© В.В. Скворцов, М.Ю. Власов, 2018
УДК 616.441-006.6-07-08
В.В. Скворцов, М.Ю. Власов
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Волгоград
Скворцов Всеволод Владимирович ― доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» МЗ РФ
400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов, д. 1, тел. (8442) 37-26-92
Реферат. Медуллярный рак щитовидной железы ― редкое гормонально-активное злокачественное новообразование щитовидной железы, происходящее из парафолликулярных клеток (С-клеток). Является одним из четырех типов рака щитовидной железы (фолликулярный, папиллярный, медуллярный и анапластический). Занимает 3 место по распространенности среди онкологических поражений органа. Составляет от 5 до 10% от общего количества злокачественных новообразований щитовидной железы.
Ключевые слова: медуллярный рак, диагностика, лечение, наблюдение, формы, особенности рака.
Введение. Общая характеристика
Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) ― редко встречающаяся злокачественная опухоль щитовидной железы (3-4% случаев рака щитовидной железы). В 7-23% диагностируются отдаленные метастазы. В отличие от других форм рака щитовидной железы, МРЩЖ развивается в парафолликулярных или «С-клетках» щитовидной железы, образующих кальцитонин, который, в свою очередь, влияет на регуляцию содержания кальция в организме. По данным исследований, 5-летняя выживаемость людей с выявленными метастазами МРЩЖ составляет около 25%, 10-летняя ― около 10%.
Историческая справка. МРЩЖ впервые описан в немецкой литературе как «злокачественный зоб с амилоидозом» (Jaquet). В 1959 году дано гистологическое описание МРЩЦ (Hazard), было предположено, что МРЩЦ развивается из кальцитонин-секретирующих парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, которые мигрируют из неврального гребня. (Williams). В 1961 году впервые выявлена связь медуллярного щитовидной железы с феохромоцитомой (Sipple), Steiner впервые описал связь первично гиперпаратиреоза с этим синдром, объединив термином «множественная эндокринная неоплазия 2-типа». В 1986 году Frandon выявил семейную форму МРЩЖ, без связи с феохромоцитомой и первичным гиперепаратиреозом ― множественная эндокринная неоплазия 2А. Форма множественной эндокринной неоплазии 2В впервые описана Wagenmann в 1922 г., Frobоesse ― в 1923 г., затем в 1966 г. ― Williams и Pollосk. В 1993 и 1994 гг. выявлено, что МЭН 2А и МЭН 2В вызваны мутацией гена RET. Следовательно, мутация гена RET происходит в зародышевых клетках, что приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET протеина в тканях, что приводит к развитию наследственных синдромов. Соматическая мутация гена RET ограничена С-клетками (в 40-50% случаев МРЩЖ).
Виды медуллярного рака щитовидной железы
Выделяют два основных типа МРЩЖ ― спорадический и семейный (наследственный).
Спорадический («спонтанный») ― диагностируется примерно в 75-80% всех случаев МРЩЖ и возникает у людей без выявленной семейной предрасположенности. Чаще всего диагностируется у людей старше 20 лет.
Семейный (наследственный) ― диагностируется в 20-25% случаев всех МРЩЖ, развивается в 50% случаев у людей, родственники которых заболевают МРЩЖ. Диагностируется с одинаковой частотой независимо от возраста (от младенчества до взрослой жизни). Существует 3 вида семейного МРЩЖ:
― множественная эндокринная неоплазия 2А ― синдром МРЩЖ с возможным одновременным развитием гиперплазии паращитовидной железы (проявляющаяся повышением уровня кальция крови) или с опухолью надпочечника (феохромоцитома);
― множественная эндокринная неоплазия 2В ― развитие МРЩЖ с феохромоцитомой;
― семейный медуллярный рак щитовидной железы.
МРЩЖ редко диагностируется у детей и подростков (менее одного ребенка на миллион в год), однако в случаях, когда МРЩЖ диагностируется у детей и подростков ― это почти всегда семейный тип МРЩЖ.
Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 (МЭН-2)
Синдром МЭН-2 ― аутосомно-доминантный наследственный злокачественный синдром (50% риск передачи наследству). Причиной данного синдрома является миссенс-мутация в RET-протоонкогене. Все три подтипа синдрома МЭН 2 характеризуются наличием МРЖЩ.
Наиболее распространенным клиническим подтипом синдрома МЭН 2 ― тип 2А. Характеризуется развитием МРЩЖ (90% случаев), фехромоцитомы (57%) и первичного гиперпаратиреоза (15-30%).
Герминогенная мутация RET также обнаруживается в 10-40% случаев болезни Гиршпрунга (врожденное отсутствие кишечной иннервации) и часто ассоциирована с семейными формами.
Семейная форма МРЩЖ. Дифференцировать семейную форму МРЩЖ и синдром МЭН 2а ― трудная задача. Семейная форма МРЩЖ ― наследуемая во многих поколения форма МРЩЖ, у членов семьи которой не развивается феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз. Затруднение представляет то, что преждевременный диагноз ― семейная форма МРЩЖ, в семье с небольшим числом случаев МРЩЖ, не исключает возможного выявления в будущем феохромоцитомы. В соответствии с современными исследованиями генотипа, семейная форма МРЩЖ считается фенотипическим вариантом МЭН 2А, с низкой фенотипической пенентрантностью феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза.
Синдром МЭН 2В ― наиболее редкая и наиболее агрессивная форма МЭН 2, развивается в раннем возрасте. В половине случаев причиной является вновь возникшая мутация в гене RET. Считается, что более высокая смертность при МЭН 2В, определяется в большей степени поздней диагностикой, а не особенностью самой опухоли. Синдром МЭН 2В характеризуется ассоциацией с феохромоцитомой, отсутствием связи с первичным гиперпаратиреозом, а также наличием пороков развития, таких как: костно-мышечные нарушения; ганглионейромы губ, языка, конъюнктивы; гангионейроматоз; мальформация мочевого пузыря. Первоначальными симптомами могут быть симптомы желудочно-кишечного расстройства (рвота, кишечная непроходимость), задержка роста. Средний возраст клинической манифестации МРЩЖ ― 10 лет, что значительно раньше чем при МЭН 2 А.
Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы
Прогноз при МРЩЖ менее благоприятный, чем при дифференцированных формах рака щитовидной железы, однако более благоприятный, чем при недифференцированной форме рака (анапластической форме).
В общем, для МРЩЖ характерна ― 5-летняя выживаемость составляет 80-90%, а 10-летняя выживаемость составляет 60-75%.
Долгосрочная выживаемость зависит от степени распространенности рака на момент постановки диагноза МРЩЖ. Если на момент диагностики и начала лечения болезнь локализована (не распространилась за пределы щитовидной железы), 10-летняя выживаемость ― 90%. Если рак распространился на регионарные лимфатические узлы или в мягкие ткани и мышцы шеи, 10-летняя выживаемость составляет около 75%. Если на момент диагностики рак распространился на печень, легкие или кости ― выживаемость снижается до 40%.
Клиническая картина и диагностика
МРЩЖ на ранних стадиях протекает бессимптомно. Возможны симптомы, связанные с наличием узлового новообразования в щитовидной железе ― охриплость или осиплость голоса, затруднение дыхания или одышка, затруднение акта глотания, визуальное или пальпаторное обнаружение увеличение щитовидной железы или узлового новообразования в мягких тканях шеи (узел щитовидной железы, увеличенный лимфатический узел шеи). Также у пациентов могут наблюдаться частые приступы гипертонии, связанные с сопутствующей феохромоцитомой.
Диагностика
Определение уровня кальцитонина в крови, РЭА, кальция крови. Небольшое повышение уровня базального кальцитонина в крови может также наблюдаться при: аутоимунном тиреоидите, почечной недостаточности, нейроэндокринных опухолях. Повышение уровня кальцитонина в крови является подозрением на наличие МРЩЖ, пациенты нуждаются в дальнейшем дообследовании.
УЗИ щитовидной железы, регионарных лимфатических узлов и мягких тканей шеи позволяет выявить наличие узлового новообразования щитовидной железы, УЗ-признаки метастазирования в местные лимфатические узлы, распространение опухоли в мягкие ткани и мышцы шеи.
При наличии симптомов (осиплость голоса) и/или признаков прорастания опухолью щитовидной железы по задней поверхности ― рекомендована ларингоскопия с оценкой функции голосовых связок.
Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) щитовидной железы под УЗИ контролем позволяет определить на цитологическом уровне наличие злокачественных клеток в узловых новообразования щитовидной железы и в лимфатических узлах подозрительных на метастатическое поражение, а также оценить уровень опухолевого маркера (кальцитонина) в смыве пункционной иглы.
Показания к ТАПБ под УЗИ контролем (вне зависимости от размеров узловых новообразований): определение метастазов рака щитовидной железы; выявление метастазов в регионарные лимфатические узлы шеи; подозрение при проведении УЗИ на прорастание капсулы щитовидной железы; повышение уровня кальцитонина в крови.
Показания к ТАПБ при наличии узловых новообразований щитовидной железы размером менее 1 см: повышение уровня базального кальцитонина; TIRADS 4+; подозрение по УЗ-признакам на метастатическое поражение лимфатических узлов шеи; лучевая терапия на органы головы и шеи в анамнезе; осиплость голоса; семейный анамнез РЩЖ; пациенты моложе 18 лет.
Предоперационная компьютерная томография органов грудной клетки и органов брюшной полости с внутривенным контрастированием ― показана пациентам с верифицированными метастазами в регионарные лимфатические узлы, для оценки распространенности МРЩЖ, диагностирования отдаленных метастазов. При отсутствии показаний ― УЗИ органов брюшной полости и R-графия ОГК.
Компьютерная томография шеи с внутривенным контрастированием при местно-распространенном процессе для оценки резектабельности опухоли и планирования объема хирургического этапа лечения.
Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
ПЭТ-КТ не рекомендуется как метод для первоначальной диагностики МРЩЖ, у пациентов с повышенным уровнем кальцитонина в крови, наличия злокачественных клеток при ТАПБ.
Также пациенты с диагностированным МРЩЖ должны быть обследованы на предмет выявления феохромоцитомы (обследование на RET-мутации, определение уровня метанефрина, норметанефрина в крови или моче; КТ или МРТ надпочечников).
Лечение медуллярного рака щитовидной железы
Хирургическое лечение МРЩЖ
При местно-ограниченном процессе. Пациентам с подозрением или доказанным МРЩЖ, при отсутствии распространения опухоли в мягкие ткани шеи, метастазирования в регионарные лимфатические узлы и отдаленных метастазов выполняется тиреоидэктомия с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).
При метастазировании в лимфатические узлы центральной клетчатки шеи, при отсутствии подозрения на метастазирование в лимфатические узлы боковых треугольников шеи показана тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень).
При наличии метастазирования в лимфатические узлы центральной и боковой клетчатки шеи по данным УЗИ или метастазов подтвержденных на цитологическом уровне и отсутствии отдаленного метастазирования рекомендуется тиреоидэктомия с удалением центральной (VI уровень) и боковой (IIA, III, IV, V уровни) клетчатки шеи.
Пациентам с многочисленными отдаленными метастазами объем хирургического лечения должен быть направлен на сохранение функции речи, глотания, работы паращитовидных желез. Основной целью данного лечения является снятие или профилактика возникновения компрессионных симптомов.
В случаях, когда МРЩЖ выявляется при гистологическом исследовании после проведенной гемитиреоидэктомии, рекомендуется провести дообследование в объеме: определение мутации RET, определение уровня базального и стимулированного кальцитонина в крови, УЗИ щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, по показаниям ― компьютерная томография мягких тканей шеи. Тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи показана при: мультицентрическом росте опухоли; С-клеточной гиперплазии, внеорганного распространения опухоли, наличие роста опухоли на границе резекции при гистологическом исследовании; подозрение на рост опухоли в противоположной доле щитовидной железы; подозрение по данным УЗИ на метастазирование в лимфатические узлы шеи; наличие мутации RET, семейной предрасположенности с МРЩЖ; повышенный уровень кальцитонина.
Послеоперационное лечение
Возможно проведение послеоперационная дистанционная гамма-терапия в послеоперационном периоде в плане комбинированного лечения пациентам в случае местно-распространенного процесса, метастазирования в регионарные лимфатические узлы ― в случаях, когда нельзя быть уверенным в радикальности хирургического лечения. В зону облучения включается область ложа щитовидной железы, область боковых лимфатических узлов шеи. Суммарная доза облучения 44-60 Гр. После проведенного комбинированного лечения согласно статистическим данным в сроках до 5 лет у 63% пациентов выявляются рецидивы («Медулярный рак щитовидной железы (Комплексная лучевая диагностика и лечение)» Исаев П.А. РАМН МРНЦ).
Неоперабельный медуллярный рак щитовидной железы
При нерезектабельном местнораспространенном опухолевом процессе или наличии отдаленного метастазирования, а также доказанном прогрессировании опухолевого процесса рекомендуется проведение таргетной терапии вандетанибом.
Оправдано проведение дистанционной лучевой терапии при наличии нерезектабельной опухоли с целью возможного уменьшения опухолевого процесса и последующим решением о хирургическом лечении.
При метастазировании в головной мозг показано хирургическое лечение, при невозможности которого применяется дистанционная лучевая терапия (включая стереотаксическую радиохирургию). При компрессии спинного мозга назначается симптоматическое лечение с решением вопроса о хирургическом лечении с последующим дистанционным лучевым лечением. При метастазировании в кости с угрозой патологического перелома и болевым синдромом ― рекомендуется рассмотреть вопрос о хирургическом лечении в с последующим лучевым лечением, при нерезектабельном процессе показана лучевая терапия. При метастазировании в печень лечение зависит от степени распространенности процесса: при наличии одиночного метастаза в печень, рекомендуется хирургическое лечение; если размеры одиночных очагов более 3 см, рассматривается вопрос о радиочастотной абляции и химиоэмболизации. При диссеминированном и нерезектабельном метастазировании в печень рекомендуется назначение таргетной терапии (вандетаниб).
В настоящее время на стадии клинических испытаний рассматривается вопрос о возможной радиотаргетной терапии радионуклеидами Y90 и 177Lu, основанной на целевой доставке радиофармпрепарата соматостатиновым рецепторам опухоли.
Ведение пациентов в послеоперационном периоде
Пациентом с МРЩЖ в послеоперационном периоде показана заместительная гормонотерапия левотироксином. Левотироксин назначается в первые сутки после операции в дозировке 1,6-1,7 мкг на 1 кг массы тела.
Для определения тактики ведения пациента в послеоперационном периоде используется: послеоперационная стратификация риска с учетом стадии по TNM; оценки уровня базального кальцитонина; при отсутствии биохимической ремиссии ― оценка времени удвоения базального уровня кальцитонина.
После операции уровень кальцитонина в крови оценивается через 3 мес. Основным критерием биохимической ремиссии считается базальный уровень кальцитонина менее 10 пг/мл, при стимуляции глюконатом кальция увеличение не более чем в два раза. При низком уровне кальцитонина риск оценивается как минимальный, рекомендуется наблюдение пациентов, с динамическим наблюдением уровня кальцитонина в крови. При повышенном уровне кальцитонина (более 150 пг/мл) показано дообследование, в объеме УЗИ шеи (КТ шеи), КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости, сцинтиграфия костей, МРТ костей позвоночника и таза. При наличии патологических очагов в этих зонах требует хирургического лечения рецидива. Удаление макроскопически видимых метастазов в лимфатические узлы, без удаления всего блока клетчатки недопустимо. У пациентов с отдаленными метастазами не поддающих хирургическому или лучевому лечению, а так же при распространенном процессе показана таргетная терапия. Однако, к сожалению, ремиссия при проведении таргетной терапии достигается лишь в 30% случаев и, как правило, на короткое время.
Наблюдение пациентов с МРЩЖ
Рекомендовано выполнение анализа на содержание кальцитонина, РЭА, УЗИ мягких тканей и лимфатических узлов шеи ― 1 раз в 6 месяцев. Компьютерная томография органов грудной клетки, остеосцинтиграфия ― 1 раз в год. При уровне базального кальцитонина менее 10 нг/мл в дополнительном обследовании пациенты не нуждаются.
При повышении уровня базального кальцитонина выше 150 нг/мл рекомендовано дополнительное обследование (остесцинтиграфия, МРТ, ПЭТ-КТ (DOPA)).
При синдромах МЭН 2А или МЭН 2В ― рекомендовано динамическое обследование на наличие феохромоцитомы или гиперпаратиреоза 1 раз в год. В случае, если при контрольном обследовании определяется повышение уровня базального кальцитонина или РЭА, выполняется дополнительное дообследование (КТ с внутривенным контрастированием органов грудной клетки и брюшной полости) для исключения метастатического процесса.
Реабилитация
Рекомендуется проводить реабилитацию пациентов, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведения хирургического лечения, лучевой терапии или химиотерапии.
Литература
- Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Российская ассоциация эндокринологов. ― М., 2015.
- Алиева С.Б., Алымов Ю.В., Кропотов М.А., и др. Клинические рекомендация по диагностике и лечению рака щитовидной железы. ― М., 2014.
- Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Калинин А.П. Медуллярный рак щитовидной железы // Сибирский медицинский журнал. ― 2008. ― №1.
- Кузьминов А.Е. Множественные эндокринные неоплазии // Эффективная фармакотерапия. Онкология. Гематология и радиология. ― 2011. ― №1.
- Эндокринология. Том 1. Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. ― Санкт-Петербург: СпецЛит, 2011. ― С. 262-263.
- Шустов С.Б., Халимов Ю.Ш., Труфанов Г.Е. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. ― С. 98-141.
- Клинические рекомендации ― Рак щитовидной железы. ― Министерство Здравоохранения Российской Федерации, 2017.
- Макрьин В.А. Рак щитовидной железы. Пособие для пациентов. ― М., 2016.
- Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Мельниченко Г.А., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного рака щитовидной железы у взрослых. ― 2016.
- Chatal J.F., Champion L., Kraeber:Bodere F. et al. Survival improvement in medullary thyroid carcinoma patients who undergo pretargeted anticarcinoembryonic antigen radioimmunotherapy: a Study by French Tumor Endocrine Group // J. Clin. Oncol. ― Vol. 24:10/1200/JCO.2005.04.4917
- Cohen E.W., Vokes E.E., Rosen L. et al. A phase II study of Axitinib (AG013736), a potent inhibitor of VEGFRS, in patients with advanced thyroid cancer // Proc. ESMO. ― 2006. ― abstr. 579. ― P. 1287.
- Cohen Y., Xing M., Mambo E. et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. ― 2003. ― Vol. 95. ― P. 625-627.
- Delord J.P., Raymond E., Chaouche M., Ruffle P. et al. A dose-finding study of gemcitabine and vinorelbine in advanced previously treated malignancies // Ann. of Oncol. ― 2000. ― Vol. 11. ― P. 73-79.
- Viskonti J.L., Silverberg A.B., Wehmeier K.R. Chemotherapy of endocrine tumors. In: Perry M.C., ed. The chemotherapy source book, 3rd ed. ― Philadelphia: Lippincott, Williams&Wilkins, 2001. ― P. 698-707.