровых людей, но итоги анализа демонстрируют важное преимущество генов, кодирующих онкотоксины, колибактин (clbB) и токсин Bacteroides fragilis (bft), в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с САП [17].
Доклинический анализ элементов воздействия онкотоксинов выявил, что одновременная колонизация кишечного тракта энтеротоксигенными штаммами (ETBF) E. coli pks+* и B. fragilis играет немаловажную роль в патогенезе КРР. У мышей, колонизированных несколькими типами бактерий, прослеживались более высокие показатели смертности и опухолевого роста по сопоставлению с мышами, колонизированными одним видом бактерий. По мнению авторов, разрушение слизистой оболочки толстой кишки штаммами ETBF содействует адгезии E. coli pks+ [18, 19]. Кроме того, есть данные, что у особей, которые имели признаки дезорганизации КМ, вызванной приемом антибиотиков, отмечалось снижение выработки фактора некроза опухоли и, как следствие, снижение эффективности противоопухолевой терапии [20].
Мутации в гене APC могут поменять характер взаимодействия между клетками человека и бактерий и послужить причиной высокой адгезии бактерий к слизистой оболочке. В данном случае колонизация толстой кишки будет содействовать секреции колибактинов при участии E. coli pks+, приводя к разрушению ДНК-клеток эпителия слизистой оболочки кишечного тракта и ускоряя ETBF-опосредованный опухолевый рост. Эти две бактерии кроме того могут запускать продукцию ИЛ-17, отвечающего за местное воспаление. Постоянная колонизация толстой кишки может приводить к повреждению слизистой оболочки в раннем возрасте и воздействовать на патогенез САП и, возможно, даже спорадические формы КРР. Последующие изучения коэкспрессии clbB при участии E. coli pks+ и bft при участии ETBF дадут возможность улучшать меры профилактики КРР.
Исследования McCoy A., Araujo-Perez F., Azcarate-Peril A. говорят о прямой взаимосвязи Fusobacterium с КРР [21]. При КРР возрастает число разновидностей Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum и Fusobacterium necrophorum [22-24].
F. nucleatum содействует переходу предракового состояния в онкологический процесс, но кроме того прогрессированию рака толстой кишки [25, 26]. Последующие изучения показали, что F. nucleatum способствует пролиферации клеток посредством индуцирования воспалительной реакции и повышения числа миелоидных иммунных клеток, подавляющих пролиферацию Т-клеток, тем самым индуцируя Т-клеточный апоптоз [27, 28].
При КРР определяется существенное сокращение бактерий типов Firmicutes и Bacteroidetes, что может указывать на то, что данные бактерии содействуют канцерогенезу посредством индукции воспаления через иммунный ответ хозяина. Кроме того доказывается взаимосвязь КРР с размножением E. coli (pks+) [29].
Грамположительные комменсальные бактерии Fusobacterium nucleatum, создают провоспалительное окружение, способны индуцировать развитие КРР путем экспрессии фактора вирулентности FadA, являющегося молекулой поверхностной адгезии и облегчающего прикрепление микроорганизмов к эпителиальным клеткам кишечного тракта. FadA взаимодействует с мембранным Е-кадгерином, поддерживающим целостность межклеточных взаимосвязей эпителиальных клеток, что приводит к утрате контактов между клетками, возрастанию клеточной проницаемости и проникновению в эпителий иных бактерий, вызывающих реакцию иммунной системы. Помимо того, FadA способен активизировать бета-катениновый сигналинг и экспрессию ряда генов, в том числе факторов транскрипции, маркеров стволовых клеток и факторы, стимулирующих пролиферацию эпителия [30, 31].
Так как Fusobacterium nucleatum способны прикрепляться к слизистой оболочке кишечного тракта, а также аденоматозным полипам, предполагается, что они содействуют как формированию КРР в нормальной слизистой оболочке, так и ускорению канцерогенеза в ранее существующих аденомах [32]. Токсин ― фрагилизин, продуцируемый представителями рода Bacteroides, индуцирует пролиферацию эпителия толстого кишечного тракта путем активации онкогена c-MYC и запуска воспалительных реакций с помощью интерлейкина-8 [32, 33].
Потенциально развитие спорадического КРР может происходить с участием генотоксических субстанций, выделяемых разными микроорганизмами. Так, бактерии могут способствовать формированию клетками самого хозяина оксида азота N0 и второстепенных реактивных сочетаний азота (через активацию макрофагов), которые могут повреждать ДНК. К тому же сами бактерии готовы генерировать N0 как промежуточный субстрат азотистого цикла, в котором нитрат N03 возобновляется вплоть до азота N2 анаэробными денитрофицирующими бактериями [34].
Иной мощный источник мутаций генома — реактивные соединения кислорода О2, которые выделяются как иммунными клетками при воспалении, так и представителями микробиоты (к примеру, Enterococcus faecalis) [35]. Эффекты реактивных соединений О2 многогранны и содержат точечные мутации, разрывы ДНК, сшивки белков с ДНК. Продуцируемые бактериями токсины обладают возможностью повреждать ДНК. Показано, что цитолетальный раздувающий токсин ― CDT (Cytolethal Distending Toxin) и колибактин, продуцируемые Escherichia coli и иными грамотрицательными бактериями, повреждают ДНК, инициируя нестабильность генома, и ведут к формированию КРР [29].
Помимо влияния на ДНК, другие продукты нормального метаболизма комменсальных бактерий могут влиять на развитие КРР. Так, например, сульфат-редуцирующие бактерии Desulfovibrio, Desulfomonas, Desulfobacter и Desulfococcus при восстановлении сульфатов SO4-2 за счет энергии лактата, пирувата или ацетата выделяют сероводород H2S, который хотя и не повреждает ДНК, но модулирует процессы пролиферации, апоптоза и дифференциации эпителиальных клеток толстого кишечника через RAS-MEK-ERK-путь и выступает как потенциально способствующий канцерогенезу агент [36, 37].
Группа ученых из Гонконга изучила специфику микробиома у пациентов с колоректальным раком. Проанализировав образцы кала 73 пациентов и 92 здоровых добровольцев, ученые обнаружили определенную грибковую зависимость у пациентов с КРР ― соотношение Basidiomycota:Ascomycota (двух наиболее распространенных представителей человеческого микобиома) увеличено, при этом численность и разнообразие грибов не изменены.
В приведенном исследовании в стуле пациентов с КРР преобладали шесть родов грибов, в том числе ряд оппортунистических патогенов, таких как Acremonium (Ascomycota) и Rhodotorula (Basidiomycota). Ученые также обнаружили дрожжи Malassezia (Basidiomycota), которые обычно встречаются на коже и связаны с развитием атопического дерматита и других заболеваний. Следовательно, они могут колонизировать кишечник тем же способом, что и Candida albicans (Ascomycota). У пациентов с КРР было также повышено содержание некоторых видов Aspergillus, особенно A. flavus, который продуцирует афлатоксин и может обладать канцерогенными свойствами [38].
И наоборот, содержание дрожжей Saccharomyces cerevisiae, которые колонизируют кишечную микробиоту и обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, у пациентов с КРР было снижено. По мнению авторов исследования, эти результаты могут лечь в основу нового терапевтического подхода. Ученые выявили аналогичные нарушения грибкового равновесия еще в двух когортах, а это значит, что полученные данные можно использовать в качестве диагностических биомаркеров [39].
На основании недавних доклинических исследований на опухолевых моделях, иммунотерапия или химио-иммунотерапия могут иметь переменную зависимость от КМ для активации и функционирования Т-клеток, тем самым, определяя потенциал КМ для развития новых вариантов лечения [40].
Заключение
Таким образом, резюмируя вышесказанное можно сделать вывод, что требуются углубленный исследования кишечного микробиома в различных популяциях. Это позволит выявить группы риска по КРР, а следовательно определить дополнительные скрининговые популяции пациентов и установить роль и состав сообщества, Fusobacteria, Proteobacteria, как потенциально патогенных в контексте развития колоректальных необластных процессов.
ЛИТЕРАТУРА
- Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., et al. Global cancer statistics, 2012 // CA Cancer J. Clin. ― 2015. ― 65 (2). ― P. 87-108.
2. Ghouri Y.A., Richard D.M., Rahimi E.F., et al. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics and synbiotics in inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Gastroenterol. ― 2014. ― 7. ― P. 473-487.
3. Fearon E.R. Molecular genetics of colorectal cancer // Ann Rev. Pathol. ― 2011. ― 6 (1). ― P. 479-507.
4. Jafri S.H., Mills G. Lifestyle modification in colorectal cancer patients: an integrative oncology approach // Future oncol. ― 2013. ― 9 (2). ― P. 207-218/7.
5. Coleman O.I., Nunes T. Role of the Microbiota in Colorectal Cancer: Updates on Microbial Associations and Therapeutic Implications // Biores Open Access. ― 2016. ― 5. ― P. 279-288.
6. Hibberd A.A., Lyra A., Ouwehand A.C. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention // BMJ Open Gastroenterol. ― 2017. ― 4. ― e000145.
7. Zackular J.P., Baxter N.T., Iverson K.D., et al. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis // mBio. ― 2013. ― 4. ― e00692-13.
8. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. ― 2010. ― 464. ― P. 59-65.
9. Осадчук А.М., Давыдкин И.Л., Гриценко Т.А., и др. Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в развитии заболеваний внутренних органов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ― 2018. ― 153 (5). ― С. 133-139.
10. Bruner S.D., Jobin C. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease and carcinogenesis: implication for therapeutic // Clin. Pharmacol. Ther. ― 2016. ― 99 (6). ― P. 585-587
11. Irrazabal T., Belcheva A., Girardin S.E. et al. The multifaceted role of the intestinal microbiota in colon cancer // Molecular Cell. ― 2014. ― 54 (2).
12. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C. et al. Role of the normal gut microbiota // World J. Gastroenterol. ― 2015. ― 21 (29). ― P. 8787-803.
13. Dzutsev A., Goldszmid R.S., Viaud S. et al. The role of the microbiota in inflammation, carcinogenesis, and cancer therapy // Eur. J. Immunol. ― 2015. ― 45 (1). ― P. 17.
14. Dejea C.M., Wick E.C., Hechenbleikner E.M., et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers // Proc Natl. Acad. Sci. ― 2014. ― 111 (51). ― P. 18321-18326.
15. Li S., Konstantinov S.R., Smits R., Peppelenbosch M.P. Bacterial biofilms in colorectal cancer initiation and progression // Trends Mol Med. ― 2017. ― 23 (1). ― P. 18-30.
16. Sicard J-F., Le Bihan G., Vogeleer P., et al. Interactions of intestinal bacteria with components of the intestinal mucus // Front Cell Infect. Microbiol. ― 2017. ― 7. ― P. 387.
17. Dejea C.M. et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria // Science. ― 2018. ― 359. ― P. 592-597.
18. Li Y., Kundu P., Seow S.W., et al. Gut microbiota accelerate tumor growth via c-jun and STAT3 phosphorylation in APC Min/+mice // Carcinogenesis. ― 2012. ― 33 (6). ― P. 1231-1238.
19. Uronis J.M., Muhlbauer M., Herfarth H.H., et al. Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal susceptibility // PloS One. ― 2009. ― 4 (6). ― e6026.
20. Васильев А.Н., Трансплантация фекальной микробиоты: возможные терапевтические подходы и вопросы правового регулирования / А.Н. Васильев, Д.В Горячев, Е.В. Гавришина и др. // Биопрепараты. Рецензируемый научно-практический журнал. ― 2015. ― №2 (54). — С. 15-23.
21. McCoy A., Araujo-Perez F., Azcarate-Peril A. et al. Fusobacterium is associated with colorectal adenomas // PLoS One. ― 2013. ― 8 (1). ― P. e53653.
22. Yu J., Feng Q., Wong S.H., et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards tsrgeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer // Gut. ― 2017. ― 66 (1). ― P. 70-78
23. Huipeng W., Lifeng G., Chuang G., et al. The differences in colonic mucosal microbiota between normal individual and colon cancer patients by polymerase reaction- denaturing gradient gel electrophoresis // J. Clin. Gastroenterol. ― 2014. ― 48 (2). ― P. 138-144.
24. Nakatsu G., Li X., Zhou H., et al. Gut mucosal microbiome across stages of colorectal careinogeesis // Nat. Commun. ― 2015. ― 6 (1). ― P. 8727.
25. Ito M., Kanno S., Nosho K., et al. Association of Fusobacterium nucleatum with clinical and molecular features in colorectal serrated pathway // Int. J. Cancer. ― 2015. ― 137 (6). ― P. 1258-1268.
26. Park C.H., Han D.S., Oh Y-H., et al. Role of Fusobacteria in the serrated pathway of colorectal carcinogenesis // Sci Rep. ― 2016. ― 6 (1). ― P. 25271.
27. Nosho K., Sukawa Y., Adachi Y., et al. Association of Fusobacterium nucleatum with immunity and molecular alterations in colorectal cancer // World J. Gastroenterol. ― 2016. ― 22 (2). ― P. 557-566.
28. Ye X., Wang R., Bhattacharya R., et al. Fusobacterium nucleatum subspecies Animalis influences proinflammatory cytokine expression and monocyte activation in human colorectal tumors // Cancer Prev. Res. ― 2017. ― 10 (7). ― P. 398-409.
29. Arthur J.C., Perez-Chanona E., Muhlbauer M. et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota // Science. ― 2012. ― 338 (6103). ― P. 120-3.
30. Fardini Y., Wang X., Temoin S. et al. Fuso-bacterium nucleatum adhesin FadA binds vascular endothelial cadherin and alters endothelial integrity // Mol. Microbiol. ― 2011. ― 82 (6). ― P. 1468-80.
31. Kahouli I., Tomaro-Duchesneau C., Prakash S. Probiotics in colorectal cancer (CRC) with emphasis on mechanisms of action and current perspectives // J. Med. Microbiol. ― 2013. ― 62 (Pt_8). ― P. 1107-1123.
32. Rubinstein M.R., Wang X., Liu W. et al. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/b-catenin signaling via its FadA adhesion // Cell Host Microbe. ― 2013. ― 14 (2). ― P. 195-206.
33. Wu S., Morin P.J., Maouyo D. et al. Bacteroides fragilis enterotoxin induces c-Myc expression and cellular proliferation // Gastroenterology. ― 2003. ― 124 (2). ― P. 392-400.
34. Lundberg J.O., Weitzberg E., Cole J.A. et al. Nitrate, bacteria and human health // Nat. Rev. Microbiol. ― 2004. ― 2 (7). ― P. 593-602.
35. Huycke M.M., Moore D.R. In vivo production of hydroxyl radical by Entero-coccus faecalis colonizing the intestinal tract using aromatic hydroxylation // Free Radic. Biol. Med. ― 2002. ― 33 (6). ― P. 818-26.
36. Christl S.U., Scheppach W., Kasper H. Hydrogen metabolism in the large intestine — physiology and clinical implications // Z Gastroenterol. ― 1995. ― 33 (7). ― P. 408-13.
37. Deplancke B., Finster K., Graham W.V. et al. Gastrointestinal and microbial responses to sulfate supplemented drinking water in mice // Exp. Biol. Med (Maywood). ― 2003. ― 228 (4). ― P. 424-33.
38. Coker O.O. et al. Enteric fungal microbiota dysbiosis and ecological alterations in colorectal cancer // Gut. ― 2018 Nov 24. ― pii: gutjnl-2018-317178
39. Hannigan G.D. et al. Diagnostic Potential and Interactive Dynamics of the Colorectal Cancer Virome // MBio. ― 2018 Nov 20. ― 9 (6). ― pii: e02248-18
40. Хакимова Г.Г., Трякин А.А., Заботина Т.Н., и др. Роль кишечной микробиоты при иммунотерапии рака толстой кишки // Злокачественные опухоли. ― 2019. ― 9 (2). ― С. 5-11.