ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРОГНОЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ И ПОВЫШЕННОГО СРЕДНЕГО ОБЪЕМА ТРОМБОЦИТОВ ПРИ РАКЕ ПРЯМОЙ КИШКИ

© И.Р. Аглуллин, М.И. Аглуллин, И.А. Камалов, Ф.С. Дидакунан, С.Е. Габитова, 2018

УДК 616.351-006.04-073.43

И.Р. Аглуллин1,2, М.И. Аглуллин1, И.А. Камалов1, Ф.И. Дидакунан1, С.Е. Габитова1

1ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

2Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ, г. Казань

Камалов Ильяс Аглямович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог высшей категории ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru

 

Реферат

Цель ― изучение взаимосвязи между повышенным средним объемом тромбоцитов и выживаемостью больных раком прямой кишки.

Методы. В исследование было включено 146 больных раком прямой кишки, которым было проведено комбинированное лечение (предоперационная лучевая терапия и хирургическое лечение). Были сформированы контрольная и основная группы. Группы были однородными по полу, возрасту, локализациям, стадиям злокачественных новообразований и примененным методам хирургического лечения. В основную группу были включены пациенты со средним объемом тромбоцитов ― 10 фемтолитров и более, а в контрольную группу были включены пациенты со средним объемом тромбоцитов ― менее 10 фемтолитров. Пациенты наблюдались в течение 5 лет.

Результаты, обсуждение. Пятилетняя выживаемость у больных раком прямой кишки с повышенным средним объемом тромбоцитов составила 57%, а у больных раком прямой кишки с нормальным средним объемом тромбоцитов составила 81%. В группе пациентов с повышенным средним объемом тромбоцитов (основная группа) летальность составила 43%, а в группе пациентов с нормальным средним объемом тромбоцитов (контрольная группа) пятилетняя летальность составила 18%. Летальность, связанная с прогрессированием злокачественной опухоли прямой кишки, была достоверно выше среди пациентов с повышенным средним объемом тромбоцитов. Тромбоциты являются многоцелевыми клетками и способны влиять на широкий спектр патофизиологических событий. Помимо своей традиционной роли в гемостазе, тромбоциты влияют на многоступенчатое прогрессирование злокачественной опухоли.

Выводы. Метастатическое прогрессирование и рецидивирование злокачественной опухоли прямой кишки у больных с повышенным средним объемом тромбоцитов встречается чаще, чем у аналогичных пациентов с нормальным средним объемом тромбоцитов. Повышенный средний объем тромбоцитов у пациентов со злокачественными новообразованиями прямой кишки является признаком прогноза плохой выживаемости.

Ключевые слова: средний объем тромбоцита, рак прямой кишки, выживаемость.

Введение

Тромбоциты являются многоцелевыми клетками и способны влиять на широкий спектр патофизиологических событий. Помимо своей традиционной роли в гемостазе, тромбоциты влияют на многоступенчатое прогрессирование злокачественной опухоли. Механизм, связывающий тромбоцит с метастазом, представляет собой «плащ» тромбоцитов, который окружает опухолевую клетку и защищает ее от иммунного наблюдения. Тромбоцитарная защита циркулирующих опухолевых клеток от нормального иммунного ответа естественных клеток-киллеров способствует гематогенному распространению злокачественной опухоли [1]. Взаимодействие между циркулирующими опухолевыми клетками и тромбоцитами часто приводит к индуцированной опухолевыми клетками агрегации тромбоцитов и тромбообразованию, которые облегчают метастазирование злокачественной опухоли [2]. Злокачественная опухоль активируя тромбоцитарное звено гемостаза, повышает адгезию и агрегацию тромбоцитов, способствует возникновению микротромбов и микроэмболов, формирует основу для опухолевой прогрессии [3, 4]. Взаимодействуя с иммунными клетками, тромбоциты стимулируют противоопухолевые реакции. Активация тромбоцитов может приводить к сложным взаимодействиям между тромбоцитами и опухолевыми клетками. Тромбоциты способствуют прогрессированию злокачественной опухоли путем индуцирования роста злокачественной опухоли, экранирования циркулирующих опухолевых клеток от иммунного наблюдения и уничтожения, содействия к развитию ангиогенеза и т.д. [5]. В процессе метастазирования раковые клетки отсоединяются от первичной злокачественной опухоли, попадают в систему кровообращения и закрепляются на дальних участках для формирования метастатических ниш. Вхождение опухолевых клеток в кровоток вызывает опосредованное тромбоцитами опознавание иммунными клетками. В некоторых случаях эти взаимодействия подавляют иммунную систему распознавания и элиминации раковых клеток, способствуют их остановке в эндотелии микроциркуляторного русла, выживанию, распространению раковых клеток и возникновению метастатических очагов. Тромбоциты могут поддерживать неоваскуляризацию опухоли путем обеспечения источника фактора сосудистого эндотелиального роста, содержащегося в α-гранулах тромбоцитов. Тромбоциты секретируют ростовой фактор, который  индуцирует эпителиально-мезенхимальную трансформацию опухолевых клеток, в результате которой они приобретают подвижность и автономность. Кроме этого, тромбоциты являются основным переносчиком фактора роста эндотелия сосудов, селективными «сборщиками» регуляторов ангиогенеза злокачественных опухолей и могут индуцировать ангиогенез. Как известно, прогрессия злокачественной опухоли во многом зависит от степени васкуляризации и ангиогенеза малигнизированной ткани. Микрочастицы тромбоцитов регулируют экспрессию гена опухолевой клетки и модулируют прогрессирование опухоли. Тромбоциты изменяют форму, модифицируют свойства опухолевых клеток, делая их более агрессивными и способными к метастатическому росту. Важным следствием взаимодействия тромбоцитов с клетками опухоли является активация в них сигнальных путей и защита раковых клеток от иммунного ответа. Тромбоциты принимают непосредственное участие в процессах метастазирования и способствуют агрессивному течению злокачественных новообразований. Было показано, что элиминация циркулирующих тромбоцитов в несколько раз снижает приживаемость раковых клеток. Тромбоцитоз является неблагоприятным прогностическим фактором во многих локализациях и формах злокачественных новообразований. В ряде случаев повышенное число тромбоцитов может быть замаскировано гиперкоагуляцией и параканкрозным воспалением, поэтому рекомендуется пользоваться более точной характеристикой состояния тромбоцитов в организме пациента ― их средним объемом. Средний объем тромбоцитов (mean platelet volume ― MPV) наиболее часто используемый показатель размера тромбоцитов, является суррогатным маркером активации тромбоцитов. Тромбоциты с повышенным средним объёмом содержат больше α-гранул и выделяют больше веществ, стимулирующих тромбообразование. Измененные уровни среднего объема тромбоцитов были обнаружены при злокачественных новообразованиях желудка, яичников, легкого, молочной железы и колоректальном раке [6-11].  

Цель работы ― изучение взаимосвязи между повышенным средним объемом тромбоцитов и выживаемостью  больных раком прямой кишки.

Материал и методы.

В исследование было включено146 больных раком прямой кишки, которым было проведено комбинированное лечение (предоперационная лучевая терапия и хирургическое лечение) в условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» (г. Казань). Среди 146 пациентов было 92 мужчины со средним возрастом 67,8 лет (диапазон возрастов от 34 до 90 лет), 54 женщины со средним возрастом 67,9 лет (диапазон возрастов от 36 до 92 лет). Пациенты были отобраны из общего числа пациентов со злокачественными новообразованиями, с применением таблицы случайных чисел и номограммы Альтмана (статистические параметры: мощность критерия ― 0,95, уровень значимости ― 0,05). В соответствии с целью, поставленной перед настоящим исследованием, были сформированы основная группа из 72 пациентов (48 мужчин, 24 женщины) и контрольная группа из 74 пациентов (44 мужчины, 30 женщин). В образцах венозной крови пациентов (в обеих группах) определялся средний объем тромбоцитов (MPV). Средний объем тромбоцита определялся в венозной крови пациентов после восьмичасового голодания до 2-3 дней до операции с помощью гематологического анализатора CELL-DYN Ruby (Abbott, США). Пациенты со средним объемом тромбоцита 10 фемтолитров (fl) и более были включены в основную группу, а пациенты средним объемом тромбоцита менее 10 fl были включены в контрольную группу. Группы были однородными по полу, возрасту, локализациям, стадиям злокачественных новообразований и примененным методам хирургического лечения (табл. 1-2, рис. 1-2).

Таблица 1. Распределение больных раком прямой кишки по стадиям

Количество пациентов

Основная группа

Контрольная группа

По стадиям, всего

Общее количество,

из них

72

74

146

Стадии

I

9

7

16

II

33

31

64

III

23

28

51

IV

7

8

15

 

Таблица 2. Распределение пациентов по методам хирургического лечения

Количество пациентов

Основная группа

Контрольная группа

Общее количество, из них:

72

74

Брюшно-анальная резекция прямой кишки (БАР)

15

16

Внутрибрюшная резекция прямой кишки (ВБР)

38

36

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (БПЭ)

8

9

Комбинированные операции

(с резекцией печени)

11

13

 

Рис. 1. Основная и контрольная группы, пациенты с раком прямой кишки по стадиям

Рис. 2. Распределение пациентов с раком прямой кишки по видам хирургических вмешательств

Из 146 пациентов, 142 пациента (70 пациентов основной группы, 72 пациента контрольной группы) находились под диспансерным наблюдением в течение 5 лет. 4 пациента (2 пациента из основной группы, 2 пациента из контрольной группы) выбыли из наблюдения по разным причинам. Статистическая обработка проводилась с использованием программ Statistica 10, Microsoft Excel. Оценка достоверности сравнительных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента. Для анализа выживаемости пациентов в основной и контрольной группах применялся метод множительных оценок Каплана ― Мейера. Временные интервалы наблюдения были следующими: в течение первого года диспансерного наблюдения ― через 3 месяца, в течение 2 года ― через 6 месяцев, в последующие годы ― через 1 год. Кривые, построенные с помощью метода Каплана ― Мейера, использовались для оценки общей выживаемости пациентов в основной и контрольной группах. Для анализа были взяты две переменные. Одна переменная ― летальный исход, а другая переменная ― продолжительность времени наблюдения (от момента завершения специального лечения до летального исхода). Для живых, находящихся под наблюдением пациентов, продолжительность наблюдения определялась, как время от начала наблюдения до момента ввода данных. Для умерших, продолжительность наблюдения ― длительность от начала наблюдения до смерти. При анализе выживаемости в обеих группах пациенты рассматривались по двум категориям: 1) пациенты с летальным исходом; 2) пациенты у которых летальный исход не наступил (цензурированные пациенты). Выживаемость анализировалась в зависимости от количества умерших в данный момент больных и от общего количества пациентов, находящихся в данный момент времени под наблюдением. Перемножая вероятности выживания в каждом интервале, функция выживания рассчитывалась по следующую формуле: S(t)=Пjt=1 [n-j+1)]l(j) , где: S(t) ― оценка функции выживания, n ― общее число событий (времен окончания), j ― порядковый номер отдельного события, d(j) равно 1, если jое событие означает смерть и l(j) равно 0, если j-ое событие означает цензурирование. П ― означает произведение по всем наблюдениям j завершившимся к моменту t.

Результаты исследования

Из 142 пациентов 5 лет и более прожили 99 пациентов. В основной группе в течение 5 лет умерли 30 пациентов, и выживаемость составила 57%. В контрольной группе в течение 5 лет умерли 13 пациентов ― выживаемость составила 81% (рис. 3).

Рис. 3. Сравнительный анализ пятилетней выживаемости в основной и контрольной группах

В процессе наблюдения, у 21 пациента основной группы, и у 8 пациентов контрольной группы было выявлено прогрессирование злокачественных новообразований в виде рецидивов и метастазов, которые явились причинами летальных исходов (рис. 4, табл. 3). 

Рис. 4а-с. Пациент основной группы Н., ds: рак прямой кишки; средний объем тромбоцита 15 фемтолитров. На рисунках 4а и 4б макропрепарат после брюшно-анальной резекции прямой кишки: 4а ― tumor прямой кишки с распространением за мезоректум; 4б ― tumor со стороны просвета прямой кишки. На рисунке 4с ― через 6 месяцев, у этого же пациента Н., резекция печени по поводу метастазов рака прямой кишки. После резекции печени пациент Н. прожил 6 месяцев и умер от метастатического прогрессирования

У 6 пациентов (у 4 пациентов основной группы и 2 пациентов контрольной группы) причину смерти окончательно выяснить не удалось. У 5 пациентов (у 4 пациентов основной группы и у 1 пациента контрольной группы) летальный исход не был связан с прогрессированием злокачественной опухоли.

Таблица 3. Результаты исследования

Группы

Количество пациентов

Средний объем тромбоцитов (MPV)

Количество умерших 

Прогрессирование  ЗНО у пациентов

Выживаемость

t- критерий  Стьюдента

Основная группа

70

10 fl и более

30

21

57%

3,4

Контрольная группа

72

менее

10 fl

13

8

81%

 

Обсуждение, заключение

Имеется достоверное различие между основной и контрольными группами (табл. 3). Из результатов исследования усматривается корреляция повышенного среднего объема тромбоцитов с плохой выживаемостью пациентов после комбинированного лечения рака прямой кишки. В группе пациентов с повышенным средним объемом тромбоцитов (основная группа, 70 пациентов) летальность составила 43%, а в группе пациентов с нормальным средним объемом тромбоцитов (контрольная группа, 72 пациента) пятилетняя летальность составила 18%. В группе больных раком прямой кишки с повышенным средним объемом тромбоцитов пятилетняя выживаемость ниже, чем у аналогичных пациентов  со средним объемом тромбоцитов менее десяти фемтолитров .

Выводы

1. Метастатическое прогрессирование и рецидивирование злокачественной опухоли прямой кишки у больных с повышенным средним объемом тромбоцитов встречается чаще, чем у аналогичных пациентов с нормальным средним объемом тромбоцитов.

2. Повышенный средний объем тромбоцитов у пациентов со злокачественными новообразованиями прямой кишки является признаком прогноза плохой выживаемости.

3. Определение среднего объема тромбоцитов легко доступно и экономически выгодно.

Литература

1. Stegner D., Dütting S., Nieswandt B. Mechanistic explanation for platelet contribution to cancer metastasis // Thromb Res. ― 2014. ― Vol. 133, №2. ― Р. 149-57.

2. Crispel Y., Axelman E., Tatour M., et al. Peptides inhibiting heparanase procoagulant activity significantly reduce tumour growth and vascularisation in a mouse model // Thromb. Haemost. ― 2016. ― Vоl. 116, №4. ― Р. 669-78.

3. Обухова О.А., Петрова М.В. Эффективность и безопасность применения низкомолекулярных гепаринов в онкологии// Онкогинекология. ― 2017. ― №3. ― С. 67-76.

4. Чекини Д.А., Трякин А.А., Федянин М.Ю., и др. Факторы прогноза и эффективность лечения злокачественных герминогенных опухолей яичников // Онкогинекология. ― 2017. ― №2. ― С. 52-63.

5. Meikle C.K., Kelly C.A., Garg P., et al. Cancer and Thrombosis: The Platelet Perspective // Front. Cell Dev. Biol. ― 2017. ― Vol. 4. ― Р. 147.

6. Sylman J.L., Mitrugno A., Tormoen G.W., et al. Platelet count as a predictor of metastasis and venous thromboembolism in patients with cancer // Converg. Sci. Phys. Oncol. ― 2017. ― Vol. 3, №2. ― Р. 023001.

7. Menter D.G., Tucker S.C., Kopetz S., et al. Platelets and cancer: a casual or causal relationship: revisited // Cancer Metastasis Rev. ― 2014. ― Vol. 33, №1. ― Р. 231-69.

8. Michael J.V., Wurtzel J.G.T., Mao G.F., et al. Platelet microparticles infiltrating solid tumors transfer miRNAs that suppress tumor growth // Blood. ― 2017. ― Vol. 130, №5. ― Р. 567-580.

9. Кормош Н.Г., Лактионов К.П., Сомонова О.В., Горожанская Э.Г. Тромбоз ― фактор прогноза у больных распространенным раком яичников // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. ― 2013. ― Т. 24, №3-4. ― С. 30-42.

10. Labelle M., Begum S., Hynes R.O. Platelets guide the formation of early metastatic niches // Proc. Natl .Acad. Sci. USA. ― 2014. ― Vol. 111, №30. ― Р. 3053-61.

11. Li N., Yu Z., Zhang X., et al. Elevated mean platelet volume predicts poor prognosis in colorectal cancer // Sci. Rep. ― 2017. ― Vol. 7, №1. ― Р. 10261-10266.