© И.А. Камалов, 2017
УДК 616-006.04, 616-073.43
И.А. Камалов
ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
Камалов Ильяс Аглямович ― кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru
Реферат. Было проведено сравнительное проспективное исследование с целью изучения связи между метастатическим прогрессированием злокачественной опухоли и венозными тромбоэмболическими осложнениями. Пациентам со злокачественными новообразованиями с отдаленными и регионарными метастазами (основная группа) и пациентам с локальными формами злокачественной опухоли (контрольная группа) проводились ультразвуковые исследования вен системы нижней полой вены и эхокардиографии. Количество венозных тромбоэмболических осложнений среди пациентов с регионарными и отдаленными метастазами было достоверно больше (39-41%), чем среди пациентов с локальными формами злокачественных новообразований (10%). Венозные тромбоэмболические осложнения являются отражением метастатического потенциала злокачественной опухоли.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, регионарные метастазы, отдаленные метастазы, злокачественная опухоль.
Введение
Нарушения гемостаза имеют ключевое значение в прогрессировании злокачественной опухоли. У большинства пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) имеются аномальные уровни гемостатических маркеров в сыворотке крови, которые указывают на активированную систему коагуляции. Активация коагуляционного потенциала крови способствует прогрессированию злокачественного процесса, влияя на биологию опухоли [1]. Экспрессия прокоагулянтной активности, инициированная опухолевыми клетками, коррелирует с агрессивностью злокачественной опухоли. Прокоагулянтная активность циркулирующих опухолевых клеток способствует метастазированию и высвобождению в кровоток микрочастиц тканевого фактора, коррелирует с рак-ассоциированными тромбозами. Злокачественные новообразования являются фактором риска развития тромботических осложнений и наоборот, тромбоэмболические осложнения являются прогностическим фактором вероятности у пациента злокачественной опухоли [2]. Факторы свертывания крови могут напрямую опосредовать связанные со злокачественными опухолями осложнения либо путем усиления образования тромбов, либо путем инициирования различных сигналов, приводящих к метастатическому прогрессированию рака. Фактор свертывания крови VII (синоним проконвертин) совместно с тканевым фактором (фактор свертывания крови III) образует комплекс, который переводит фактор свертывания X из неактивной в активную форму. Активированный фактор X, в свою очередь, участвует в процессах активации протромбина и переходе его в тромбин. Хорошо установлено, что фактор свертывания крови VII, помимо своей физиологической роли в процессе свертывания крови, усиливает агрессивное поведение клеток рака молочной железы, увеличивая миграционный и инвазивный потенциал этих клеток [3]. Взаимодействие тканевого фактора, тромбина и других факторов коагуляции с протеаз-активированными рецепторными белками, экспрессируемыми опухолевыми клетками и сосудистыми клетками хозяина, приводит к индукции генов, связанных с процессами ангиогенеза, выживания клеток и клеточной адгезии и миграции. Активация гемостаза у пациентов со злокачественными новообразованиями способствует росту и прогрессированию злокачественной опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей. Все больше доказательств свидетельствует о том, что активация гемостаза при злокачественных заболеваниях способствует росту и прогрессированию опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей [4]. Fei X. и соавторы (2017) на основании проведенных исследований пришли к выводам о том, что метастазирование немелкоклеточного рака легкого сопровождается снижением уровня основного ингибитора активации внешнего пути свертывания крови (Tissue Factor Pathway Inhibitor-1) и появлением венозных тромбозов [5]. В ретроспективном исследовании с многофакторным анализом было показано, что количество венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди пациентов с раком шейки матки возрастает по мере прогрессирования злокачественной опухоли. Риск развития ВТЭО при раке шейки матки на стадиях IА1 – IB1 имеется у 4,1% пациентов, при локальном распространении у 13,4% пациентов, а при раке шейки матки с отдаленными метастазами риск тромбоэмболических осложнений возрастает до 44,8%. Венозные тромбоэмболические осложнения являются независимым прогностическим фактором достоверно связанным с уменьшением безрецидивной пятилетней выживаемости при раке шейки матки. Согласно данным Matsuo К. и соавторов (2016), безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе пациентов с раком шейки матки в сочетании с венозными тромбоэмболическими осложнениями составляет 22,3%, а в аналогичной группе пациентов без ВТЭО ― 68,7%. Венозные тромбоэмболические осложнения отражают агрессивное поведение опухоли и являются независимым прогностическим фактором снижения выживаемости онкологических больных [6].
Цель работы ― изучение взаимосвязи между метастазированием злокачественной опухоли и появлением венозных тромбоэмболических осложнений.
Материал и методы
В процессе диагностики и лечения злокачественных новообразований наблюдались 295 пациентов (ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, 2016-2017 гг.). Пациенты были отобраны из общего числа онкологических больных с применением таблицы случайных чисел. В группе отобранных пациентов было 150 женщин, 145 мужчин, средний возраст пациентов составлял 65 лет. Пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу были включены 180 больных злокачественными новообразованиями с установленными регионарными (N1-N3) и отдаленными (M1) метастазами. Основная группа была разделена на 2 подгруппы: в подгруппу №1 было включено 111 пациентов с регионарными (N1-N3) метастазами, в подгруппу №2 было включено 69 пациентов с отдаленными (M1) метастазами. В контрольную группу были включены 115 пациентов со злокачественными новообразованиями без регионарных (N0) и отдаленных (М0) метастазов. (табл. 1, 2). Группы были однородными по локализациям злокачественных новообразований, мерам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, полу, возрасту, примененным методам специального лечения.
Таблица 1. Основная группа (пациенты с ЗНО с регионарными (N1-N3) и отдаленными (M1) метастазами)
Локализации ЗНО |
Подгруппа 1 (N1-N3) |
Подгруппа 2 (М1) |
Ободочная кишка |
17 |
13 |
Прямая кишка |
23 |
11 |
Желудок |
9 |
6 |
Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки) |
15 |
9 |
Легкие |
14 |
8 |
Молочная железа |
13 |
9 |
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа |
9 |
6 |
Матка, яичники |
11 |
7 |
Всего (n=180) |
111 |
69 |
Таблица 2. Контрольная группа (пациенты с ЗНО без регионарных (N0) и отдаленных (M0) метастазов)
Локализации ЗНО |
|
Ободочная кишка |
19 |
Прямая кишка |
22 |
Желудок |
9 |
Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки) |
16 |
Легкие |
14 |
Молочная железа |
15 |
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа |
9 |
Матка и яичники |
11 |
Всего |
115 |
В обеих группах в период диагностики и лечения проводились ультразвуковые исследования вен нижних конечностей, подвздошных вен, нижней полой вены и ультразвуковые исследования сердца (эхокардиографии). Ультразвуковые исследования проводились с помощью ультразвукового сканера «Logiq 7» (General Electric, США).
Результаты исследования
В основной группе венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 71 пациента (табл. 3). Из них ВТЭО были выявлены у 43 пациентов с регионарными метастазами (подгруппа 1) и у 28 пациентов с отдаленными метастазами (подгруппа 2).
Таблица 3. Венозные тромбоэмболические осложнения в основной группе
Тромбозы |
Подгруппа 1 (n=111) |
Подгруппа 2 (n=69) |
|
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены |
односторонний |
4 |
2 |
двухсторонний |
2 |
1 |
|
Тромбоз суральных вен |
односторонний |
13 |
6 |
двухсторонний |
6 |
5 |
|
Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой) |
односторонний |
6 |
5 |
двухсторонний |
5 |
3 |
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
4 |
3 |
двухсторонний |
2 |
1 |
|
Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий |
1 |
2 |
|
Всего |
43 |
28 |
В контрольной группе (пациенты с ЗНО без регионарных и отдаленных метастазов) венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 11 пациентов (табл. 4).
Таблица 4. Венозные тромбоэмболические осложнения в контрольной группе (n=115)
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены |
односторонний |
2 |
двухсторонний |
1 |
|
Тромбоз суральных вен |
односторонний |
4 |
двухсторонний |
2 |
|
Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой) |
односторонний |
1 |
двухсторонний |
0 |
|
Илеофеморальный тромбоз |
односторонний |
1 |
двухсторонний |
0 |
|
Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий |
0 |
|
Всего |
11 |
У 13 пациентов с регионарными метастазами и сопутствующими ВТЭО (подгруппа 1) в процессе дополнительных диспансерных обследований в течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены отдаленные метастазы в печени и легких. В контрольной группе отдаленные метастазы в течение 6 месяцев были выявлены у 3 пациентов с ВТЭО (табл. 5).
Таблица 5. Пациенты подгруппы 1 и контрольной группы с отдаленными метастазами, выявленными в течение 6 месяцев после лечения
Локализации ЗНО |
Подгруппа 1 |
Контрольная группа |
Ободочная кишка |
1 |
1 |
Прямая кишка |
2 |
1 |
Желудок |
1 |
|
Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки) |
3 |
1 |
Легкие |
1 |
|
Молочная железа |
1 |
|
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа |
3 |
|
Матка, яичники |
1 |
|
Всего |
13 |
3 |
Обсуждение, заключение
По результатам исследования усматривается достоверное различие между основной и контрольными группами (табл. 6).
Таблица 6. Результаты исследования (различие между основной и контрольной группами)
|
Количество пациентов |
ВТЭО |
Выявлены отдаленные метастазы в течение 6 мес. после лечения |
t-критерий Стьюдента |
T-критерий Вилкоксона |
|
Основная группа |
подгруппа 1 |
111 |
43 (39%) |
13 |
3,2 |
6,0 |
подгруппа 2 |
69 |
28 (41%) |
||||
Контрольная группа |
115 |
11 (10%) |
3 |
Как усматривается из результатов проведенного исследования, среди больных злокачественными новообразованиями с регионарными и отдаленными метастазами (основная группа) венозных тромбоэмболических осложнений было достоверно больше, чем среди пациентов с локальными формами злокачественных опухолей (контрольная группа). Венозные тромбоэмболические осложнения в подгруппе 1 и подгруппе 2 были приблизительно одинаковыми (достоверного различия между ними нет).
Кроме этого, у 16 пациентов с ЗНО и сопутствующими ВТЭО (в подгруппе 1 ― у 13; в контрольной группе ― у 3) течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены ранее недиагностированные отдаленные метастазы.
ВТЭ тесно взаимосвязаны с метастатическим прогрессированием злокачественной опухоли. Идиопатические венозные тромбоэмболические осложнения являются признаком агрессивности злокачественных новообразований.
Выводы
1. Регионарные и отдаленные метастазы злокачественной опухоли являются фактором риска венозных тромбоэмболических осложнений.
2. Протромботическая активность злокачественных новообразований наиболее высока на стадии метастатического распространения.
3. Венозные тромбоэмболические осложнения тесно взаимосвязаны с прогрессированием злокачественной опухоли и являются маркером плохого прогноза.
Литература
1. Swier N. Reciprocal links between venous thromboembolism, coagulation factors and ovarian cancer progression / N. Swier, H.Y. Versteeg // Thromb. Res. ― 2017. ― Vol. 150. ― Р. 8-18.
2. Lima L.G. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression / L.G. Lima, R.Q. Monteiro // Bioscience Reports. ― 2013. ― Vol. 33 (5). ― URL: http://www.bioscirep.org/content/33/5/e00064 (дата обращения: 19.01.2016).
3. Roy A. Coagulation factor VIIa-mediated protease-activated receptor 2 activation leads to β-catenin accumulation via the AKT/GSK3β pathway and contributes to breast cancer progression / А. Roy, S.А. Ansari, K. Das et al. // J. Biol. Chem. ― 2017. ― URL: http://www.jbc.org/content/early/2017/05/18/jbc.M116.764670 (дата обращения: 01.06.2017).
4. Winter P.C. The pathogenesis of venous thromboembolism in cancer: emerging links with tumour biology / P.C. Winter // Hematol. Oncol. ― 2006. ― Vol. 24 (3). ― P. 126-33.
5. Fei X. Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 Is a Valuable Marker for the Prediction of Deep Venous Thrombosis and Tumor Metastasis in Patients with Lung Cancer / X. Fei, H. Wang, W. Yuan et al. // Biomed Res. Int. ― 2017. Published online 2017 Jan 26. URL: https://doi.org/10.1155/2017/8983763 (дата обращения 10.02.17).
6. Matsuo К. Significance of venous thromboembolism in women with cervical cancer / К. Matsuo, А. Moeini, H. Machida et al. // Gynecol. Oncol. ― 2016. ― Vol. 142 (3). ― Р. 405-12.