СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА: ДОСТИЖЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ

от
Print Friendly, PDF & EmailРаспечатать / Сохранить в PDF

Реферат. Представлены принятые в различных регионах мира стандарты комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка, и результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований, на которых они основаны. Показано, что адъювантная химиотерапия препаратом S-1 и XELOX улучшает отдаленные результаты лечения. В то же время, дополнительное применение паклитаксела, сочетание схемы FOLFIRI с доцетакселом и цисплатином, не привели к повышению показателя выживаемости. Существующие данные до настоящего времени не позволяют сделать однозначного вывода о преимуществах адъювантной химиолучевой терапии. Перспективными направлениями исследований представляются применение неоадъювантной терапии, использование таргетных препаратов, поиск биомаркеров для прогнозирования эффективности адъювантной терапии. 

© В.Ю. Скоропад, 2016

УДК 616.33-006.6-08

В.Ю. Скоропад

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба ― Филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, г. Обнинск

Скоропад Виталий Юрьевич ― доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, отделение лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба ― Филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России

249036, г. Обнинск, ул. Жукова, д. 10, тел. (48439) 93165, e-mail: skoropad@mrrc.obninsk.ru

Ключевые слова: рак желудка, комбинированное лечение, гастрэктомия D2, адъювантная химиотерапия, адъювантная химиолучевая терапия, периоперационная терапия, неоадъювантная терапия. 

Несмотря на снижение заболеваемости, рак желудка продолжает сохранять ведущие позиции в структуре онкологической патологии в мире. В Российской Федерации он занимает четвертое место и составляет 6,7% среди всех злокачественных новообразований. По показателю смертности населения России от злокачественных новообразований рак желудка занимает второе место ― 10,7%. Летальность больных в течение года с момента установления диагноза рака желудка за последние 10 лет несколько снизилась, однако, до настоящего времени достигает 50% [1].

Ведущим методом лечения рака желудка является хирургический, «золотым стандартом» признана гастрэктомия с лимфодиссекцией D2 [2]. Тем не менее, частота развития рецидивов и метастазов даже после радикальных операций весьма высока, а отдаленные результаты лечения в случае прорастания опухолью всех слоев стенки желудка и/или наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы нельзя признать удовлетворительными [3]. В связи с этим, обосновано применение адъювантной противоопухолевой терапии в периоперационном периоде, чему посвящено значительное число исследований. Для того чтобы быть признанными мировым сообществом и привести к изменению стандартов лечения, полученные результаты должны быть подтверждены в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях; принципиальным является применение оптимального объема оперативного вмешательства, включая лимфодиссекцию D2.     

Существующие на сегодняшний день стандарты адъювантной терапии существенно различаются в различных регионах мира. В Японии, Южной Корее, Китае, других странах Юго-Восточной Азии признана послеоперационная химиотерапия (основано на результатах исследований «ACTS-GC» и «CLASSIC» [4-7]). В странах Западной Европы проводится периоперационная химиотерапия («MAGIC» [8]). В США и других странах Северной Америки ― послеоперационная химиолучевая терапия («Intergroup 0116 ― SWOG 9008» [9]).

 

Адъювантная химиотерапия

Основополагающими исследованиями, определившими адъювантную химиотерапию в качестве стандарта лечения местно-распространенного рака желудка, явились «ACTS-GC» и «CLASSIC».           

Исследование «ACTS-GC» [4, 5] было посвящено оценке эффективности адъювантной химиотерапии препаратом S-1 после хирургического лечения рака желудка 2-3В стадий. Оно проводилось в 106 клиниках Японии, в каждой из которых ежегодно выполнялось не менее 100 оперативных вмешательств по поводу рака желудка. Препарат назначали в дозе 80 мг/м2 поверхности тела в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. Наиболее частыми токсическими реакциями 3-4 ст. были анорексия (6,0%), тошнота (3,7%) и диарея (3,1%). В запланированном объеме адъювантная химиотерапия была проведена 65,8% больных. Общая 5-летняя выживаемость в исследуемой и контрольной группах составила 72 и 61%; безрецидивная выживаемость ― 65 и 53% (р<0,05). Развитие рецидивов и метастазов было зарегистрировано у 162 (30,6%) больных в исследуемой группе и у 221 (41,7%) больных хирургической группы. Авторы заключили, что адъювантная химиотерапия препаратом S-1 является эффективным методом лечения больных местно-распространенным раком желудка из Восточной Азии после выполнения гастрэктомии D2. В то же время, авторы справедливо отметили, что неясно, могут ли полученные результаты быть воспроизведены за пределами стран Восточной Азии в связи с различиями в фармакокинетике препарата S-1 у азиатов и европейцев и, с тем, что в Европейских странах и США объем лимфодиссекции во многих случаях не соответствует принятому в Японии.

В исследовании «CLASSIC» [6, 7] изучалась эффективность адъювантной химиотерапии XELOX после хирургического лечения рака желудка 2-3В стадий. Все запланированные 8 циклов химиотерапии были проведены 67% больных. Токсические реакции 3-4 ст. были зарегистрированы у 56% больных исследуемой группы, наиболее часто наблюдались тошнота ― 66% (3-4 степени ― 8%), нейтропения ― 60% (22%), снижение аппетита ― 59% (5%), периферическая нейропатия ― 56% (2%). 5-летняя общая (78 и 69%) и безрецидивная (68 и 53%) выживаемость были статистически достоверно выше в группе больных, получавших адъювантную терапию. Развитие рецидивов и метастазов было зарегистрировано у 117 (23%) больных в исследуемой группе и у 186 (36%) больных хирургической группы. Было также показано, что выживаемость больных, получивших не менее 6 циклов химиотерапии обоими препаратами, была достоверно выше по сравнению с больными, получившими менее 6 циклов химиотерапии. Авторы заключили, что адъювантную химиотерапию препаратами капецитабин и оксалиплатин следует рассматривать в качестве стандарта у больных 2-3 стадиями рака желудка после выполнения гастрэктомии D2.

Основным недостатком этих исследований явилось наличие только хирургической группы сравнения. В связи с этим, остается не ясным, имеет ли преимущества адъювантная полихимиотерапия (XELOX) по сравнению с монотерапией (S-1). Ответить на этот вопрос, призвано исследование «POTENT», набор больных в которое был начат в 2013 г. В данном рандомизированном исследовании больные будут разделены на 2 группы: (1) 6 циклов адъювантной терапии препаратами оксалиплатин и S-1; и (2) препарат S-1 в течение года после оперативного вмешательства.

Хотя полученные результаты убедительно показали преимущество применения адъювантной химиотерапии, однако, сохраняющиеся низкие показатели выживаемости в случае 3В-3С стадий, обосновывали необходимость применения более агрессивных схем.  

Основными целями исследования «SAMIT» [10] были сравнение эффективности препаратов S-1 и UFT в монорежиме, а также режимов моно- и полихимиотерапии у больных с клинической стадией T4a–b, N0–2, P0, H0, M0. В исследование были включены 1495 больных в 230 клиниках Японии. Методом рандомизации были сформированы четыре группы в зависимости от схемы адъювантной химиотерапии: (1) S-1 в дозе 80 мг/м2 в день, (2) UFT (комбинация тегафура и урацила) в дозе 267 мг/м2 в день; в двух других группах вначале проводили три недельных курса паклитаксела в дозе 80 мг/м2, далее ― S-1 или UFT в тех же дозировках. Адъювантная терапия продолжалась в течение 48 недель в случае монохимиотерапии и 49 недель в случае полихимиотерапии. План лечения был полностью выполнен у 60-70% больных. Гематологическая токсичность 3-4 ст. наиболее часто имела место в группе больных, получавших паклитаксел + S-1 (23%). 3-летняя общая (56 и 59%) и безрецидивная (54 и 57%) выживаемость среди больных, получавших монохимиотерапию и полихимиотерапию, достоверно не различались; а в группе больных, получавших S-1, была достоверно выше, чем в группе больных, получавших UFT. Таким образом, дополнительное применение паклитаксела не привело к увеличению выживаемости, а результаты применения UFT были хуже, чем S-1. На основании полученных результатов авторы заключили, что адъювантная монотерапия препаратом S-1 остается стандартом лечения больных местно-распространенным раком желудка в Японии.

В другое крупное рандомизированное исследование «ITACA-S» [11] было включено 1100 больных раком желудка pT2b-4. Объем лимфодиссекции не был стандартизован, однако в 75% случаев он составил D2 и выше. В исследуемой группе больные получали 4 цикла FOLFIRI, затем 3 цикла препаратами доцетаксел и цисплатин (по 75 мг/м2, 1-й день, каждые 21 день). Больные контрольной группы получали 9 циклов фторурацил + лейковорин (режим Де Грамон). Завершили лечение в запланированном объеме 76% больных исследуемой группы и 87% больных контрольной группы. Токсичность (в основном, гематологическая и гастроинтестинальная) была более выражена в исследуемой группе. Так, токсические явления 3-4 ст. наблюдали у 65 и 19% больных, соответственно. Частота развития рецидива (46,6 и 47,6%), общая (51 и 52%) и безрецидивная (45 и 45%) 5-летняя выживаемость между группами не различалась. Таким образом, исследование показало отсутствие улучшения отдаленных результатов лечения при интенсификации адъювантной химиотерапии у больных раком желудка. Авторы заключили, что адъювантная терапия препаратами фторурацил + лейковорин может считаться стандартной после выполнения гастрэктомии D2.  

           

Адъювантная химиолучевая терапия

Значительный резонанс вызвало исследование MacDonald J.S. и соавт. [12], известное как «Intergroup 0116 ― SWOG 9008». В исследование было включено 603 радикально оперированных больных «с высоким риском развития рецидива» (T2-4/N+). Больным исследуемой группы в послеоперационном периоде планировалось проведение 5 курсов химиотерапии фторурацилом (425 мг/м2) и лейковорином (20 мг/м2) и лучевой терапии в дозе 45 Гр за 25 фракций. Лечебная схема оказалась весьма токсичной ― у 41% больных развились осложнения 3 ст. тяжести, а у 32% ― 4 ст. тяжести; преобладала гематологическая токсичность. Провести адъювантную химиолучевую терапию в полном объеме оказалось возможным лишь у 64% больных. При медиане наблюдения 3,3 года, безрецидивная выживаемость при комбинированном и хирургическом лечении составила 48 и 30% (р<0,0001), общая выживаемость ― 50 и 40% (р=0,01). Авторы заключили, что адъювантная химиолучевая терапия статистически достоверно улучшает выживаемость больных с неблагоприятными прогностическими факторами и рекомендовали такую лечебную схему в качестве стандартной. Следует отметить, что при аудите первичных материалов сами авторы отметили значительные несоответствия предусмотренных протоколом параметров лечения реально имевшим место. Так, у 35% больных были отмечены значительные вариации параметров лучевой терапии; у 54% больных объем лимфаденэктомии был D0. Именно последнее обстоятельство вызвало наибольшую критику. Показатель 3-летней общей выживаемости в хирургической группе (40%) был весьма низок. Выживаемость при комбинированном лечении (50%), лишь соответствовала аналогичному показателю (50-56%) при хирургическом лечении и лимфодиссекции в объеме D1 в двух Европейских рандомизированных исследованиях. Последнее подтверждает и тот факт, что адъювантная химиолучевая терапия способствовала снижению количества локо-регионарных рецидивов с 29 до 19%, (то есть компенсировала неадекватные по объему хирургические вмешательства), в то же время частота отдаленных метастазов в обеих группах была одинаковой. Тем не менее, на Северо-Американском континенте предложенная авторами схема послеоперационной химиолучевой терапии нашла много приверженцев и в настоящее время рассматривается как стандарт лечения больных местно-распространенным раком желудка (T2-4/N+).

Предложенную MacDonald J.S. и соавт. схему послеоперационной химиолучевой терапии воспроизвели в Южной Корее, однако оперативное вмешательство у всех больных сопровождалось лимфодиссекцией в объеме D2 (Kim S. и соавт. [13]). Исследование не было рандомизированным, но весьма значительным по объему: 544 больных получили комбинированное лечение и 446 ― хирургическое. Результаты оказались впечатляющими: медиана общей выживаемости (95 и 63 мес.) и медиана безрецидивной выживаемости (76 и 53 мес.) оказались статистически достоверно выше при включении в схему лечения послеоперационной химиолучевой терапии, причем это преимущество сохранялось для каждой из стадий ― 2, 3А, 3В, 4.

«ARTIST» [14, 15] явилось первым рандомизированным исследованием, в рамках которого проводилось сравнение эффективности адъювантной химиотерапии и адъювантной химиолучевой терапии после выполнения гастрэктомии D2. Химиотерапия проводилась по схеме XР (капецитабин в дозе 2000 мг/м2, 1-14 дни, и цисплатин в дозе 60 мг/м2, 1 день; цикл повторялся каждые 3 недели), всего было запланировано 6 циклов (1 группа). В группе химиолучевой терапии вначале проводилось 2 цикла химиотерапии по схеме XР, далее ― лучевая терапия в СОД 45 Гр в течение 5 недель на фоне приема капецитабина в дозе 1650 мг/м2 в день, далее ― вновь два цикла химиотерапии XР (2 группа). Поле лучевой терапии включало ложе опухоли, зону анастомоза, культю двенадцатиперстной кишки, регионарные лимфатические узлы, и по 2 см в проксимальном и дистальном направлении от границ резекции. Адъювантная терапия в запланированном объеме была проведена 75% больных 1 группы и 82% больных 2 группы. Наиболее частым токсическим проявлением в 1 и 2 группах была нейтропения ― 40,7 и 48,4%, соответственно. Осложнения, требовавшие изменения запланированного лечения (снижение дозы, увеличение интервалов) имели место у 52% больных первой группы и 35% больных второй группы. Частота развития локо-регионарного рецидива (8,3 и 4,8%, р=0,35) и отдаленных метастазов (24,6 и 20,4%, р=0,55) в группах сравнения не отличались. При медиане наблюдения 53 мес., 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 74,2% в группе химиотерапии и 78,2% в группе химиолучевой терапии (р=0,086). В то же время, в подгруппе больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (86,5% больных), выживаемость в группе химиолучевой терапии была статистически достоверно выше: 77,5 и 72,3% (р=0,036). Авторы заключили, что добавление лучевой терапии к химиотерапии статистически достоверно не улучшает результаты лечения после радикальной операции с лимфодиссекцией D2. В связи с полученными данными факторного анализа, начато исследование «ARTIST-II», в которое будут включены только больные с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов.  

Схожее по дизайну исследование провели Zhu W.G. и соавт. [16]. После выполнения гастрэктомии D2 и четырехнедельного перерыва больные раком желудка рТ3-4 были методом рандомизации разделены на две группы. Больным исследуемой группы проводилось следующее лечение: химиотерапия препаратами фторурацил 400 мг/м2 и лейковорин 20 мг/м2 в течение 5 дней; далее ― лучевая терапия с модуляцией интенсивности пучка в СОД 45 Гр за 5 недель с фторурацилом и лейковорином в течение первых 4 и последних 3 дней курса; еще два 5-дневных цикла химиотерапии проводились через 4 недели после завершения лучевой терапии. Вторая (контрольная) группа больных получала химиотерапию в аналогичном режиме. Оба адъювантных режима показали хорошую переносимость; общее количество токсических реакций и их тяжесть были несколько выше в исследуемой группе, различие статистически не значимо (р=0,06). В обеих группах преобладала гастроинтестинальная токсичность 1-2 ст. Наиболее частым проявлением токсичности 3-4 ст. была лейкоцитопения, они имела место 7,3-7,5% больных. К 5 году наблюдения локальный рецидив имел место у 15,6% больных исследуемой группы и 24,2% больных контрольной группы (р=0,042). Частота развития отдаленных метастазов в группах сравнения не отличалась (24,2 и 26,7%, р=0,59). Общая 5-летняя выживаемость в группах сравнения не различалась (49 и 42%, р=0,012), а безрецидивнная выживаемость была достоверно выше в исследуемой группе (45 и 36%, р=0,029). Авторы сделали вывод о том, что предложенный режим химио- и лучевой терапии после D2 резекции хорошо переносится больными, приводит к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости, но не общей выживаемости.  

 

Периоперационная терапия

В Великобритании было проведено крупное рандомизированное исследование эффективности периоперациооной химиотерапии ― «MAGIC» [17]. Больным исследуемой группы проводили три курса предоперационной и 3 курса послеоперационной химиотерапии по схеме: эпирубицин 50 мг/м2 в/в болюсно; цисплатин 60 мг/м2 в/в инфузия; 5 ФУ 200 мг/м2/день непрерывная в/в инфузия. Интервал между курсами химиотерапии составил 3 недели. Больным контрольной группы проводилось хирургическое лечение. С 1984 по 2002 гг. в исследование было включено 503 больных. Опухоль локализовалась в желудке у 74% больных, в области пищеводно-желудочного соединения у 15% больных и в нижней трети пищевода у 11% больных. Объем лимфодиссекции составил D2 у 40% больных. В экспериментальной группе у 88% больных были завершены все три курса предоперационной химиотерапии, у 57% больных была начата послеоперационная химиотерапия, и 43% больных завершили все 6 курсов. Операция была расценена как радикальная у 79% больных в экспериментальной и у 69% больных в контрольной группе (р=0,02). Группы не отличались по таким показателям, как количество послеоперационных осложнений (47 и 45%), послеоперационная летальность (по 6%), средняя продолжительность пребывания в стационаре после операции (по 13 дней). Исследование удаленного препарата показало, что после проведения химиотерапии максимальный диаметр опухоли был статистически достоверно меньше: 3 (2-6) см и 5 (3-8) см, р<0,001; а количество больных с опухолями Т1-2 ― больше, чем в контроле: 51 и 36%, р=0,01. 5-летняя общая (36 и 23%, р=0,009) и безрецидивная (30 и 18, р=0,001) выживаемость оказалась достоверно выше у больных экспериментальной группы. Авторы сделали вывод о том, что периоперативная химиотерапия способствует уменьшению размеров опухоли, увеличению резектабельности и выживаемости у больных раком желудка. Несмотря на критику дизайна исследования (включение больных раком пищевода, низкий процент D2 диссекций), данный метод лечения стал весьма популярен в странах Западной Европы.

Основываясь на результатах ранее проведенных рандомизированных исследованиях (MAGIC и Intergroup 0116), в 2007 г. было инициировано Европейское рандомизированное исследование, получившее название «CRITICS» [18]. Его основной целью является ответ на вопрос, увеличит ли адъювантная химиолучевая терапия по сравнению с адъювантной химиотерапией выживаемость больных раком желудка, которым ранее была проведена неоадъювантная химиотерапия с последующей операцией. Исследование проводится в 50 центрах Голландии, Швеции и Дании, планируется включение 788 больных 1В-4(М0) стадиями (6 редакция классификации TNM). Всем больным планируется проведение 3 циклов неоадъювантной химиотерапии по схеме ЕСС (эпирубицин 50 мг/м2 и цисплатин 60 мг/м2 вводятся внутривенно в 1-й день каждые три недели, капецитабин в дозе 1000 мг/м2 два раза в день,1-14 дни). Оперативное вмешательство производится через 3-6 недель после окончания последнего цикла химиотерапии. Объем лимфодиссекции авторы определили как D1+ (удаление лимфатических узлов 1-9 и 11 групп). Через 4-12 недель после оперативного вмешательства, больным контрольной группы будут проведены еще 3 цикла химиотерапии ЕСС. Больным исследуемой группы будет проведена лучевая терапия в СОД 45 Гр за 25 фракций на фоне проема капецитабина и цисплатина. Основным критерием оценки результатов лечения будет общая выживаемость; впервые в исследованиях такого рода предусмотрено проведение молекулярно-генетических исследований с целью поиска предикторов ответа опухоли на терапию и риска развития рецидива.

 

Заключение

Как постулировали Cunningham D. и Chua Y.J., «только хирургия» больше не является нигде в мире стандартом лечения местно-распространенного рака желудка» [19]. На сегодняшний день, наиболее доказательные результаты получены при применении адъювантной химиотерапи. Результаты исследований «SAMIT» и «ITACA-S» показали, что интенсификация режимов химиотерапии у больных раком желудка не привела к увеличению показателей выживаемости. Более того, на сегодняшний день отсутствуют прямые данные о преимуществе адъювантной полихимиотерапии по сравнению с монорежимами (S1, фторурацил/лейковорин). Перспективными направлениями исследований, о результатах которых мы узнаем в ближайшие годы, являются неоадъювантная (периоперационная) химиотерапия, в том числе в комбинации с лучевой терапией в неоадъювантном или адъювантном режиме. Также перспективным представляется применение таргетных препаратов, особенно после успеха исследования ToGA [20]. Так, в настоящее время в Японии осуществляется рандомизированное исследование 2 фазы «Trigger» [21]. Планируется включение 130 больных HER2+ раком желудка. Будет изучена эффективность использования в неоадъювантном режиме препарата трастузумб по сравнению с обычной химиотерапией. Также, весьма актуальной задачей является поиск биомаркеров-предикторов для выявления больных с высоким риском развития рецидива, а также прогнозирования эффективности адъювантной терапии. 

 

Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) / Под. ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. ― М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2016. ― 250 с.
  2. Waddell T., Verheij M., Allum W. et al. European Society for Medical Oncology (ESMO); European Society of Surgical Oncology (ESSO); European Society of Radiotherapy and Oncology (ESTRO). Gastric cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Eur. J. Surg. Oncol. ― 2014. ― Vol. 40. ― P. 584-591.
  3. Ахметзянов Ф.Ш., Ахметзянова Ф.Ф. Принципы хирургического лечения местно-распространенного рака желудка // Поволжский онкологический вестник. ― 2015. ― №2. ― С. 26-41. 
  4. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T. et al. ACTS-GC Group. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine // N. Engl. J. Med. ― 2007. ― Vol. 357. ― P. 1810-1820.
  5. Sasako M., Sakuramoto S., Katai H. et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer // J. Clin. Oncol. ― 2011. ― Vol. 29. ― P. 4387-4393.
  6. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. et al. on behalf of the CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial // Lancet. ― 2012. ― Vol. 379. ― P. 315-321.
  7. Noh S.H., Park S.R., Yang H.K. et al. on behalf of the CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial // Lancet. Oncol. ― 2014. ― Vol. 15. ― P. 1389-1396.
  8. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N. Engl. J. Med. ― 2006. ― Vol. 355. ― P. 11-20.
  9. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction // N. Engl. J. Med. ― 2001. ― Vol. 345. ― P. 725-730.
  10. Tsuburaya A. Yoshida K., Kobayashi M. et al. Sequential paclitaxel followed by tegafur and uracil (UFT) or S-1 versus UFT or S-1 monotherapy as adjuvant chemotherapy for T4a/b gastric cancer (SAMIT): a phase 3 factorial randomised controlled trial // Lancet. Oncol. ― 2014. ― Vol. 15. ― P. 886-893.
  11. Bajetta E., Floriani I., Di Bartolomeo M. et al. ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study Group. Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer // Ann. Oncol. ― 2014. ― Vol. 25. ― P. 1373-1378.
  12. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction // N. Engl. J. Med. ― 2001. ― Vol. 345. ― Р. 725-730.
  13. Kim S., Lim D.H., Lee J. et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. ― 2005. ― Vol. 63. ― Р. 1279-1285.
  14. Lee J., Lim do H., Kim S. et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial // J. Clin. Oncol. ― 2012. ―Vol. 30. ― P. 268-273.
  15. Park S.H., Sohn T.S., Lee J. et al. Phase III Trial to Compare Adjuvant Chemotherapy With Capecitabine and Cisplatin Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Gastric Cancer: Final Report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors Trial, Including Survival and Subset Analyses // J. Clin. Oncol. ― 2015. ― Vol. 33. ― Р. 3130-3136. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3930.
  16. Zhu W.G., Xua D.F., Pu J. et al. A randomized, controlled, multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection // Radiother. Oncol. ― 2012. ― Vol. 104. ― P. 361-366.
  17. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N. Engl. J. Med. ― 2006. ― Vol. 355. ― P. 11-20.
  18. Dikken J.L., van Sandick J.W., Maurits Swellengrebel H.A. et al. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS) // BMC Cancer. ― 2011. ― Vol. 11. ― P. 329.
  19. Cunningham D., Chua Y.J. East meets West in the treatment of gastric cancer // N. Engl. J. Med. ― 2007. ― Vol. 357. ― P. 1863-1865.
  20. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. ― 2010. ― Vol. 376. ― P. 687-697.
  21. Kataoka K., Tokunaga M., Mizusawa J. et al. Stomach Cancer Study Group/Japan Clinical Oncology Group. A randomized Phase II trial of systemic chemotherapy with and without trastuzumab followed by surgery in HER2-positive advanced gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma with extensive lymph node metastasis: Japan Clinical Oncology Group study JCOG1301 (Trigger Study) // Jpn J. Clin. Oncol. ― 2015. ― Vol. 45. ― Р. 1082-1086. doi: 10.1093/jjco/hyv134.