ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

© Л.М. Нигматуллин, 2017

УДК 616-006.04:578.827

Л.М. Нигматуллин1,2

1ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ», г. Казань

2Приволжский филиал ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», г. Казань

Нигматуллин Линар Мазидуллович ― врач-онколог поликлиники ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер М3 РТ»

420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел. +7-953-999-98-53, e-mail: lendrik777@rambler.ru

Реферат

Введение. С момента идентификации роли вируса папилломы человека доктором Харальдом цур Хаузеном (ВПЧ) в развитии рака шейки матки, в настоящее время установлено также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

Материал и методы. В настоящей статье рассмотрены эпидемиология основных вирус-ассоциированных заболеваний, онкогенез, а также эффективность профилактики и лечения, применительно к этой группе патологических состояний. Проведен обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции. Структура вирус-ассоциированных онкологических заболеваний очень многообразна. Понимание данной взаимосвязи может стать ключевым в разработке мероприятий по профилактике и лечению данных опухолей

Заключение. Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.

Ключевые слова: ВПЧ, ВПЧ-ассоциированные заболевания, рак шейки матки, орофарингеальный рак, ВПЧ и рак мочевого пузыря, ФДТ.

Введение

В 2008 году Нобелевский комитет присудил доктору Харальду цур Хаузену (Harald zur Hausen) премию за открытие онкогенности вируса папилломы человека (ВПЧ). Его научные труды рассматривали роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, однако в настоящее время установлена также, что папилломавирусная инфекция лежит в основе развития таких злокачественных опухолей, как плоскоклеточная карцинома головы и шеи, орофарингеального рака, плоскоклетоного рака пениса и др.

По результатам крупного глобального исследования было установлено, что среди здоровых женщин вирус обнаруживается в 11,7% случаев (Bruni L., Diaz M. et al., 2010), у мужчин, по некоторым данным, данный показатель может достигать 93% (Smith J.S., Gilbert P.A. et al., 2011). По данным российской статистики на долю ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований (ЗНО) приходится 5% в структуре общей онкологической заболеваемости, причем 25% из них локализованы вне половой сферы. Структура данных заболеваний в России представлена раком шейки матки ― 69,1%, раком рта, глотки и гортани ― 22,2%, раком вульвы и влагалища ― 4,4%, раком анального канала ― 3,4%, рака полового члена ― 1% (Костин А.А., Старинский В.В. и др., 2016).

Задачей данной статьи является обзор основных злокачественных опухолевых заболеваний, а также освещение патофизиологических основ онкогенности папилломавируса и основных путей лечения и профилактики ВПЧ-инфекции.

  1. Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека представляет собой ДНК-содержащий безоболочечный вирус размером 52-55 нм и молекулярным весом 5*106 Да. В геноме вируса есть 3 функциональных региона: регион Е, кодирующий ранние вирусные функции, L ― поздние вирусные функции, участок LCR, располагающийся между регионом E и L и являющийся контрольным регионом. Вирусный капсид имеет икосаэдрическую симметрию и состоит из 72 капсомеров (Faridi R., Zahra A. et al., 2011; Bonello K., Blundell R., 2016). Существует более 100 подтипов вируса. В настоящее время все типы делят на ВПЧ низкого, промежуточного и высокого риска. К типам низкого риска относят, например, типы 6 и 11, которые ответственны за образование кондилом. К промежуточному типу относятся 22, 35, 39, 52, 56, 58, 59 и 68, которые обнаруживаются в 25% случаев вирус-ассоциированных поражений. Типы из группы высокого риска, такие 16, 18, 31, 35 и 45, ассоциированы с развитием аногенитальных раков и в 99% с раком шейки матки (РШМ) (Bonello K., Blundell R., 2016). Данные типы ответственны за развитие предраковой цервикальной интраэпителиальной неоплазии низкой степени (CIN I), которая в дальнейшем может прогрессировать до CIN III и до инвазивного рака шейки матки (Hossein Ashrafi G., Aziz Salman N., 2016; Khan S., Jaffer N.N. et al., 2007).

Вирус поражает клетки базального слоя многослойного плоского эпителия, а его репликация происходит в ядре кератоцитов. Процесс воспроизведения регулируется экспрессией регуляторных протеинов (E1, E2, E4, E5, E6 и E7) в недифференцированных и средне дифференцированных кератоцитах и капсидных белков (L1 и L2) в высоко дифференцированных керотоцитах. Белок Е4 продолжает экспрессироваться дифференцированных кератоцитах при активной инфекции и связан прежде всего с разрушением цитокератиновых филаментов. Регуляторные протеины Е1 и Е2 ассоциированы с репликацией ДНК и регуляцией последующей ранней транскрипции РНК. В свою очередь Е5, Е6 и Е7 ― вирусные онкогенные протеины и их экспрессия влияет на регуляцию клеточного апоптоза (Zheng Z., Baker C., 2006).

  1. История изучения ВПЧ

Как было отмечено ранее изучению вируса папилломы человека посвятил свою научную карьеру немецкий ученый Dr. Harold zur Hausen. Впервые данный вирус был описан им в образцах рака шейки матки в 1974 году, в последующем им же была постулирована связь рака шейки матки и ВПЧ. Позже было показано, что около 50% биопсий рака шейки матки являются вирусположительными (zur Hausen H., Meinhof W. et al., 1974; zur Hausen H., Gissmann L. et al., 1975; zur Hausen H., 1976). В дальнейшем шло изучение и типирование вирусов в образцах опухолей, так тип 16 и 18 был впервые выделен как раз из ткани рака шейки матки (zur Hausen H., 1977; Gissmann L., zur Hausen H., 1978), тип 6 ― из остроконечной кондиломы (de Villiers E.M., Gissmann L. et al., 1981), тип 11 ― из ларингеальной папилломы и генитальных кондилом (Gissmann L., Diehl V. et al., 1982). Главным выводом работ zur Hausen стало объяснение роли ВПЧ в канцерогенезе, особенно при заражении более чем одним типом вируса.

Работа по поиску вирусной природы раков на этом не прекратилась. Роль ВПЧ доказана и в развитии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, так 72% орофарингеальных раков провоцируется онкогенными штаммами 16 и 18 (Stransky N., Egloff A.M. et al., 2011). Установлена роль ВПЧ, а именно типа 16, в развитии аноректальных раков (Alemany L., Saunier M. et al., 2015). Данный тип вируса также чаще всего обнаруживается в образцах ткани плоскоклеточного рака пениса (Backes D.M., Kurman R.J. et al., 2009), аналогично высокая ассоциация наблюдается и для интраэпителиальной влагалищной неоплазии ― 74% случаев инвазивных раков влагалища ассоциированы с ВПЧ, с преобладанием типа 16 (Alemany L., Saunier M. et al., 2014).

  1. Онкогенность ВПЧ

Для начала процесса канцерогенеза необходима интеграция вирусной ДНК в ядро клетки-хозяина. Важную роль в трансляции и репликации вируса играют белки Е2 и Е1, при отсутствии действия которых изменяется регуляция и онкогенных протеинов Е6 и Е7. Мишенью воздействия белка Е6 является белок р53, который в свою очередь является противоопухолевым белком. Он активируется при накоплении в клетках дефектной ДНК, связываясь с ДНК, останавливает репликацию и клеточный цикл, а при сильном стрессе способен запускать апоптоз. Его работа регулируется убиквитином, соединения с субстратом которого являются мишенью для связывания вирусного протеина Е6 через его посредника, белок Е6-АР. (Brooks C., Gu W., 2011; Incassati A., Patel D. et al., 2006).

Другой онкогенный вирусный белок Е7 имеет высокий аффинитет к белку pRb (белок ретинобластомы), который в свою очередь также является супрессором опухолевого роста. Его основной ролью является торможение клеточного цикла на стадии G1 и предотвращение входа клетки в S-фазу (Giacinti C., Giordano A., 2006).

Благодаря альтернативному сплайсингу гена протеина Е6 образуется несколько подтипов данного протеина, которые в свою очередь стимулируют экспрессию белка Е7, считающегося более онкогенным (Heather M. Walline1,2, Christine M. Komarck et al., 2016).  

Таким образом, основные экспрессия онкогенных вирусных белков Е6 и Е7 в клетке хозяине влияет на работу белков-супрессоров опухолевого роста, таких как р53 и pRb. Это ведет к нарушению клеточного цикла и программированной клеточной гибели, что влечет за собой в свою очередь неконтролируемый рост эпителиальных клеток и развитие опухолей (Ho C.M., Lee B.H. et al., 2011).

  1. Роль ВПЧ в развитии онкологических заболеваний

В настоящее время исследовано большое количество ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. В их структуре первое место занимает рак шейки матки, второе ― рак ануса (как у женщин, так и у мужчин), на третьем месте находится рак влагалища и рак пениса, наименее очевидна связь с вирусной инфекцией орофарингеальных раков (Arbyn M de Sanjosé S et al., 2012).

Наиболее изученным ВПЧ-ассоциированным раком является рак шейки матки. Согласно крупному мета-анализу, включившему анализ 243 публикации, за последние 20 лет (с 1990 по 2010 гг.) общая встречаемость папилломавирусной инфекции у пациенток с РШМ составляет 89,9% (95% CI: 88,2-91,3%), причем у пациенток с плоскоклеточным раком данный показатель достигает 90,9% (95% CI: 89,3-92,3%), а у пациенток с аденокарциномой ― 82% (95% CI: 78,4-85,1). Наиболее встречаемыми типами вирусов в данной группе пациенток являются ВПЧ-16 (в 56,5% случаев (95% CI: 54,3-58,9)) и ВПЧ-18 типа (в 16% (95% CI: 14,6-17,4%)) (Li N., Franceschi S. et al., 2011). Следует отметить, что с ВПЧ чаще ассоциирована интраэпителиальная неоплазия менее высокой степени. Так, встречаемость ЦИН 3+ степени составляет 7,5 случаев на 1 тыс. пациенток (95% CI: 6,2-8,9), тогда как ЦИН 2+степени ― 16,5 на 1 тыс. (95% CI: 14,6-18,6) (Ogilvie G., Krajden M. et al., 2017).

Известна связь папилломавирусной инфекции и развития аноректальных раков. Так, ВПЧ обнаружен у 31.9% пациентов с опухолевыми заболеваниями аноректальной области (95% CI: 19,3-47,9), причем наименьшая частота наблюдается в Европе (14,1%, 95% CI: 4,9-34,1), а наивысшая в Южной Америке (60,8%, 95% CI: 42,7-76,4). Следует отметить, что общий риск развития рака аноректальной области у пациентов с ВПЧ-инфекцией составляет 10,04 (OR=10,04; 95% CI: 3,7-27,5) (Damin D.C., Ziegelmann P.K. et al., 2013).

Взаимосвязь между раком и пениса и ВПЧ была показана во многих исследованиях, в том числе и российских работах (Геворков А., Бойко А. и др., 2012). По результатам одного из последних было показано, что вирус папилломы человека обнаруживается у 33,1% пациентов с раком пениса (95% CI: 30,2-36,1) и у 87,1% интраэпителиальными дисплазиями высокой степени (95% CI: 78,0-93,4), причем наиболее встречаемым типом вирус был 16 (68,7% и 79,6, соответственно) (Alemany L., Cubilla A. et al., 2016).

По результатам анализа образцов ткани из 39 стран мира было установлено, что ДНК папилломавируса присутствует в 86,7% образцов влагалищной интраэпителиальной неоплазии и в 28,6% случаев рака вульвы. Наиболее встречаемыми типами были 16 (72,5%), 33 (6,5%) и 18 (4,6%) (de Sanjosé S., Alemany L. et al., 2013). Согласно результатам другого исследования у 68,8% пациенток с инвазивным раком вульвы и у 97,1% пациенток с неоплазией (р<0,0001) выявляется ВПЧ, причем почти у 50% и 80% пациенток, соответственно, выявляется тип 16 (Gargano J., Wilkinson E. et al., 2012).

Доказана взаимосвязь между папилломавирусной инфекцией и развитием плоскоклеточного рака рта и глотки. По данным, опубликованным Gillison M.L. с соавторами, в 25% образцах опухолей обнаруживается ДНК вируса (95% CI: 19%-30%), причем в 90% случаев ― высокоонкогенный тип 16 (Gillison M.L., Koch W.M. et al., 2000).

В отношении развития рака мочевого пузыря роль ВПЧ носит противоречивый характер. В одном из исследований было показано, что вирус выявляется в 16,88% случаев РМП (95% CI: 15,53%-18,31%), тем самым риск развития данного онкологического заболевания у ВПЧ-положительных пациентов повышается в 2,84 раза (OR=2,84; 95% CI: 1,39-5,80). Японская исследовательская группа показала, что в опухолевых клетках обнаруживаются высокоонкогенные штаммы ― 16, 18, 31, 33, 52 (Shigehara K., Sasagawa T. et al., 2011). Российские ученые также установили ассоциацию РМП с типом ВПЧ-16, ДНК и мРНК протеинов Е6 и Е7 которого были найдены в большинстве образцов РМП (Golovina D., Ermilova V. еt al., 2016). Также по одному из мета-анализов, который основывался на анализе 21 исследований, было установлено, что риск развития РМП у пациентов с папилломавирусной инфекцией составляет 2,13 (OR=2,13; 95% CI: 1,54-2,95) (Jimenez-Pacheco A., Exposito-Ruiz M. et al., 2012). Однако следует отметить, что существует ряд исследований, результаты которых не доказывают этиологическую роль вируса в развитии РМП (Polesel J., Gheit T. et al., 2012; Yavuzer D., Karadayi N. et al., 2011). Так, Schmid S.C. с соавторами не обнаружили ДНК вируса в образцах опухолей (Schmid S.C., Thümer L. et al., 2015). Ввиду вышеизложенного очевидно, что структура вирус-ассоциированных онкологических заболеваний очень многообразна. Понимание данной взаимосвязи может стать ключевым в разработке мероприятий по профилактике и лечению данных опухолей.

  1. Вакцинация и противовирусная терапия

Большой интерес в изучении онкогенной роли вируса папилломы человека в развитии урогенитальных и других раковых заболеваний направлен на разработку мер профилактики, снижения заболеваемости и лечение вирус-ассоциированных опухолей. В настоящее время большое внимание уделяется вакцинации и ее эффективности в профилактике развития рака шейки матки. На фармацевтическом рынке доступно 2 типа вакцин, содержащих наиболее онкогенные типы ВПЧ: бивалентная (Cervarix®) (16 и 18 типы), и кватровалентная (Gardasil®) (6, 11, 16, 18) (de Vincenzo R., Conte C. et al., 2014). Вакцинация введена во многих странах с 2006 года и охватывает, как мужское, так и женское население с 9-летнего возраста. В связи с тем, что инфицирование папилломавирусом происходит в первые 5 лет после начала половой жизни, вакцинация девочек рекомендуется до начала половой жизни (Шахтахтинская Ф., Намазова-Баранова Л. и др., 2015). Первые результаты в США после введения вакцинации показали, что встречаемость основных онкогенных штаммов вирусов упала с 11,5% до 4,3%, а вероятность их обнаружения среди девочек 14-19 лет составила 0,36 по отношению к невакцинированной группе (aPR=0,36; 95% CI: 0,21-0,61), а среди девушек 20-24 лет ― 0,66 (aPR=0,66; 95% CI: 0,47-0,93) (Markowitz L., Liu G. et al., 2016).

По результатам многоцентрового исследования, которое являлось III этапом исследования FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease ― Женщины объединяются для унилатерального снижения эндо/эктоцервикальных заболеваний) оценивалась эффективность вакцинации кватровалентным препаратом. Было показано, что эффективность вакцины составляет 95-100% для различных гистологических типов поражений шейки матки: для цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИП-2) ― 97% (95% CI: 85-100%), для ЦИН-3 ― 95% (95% CI: 82-99%), а для аденокарциномы in situ ― 100% (FUTURE II Study Group 2007). Вакцинация также эффективна для всех женщин-носителей вируса и составляет 44% (95% CI: 31-55) (Ault K., 2007).

Согласно исследованию PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults ― Исследование ВПЧ против рака среди молодого взрослого населения) эффективность вакцинации в предупреждении развития неоплазий 2 и 3 степени у инфицированных ВПЧ вакцинации подростков снижается с ростом возраста пациенток на момент вакцинации и может достигать 26,4% (95% CI: -9,6-50,9%) (Lehtinen M., Paavonen J. et al., 2012).

Согласно российской статистике с 2009 по 2012 гг. заболеваемость аногенитальными кондиломами у девочек упала с 14,2 на 100 тыс. девочек до 8 в вакцинируемых регионах (Краснопольский В., Логутова Л. и др., 2015).

Опубликованы также результаты исследования эффективности вакцинации среди мужского населения. Было показано, что у пациентов, не зараженных вирусом на момент вакцинации, эффективность профилактики развития генитальных новообразований составила 83,8% (95% CI: 61,2-94,4), наиболее эффективной вакцина оказалось против ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 и достигла 90,4% (95% CI: 69,2-98,1). В инфицированной на момент вакцинации группе эффективность была также высокой и составила 60,2% (95% CI: 40,8-73,8) (Giuliano A., Palefsky J. et al., 2011).

Аналогичные результаты получены и для эффективности вакцины в профилактике анальных интраэпителиальных неоплазий. Она достигала 73-74,9% (95% CI: 8,8-95,4), для неоплазий разной степени дифференцировки. У вирус-положительных пациентов данный показатель был более низким и составил 25,7% (95% CI: −1,1-45,6) (Palefsky J., Giuliano A. et al., 2011).

Опубликованы результаты вакцинации в предотвращении раковых новообразований рта и глотки. Так, Herrero R. с соавторами показали, что эффективность вакцинации составляет 72% (95% CI: 63-79%) (Herrero R., Quint W. et al., 2013).

Единственным радикальным методом лечения опухолевых заболеваний является хирургический. Однако существует несколько консервативных альтернатив, показывающих хорошие результаты в лечении ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний. Одной из них является применение имихимода (Алдара), который является местным модулятором иммунного ответа. Применение данного препарата способствует уменьшению размеров ЦИН 2-3 степени у 73% пациенток, по сравнению с контрольной группой (р=0,009), а полная гистологическая регресс наблюдалась в 47% (в 14% в контрольной группе) (р=0,008) (Grimm C., Polterauer S. et al., 2012). В настоящее время данный метод проходит дальнейшие клинические исследования (Koeneman M., Kruse A. et al., 2016).

Применение противовирусного препарата цидофовира, ингибитора ДНК-полимеразы, доказало свою эффективность в лечении ВПЧ-ассоциированного респираторного папилломатоза (Tjon Pian Gi R., Ilmarinen T. et al., 2013; Tjon Pian Gi R., Dietz A. et al., 2012; Graupp M., Gugatschka M. et al., 2013). В настоящее время данный препарат проходит первую фазу исследований лечения пациентов с раком шейки матки, показывая удовлетворительные результаты (Deutsch E., Haie-Meder C. et al., 2016).

Еще одной мишенью противовирусной терапии являются белки Е1 и Е2, а также Е6 и Е7 (Tan S G.E., de Vries E. et al., 2012). Основы терапии заключаются в иммунизации пациентов белком Е7 (Li Y., Qiu X. et al., 2010) или малыми мРНК протеинов Е6/Е7 (Nishida H., Matsumoto Y. et al., 2016) для формирования Т-клеточного ответа. На преклинической стадии данные исследования показали удовлетворительные результаты в редукции ВПЧ-ассоциированной опухоли.

В отношении ВПЧ противовирусным эффектом обладает фотодинамическая терапия. По результатам российских исследователей ее эффективность в элиминации вируса при лечении РШМ может достигать 100% (Трушина О.И., Новикова Е.Г. и др. 2014). Применение фотосенсибилизатора 5-ALA в лечение цервикальной ВПЧ-инфекции высокой степени риска наблюдается полная ремиссия у 76,92% пациенток (р<0,01, при сравнении с контрольной группой) (Fu Y., Bao Y. et al., 2016). Также наблюдается полный регресс ЦИН-1 (98,2%) и значительная элиминация вируса (83,9%) после сеансов ФДТ (Wang H., Zhang L. et al., 2012). Для интраэпителиальных неоплазий 2 степени данные значения составляют 83% (Soergel P., Dahl G. et al., 2012).

В экспериментальном исследовании опробована методика лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря путем заражения его клеток псевдовирусом папилломы человека. Данный псевдовирус несет в себе ген вирусной тимидинкиназы, который в сочетании с ганцикловиром ведет к иммунологически опосредованной клеточной гибели. Было показано, что применение данного метода ведет к регрессии опухоли и увеличению продолжительности жизни мышей (Hojeij R., Domingos-Pereira S. et al., 2016).

Вакцинация против ВПЧ в настоящее время является предметом многочисленных споров. Несмотря на то, что эффективность ее доказана, однако до сих пор, в силу малого количества времени, прошедшего с момента ее введения, не накоплено достаточно отдаленных результатов. Но все же вакцинопрофилактика является перспективной в снижении заболеваемости ВПЧ-ассоциированными заболеваниями.

Заключение

Роль ВПЧ показана для многих предраковых и раковых заболеваний урогенитальной области. Вирусная природа данных заболеваний позволяет разрабатывать вакцины с целью снижения онкологической заболеваемости. Изучение аспектов онкогенеза лежит в основе разработки лекарственной терапии, которая является перспективной альтернативой хирургическому лечению.