ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

© И.А. Камалов, 2017

УДК 616-006.04, 616-073.43

И.А. Камалов

ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань

Камалов Ильяс Аглямович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» 

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru

 

Реферат. Было проведено сравнительное проспективное исследование с целью изучения связи между метастатическим прогрессированием злокачественной опухоли и венозными тромбоэмболическими осложнениями. Пациентам со злокачественными новообразованиями с отдаленными и регионарными метастазами (основная группа) и пациентам с локальными формами злокачественной опухоли (контрольная группа) проводились ультразвуковые исследования вен системы нижней полой вены и эхокардиографии. Количество венозных тромбоэмболических осложнений среди пациентов с регионарными и отдаленными метастазами было достоверно больше (39-41%), чем среди пациентов с локальными формами злокачественных новообразований (10%). Венозные тромбоэмболические осложнения являются отражением метастатического потенциала злокачественной опухоли.

Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, регионарные метастазы, отдаленные метастазы, злокачественная опухоль.

Введение

Нарушения гемостаза имеют ключевое значение в прогрессировании злокачественной опухоли. У большинства пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) имеются аномальные уровни гемостатических маркеров в сыворотке крови, которые указывают на активированную систему коагуляции. Активация коагуляционного потенциала крови способствует прогрессированию злокачественного процесса, влияя  на биологию опухоли [1]. Экспрессия прокоагулянтной активности, инициированная опухолевыми клетками, коррелирует с агрессивностью злокачественной опухоли. Прокоагулянтная активность циркулирующих опухолевых клеток способствует метастазированию и высвобождению в кровоток микрочастиц тканевого фактора, коррелирует с рак-ассоциированными тромбозами. Злокачественные новообразования являются фактором риска развития тромботических осложнений и наоборот, тромбоэмболические осложнения являются прогностическим фактором вероятности у пациента злокачественной опухоли [2]. Факторы свертывания крови могут напрямую опосредовать связанные со злокачественными опухолями осложнения либо путем усиления образования тромбов, либо путем инициирования различных сигналов, приводящих к метастатическому прогрессированию рака. Фактор свертывания крови VII (синоним проконвертин) совместно с тканевым фактором (фактор свертывания крови III) образует комплекс, который переводит фактор свертывания X из неактивной в активную форму. Активированный фактор X, в свою очередь, участвует в процессах активации протромбина и переходе его в тромбин. Хорошо установлено, что фактор свертывания крови VII, помимо своей физиологической роли в процессе свертывания крови, усиливает агрессивное поведение клеток рака молочной железы, увеличивая миграционный и инвазивный потенциал этих клеток [3]. Взаимодействие тканевого фактора, тромбина и других факторов коагуляции с протеаз-активированными рецепторными белками, экспрессируемыми опухолевыми клетками и сосудистыми клетками хозяина, приводит к индукции генов, связанных с процессами ангиогенеза, выживания клеток и клеточной адгезии и миграции. Активация гемостаза у пациентов со злокачественными новообразованиями способствует росту и прогрессированию злокачественной опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей. Все больше доказательств свидетельствует о том, что активация гемостаза при злокачественных заболеваниях способствует росту и прогрессированию опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей [4]. Fei X. и соавторы (2017) на основании проведенных исследований пришли к выводам о том, что метастазирование немелкоклеточного рака легкого сопровождается снижением уровня основного ингибитора активации внешнего пути свертывания крови (Tissue Factor Pathway Inhibitor-1) и появлением венозных тромбозов [5]. В ретроспективном исследовании с многофакторным анализом было показано, что количество венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди пациентов с раком шейки матки возрастает по мере прогрессирования злокачественной опухоли. Риск развития ВТЭО при раке шейки матки на стадиях IА1 – IB1 имеется у 4,1% пациентов, при локальном распространении у 13,4% пациентов, а при раке шейки матки с отдаленными метастазами риск тромбоэмболических осложнений возрастает до 44,8%. Венозные тромбоэмболические осложнения являются независимым прогностическим фактором достоверно связанным с уменьшением безрецидивной пятилетней выживаемости при раке шейки матки. Согласно данным Matsuo К. и соавторов (2016), безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе пациентов с раком шейки матки в сочетании с венозными тромбоэмболическими осложнениями составляет 22,3%, а в аналогичной группе пациентов без ВТЭО ― 68,7%. Венозные тромбоэмболические осложнения отражают агрессивное поведение опухоли и являются независимым прогностическим фактором снижения выживаемости онкологических больных [6].

Цель работы ― изучение взаимосвязи между метастазированием злокачественной опухоли и появлением венозных тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы

В процессе диагностики и лечения злокачественных новообразований наблюдались 295 пациентов (ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, 2016-2017 гг.). Пациенты были отобраны из общего числа онкологических больных с применением таблицы случайных чисел. В группе отобранных пациентов было 150 женщин, 145 мужчин, средний возраст пациентов составлял 65 лет. Пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу были включены 180 больных злокачественными новообразованиями с установленными регионарными (N1-N3) и отдаленными (M1) метастазами. Основная группа была разделена на 2 подгруппы: в подгруппу №1 было включено 111 пациентов с регионарными (N1-N3) метастазами, в подгруппу №2 было включено 69 пациентов с отдаленными (M1) метастазами. В контрольную группу были включены 115 пациентов со злокачественными новообразованиями без регионарных (N0) и отдаленных (М0) метастазов. (табл. 1, 2). Группы были однородными по локализациям злокачественных новообразований, мерам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, полу, возрасту, примененным методам специального лечения.

Таблица 1. Основная группа (пациенты с ЗНО с регионарными (N1-N3) и отдаленными (M1) метастазами)

Локализации ЗНО

Подгруппа 1 (N1-N3)

Подгруппа 2 (М1)

Ободочная кишка

17

13

Прямая кишка

23

11

Желудок

9

6

Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный

пузырь, внепеченочные желчные протоки)

15

9

Легкие

14

8

Молочная железа

13

9

Почка, мочевой пузырь, предстательная железа

9

6

Матка, яичники

11

7

Всего (n=180)

111

69

 

Таблица 2. Контрольная группа (пациенты с ЗНО без регионарных (N0) и отдаленных (M0) метастазов)

Локализации ЗНО

 

Ободочная кишка

19

Прямая кишка

22

Желудок

9

Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas,

двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки)

16

Легкие

14

Молочная железа

15

Почка, мочевой пузырь, предстательная железа

9

Матка и яичники

11

Всего

115

 

В обеих группах в период диагностики и лечения проводились ультразвуковые исследования вен нижних конечностей, подвздошных вен, нижней полой вены и ультразвуковые исследования сердца (эхокардиографии). Ультразвуковые исследования проводились с помощью ультразвукового сканера «Logiq 7» (General Electric, США).

Результаты исследования

В основной группе венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 71 пациента (табл. 3). Из них ВТЭО были выявлены у 43 пациентов с регионарными метастазами (подгруппа 1) и у 28 пациентов с отдаленными метастазами (подгруппа 2).

Таблица 3. Венозные тромбоэмболические осложнения в основной группе

Тромбозы

Подгруппа 1

(n=111)

Подгруппа 2

(n=69)

Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены

односторонний

4

2

двухсторонний

2

1

Тромбоз

суральных вен

односторонний

13

6

двухсторонний

6

5

Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой)

односторонний

6

5

двухсторонний

5

3

Илеофеморальный тромбоз

односторонний

4

3

двухсторонний

2

1

Тромбоэмболия мелких ветвей легочных

артерий

1

2

Всего

43

28

 

В контрольной группе (пациенты с ЗНО без регионарных и отдаленных метастазов) венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 11 пациентов (табл. 4).

Таблица 4. Венозные тромбоэмболические осложнения в контрольной группе (n=115)

Тромбофлебит (тромбоз)

большой подкожной вены

односторонний

2

двухсторонний

1

Тромбоз суральных вен

односторонний

4

двухсторонний

2

Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей,

поверхностной, глубокой)

односторонний

1

двухсторонний

0

Илеофеморальный тромбоз

односторонний

1

двухсторонний

0

Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий

0

Всего

11

 

У 13 пациентов с регионарными метастазами и сопутствующими ВТЭО (подгруппа 1) в процессе дополнительных диспансерных обследований в течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены отдаленные метастазы в печени и легких. В контрольной группе отдаленные метастазы в течение 6 месяцев были выявлены у 3 пациентов с ВТЭО (табл. 5).

Таблица 5. Пациенты подгруппы 1 и контрольной группы с отдаленными метастазами, выявленными в течение 6 месяцев после лечения

Локализации ЗНО

Подгруппа 1

Контрольная группа

Ободочная кишка

1

1

Прямая кишка

2

1

Желудок

1

 

Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки)

3

1

Легкие

1

 

Молочная железа

1

 

Почка, мочевой пузырь, предстательная

железа

3

 

Матка, яичники

1

 

Всего

13

3

 

Обсуждение, заключение

По результатам исследования усматривается достоверное различие между основной и контрольными группами (табл. 6).

Таблица 6. Результаты исследования (различие между основной и контрольной группами)

 

Количество пациентов

ВТЭО

Выявлены отдаленные

метастазы в течение

6 мес. после лечения

t-критерий Стьюдента

T-критерий Вилкоксона

Основная группа

подгруппа 1

111

43 (39%)

13

3,2

6,0

подгруппа 2

69

28 (41%)

 

Контрольная группа

115

11 (10%)

3

 

Как усматривается из результатов проведенного исследования, среди больных злокачественными новообразованиями с регионарными и отдаленными метастазами (основная группа) венозных тромбоэмболических осложнений было достоверно больше, чем среди пациентов с локальными формами злокачественных опухолей (контрольная группа). Венозные тромбоэмболические осложнения в подгруппе 1 и подгруппе 2 были приблизительно одинаковыми (достоверного различия между ними нет).

Кроме этого, у 16 пациентов с ЗНО и сопутствующими ВТЭО (в подгруппе 1 ― у 13; в контрольной группе ― у 3) течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены ранее недиагностированные отдаленные метастазы.

ВТЭ тесно взаимосвязаны с метастатическим прогрессированием злокачественной опухоли. Идиопатические венозные тромбоэмболические осложнения являются признаком агрессивности злокачественных новообразований.

Выводы

1. Регионарные и отдаленные метастазы злокачественной опухоли являются фактором риска венозных тромбоэмболических осложнений.

2. Протромботическая активность злокачественных новообразований наиболее высока на стадии метастатического распространения.

3. Венозные тромбоэмболические осложнения тесно взаимосвязаны с прогрессированием злокачественной опухоли и являются маркером плохого прогноза.

Литература

1. Swier N. Reciprocal links between venous thromboembolism, coagulation factors and ovarian cancer progression / N. Swier, H.Y. Versteeg // Thromb. Res. ― 2017. ― Vol. 150. ― Р. 8-18.

2. Lima L.G. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression / L.G. Lima, R.Q. Monteiro // Bioscience Reports. ― 2013. ― Vol. 33 (5). ― URL: http://www.bioscirep.org/content/33/5/e00064 (дата обращения: 19.01.2016).

3. Roy A. Coagulation factor VIIa-mediated protease-activated receptor 2 activation leads to β-catenin accumulation via the AKT/GSK3β pathway and contributes to breast cancer progression / А. Roy, S.А. Ansari, K. Das et al. // J. Biol. Chem. ― 2017. ― URL: http://www.jbc.org/content/early/2017/05/18/jbc.M116.764670 (дата обращения: 01.06.2017).

4. Winter P.C. The pathogenesis of venous thromboembolism in cancer: emerging links with tumour biology / P.C. Winter // Hematol. Oncol. ― 2006. ― Vol. 24 (3). ― P. 126-33.

5. Fei X. Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 Is a Valuable Marker for the Prediction of Deep Venous Thrombosis and Tumor Metastasis in Patients with Lung Cancer / X. Fei, H. Wang, W. Yuan et al. // Biomed Res. Int. ― 2017. Published online 2017 Jan 26. URL: https://doi.org/10.1155/2017/8983763 (дата обращения 10.02.17).

6. Matsuo К. Significance of venous thromboembolism in women with cervical cancer / К. Matsuo, А. Moeini, H. Machida et al. // Gynecol. Oncol. ― 2016. ― Vol. 142 (3). ― Р. 405-12.