© М.Ю. Ревтович, 2020
УДК [616.33-006.6:616-089.87]:615.28(476)
ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», г. Минск, Республика Беларусь
Ревтович Михаил Юрьевич ― кандидат медицинских наук, доцент, врач-торакальный хирург онкологического отделения гастроэзофагеальной патологии ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», SPIN-код в РИНЦ 1738-0528, ORCID 0000-0001-7202-6902
223040, Республика Беларусь, Минский район, аг. Лесной, тел.: +375 44 771-23-30, +375(17)389-95-32, e-mail: mihail_revtovich@yahoo.com
Реферат
Актуальность. Проведение перфузионной интраоперационной интраперитонеальной термохимиотерапии (ИИТХТ), снижая частоту и риск развития канцероматоза, не оказывает влияние на развитие отдаленных лимфогематогенных метастазов при раке желудка (РЖ), из-за преимущественно ее локорегионарного эффекта. Последнее обусловливает необходимость ее комбинации с системной адъювантной полихимиотерапией (АПХТ). Оценка эффективности и целесообразности подобного подхода и явились целью настоящего исследования.
Материал и методы. Материалом для исследования явились 133 радикально оперированных по поводу РЖ (III-IV тип по R. Bormann) пациентов, которым в период 2008-2016 гг. было проведено: а) комплексное лечение, включающее радикальную операцию+ИИТХТ (цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, 420С, 1 час); б) ИИТХТ в сочетании с АПХТ (оксалиплатин 100 мг/м2 (1 день курса), капецитабин 1000 мг/м2 или тегафур 10-15 мг/кг (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв 7 дней, всего 8 курсов) ― группа ИПТХТ+АПХТ; в) радикальное хирургическое лечение. Для оценки отдаленных результатов лечения использованы метод множительных оценок Каплана ― Мейера, многофакторный анализ (модель Кокса), анализ конкурирующих рисков.
Результаты. Применение комплексного подхода к лечению РЖ позволило снизить в сравнении с радикальным хирургическим лечением кумулятивную инцидентность метахронной перитонеальной диссеминации (pGray<0,001) и метастазов в печени (pGray=0,001). Отмечено увеличение показателей выживаемости общей (рlog–rank=0,01), канцер-специфической (рlog–rank=0,008), выживаемости, свободной от прогрессирования (рlog–rank<0,001) и диссеминации (рlog–rank<0,001), а также безметастатической выживаемости (рlog–rank<0,001).
Вывод. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности комплексного подхода к лечению РЖ pT4a-4bN0-3M0, требующего помимо выполнения радикальной операции проведения перфузионной термохимиотерапии в сочетании с адъювантной системной полихимиотерапией.
Ключевые слова: рак желудка, интраоперационная интраперитонеальная термохимиотерапия, адъювантная системная полихимиотерапия.
Введение
Прогрессирование рака желудка (РЖ) в отдаленные сроки после радикальной операции предполагает не только развитие метахронных перитонеальных метастазов, но и системное прогрессирование опухолевого процесса с развитием других отдаленных вариантов метастазирования, осуществляемого лимфогематогенным путем [1-3]. Перфузионная интраоперационная интраперитонеальная термохимиотерапия (ИИТХТ) рассматривается в качестве одного из возможных вариантов предупреждения метахронной перитонеальной диссеминации (МПД) [2, 4-11]. В связи с этим для предотвращения системного прогрессирования РЖ представляется целесообразным комбинировать ИИТХТ и адъювантную полихимиотерапию (АПХТ). Использование подобного комплексного подхода теоретически может улучшить отдаленные результаты лечения РЖ за счет предупреждения различных вариантов прогрессирования опухолевого процесса у радикально оперированных пациентов. Кроме того, применение внутривенного и интраперитонеального путей введения химиотерапевтических лекарственных средств позволяет с одной стороны избежать их химической несовместимости при одновременном интраперитонеальном применении. С другой стороны, возникает возможность воздействия на перитонеальные диссеминаты как со стороны субперитонеальных сосудов, так и со стороны полости брюшины [12, 13]. В частности, в 2006 г. Yonemura Y. et al. [13] была предложена мультимодальная стратегия в лечении РЖ с синхронными перитонеальными метастазами, которая предполагала проведение интраперитонеальной и внутривенной химиотерапии в сочетании с индукционной системной полихимиотерапией. О положительном влиянии такого подхода на отдаленные результаты лечения было сообщено в последующем Canbay et al. (2014) [13]. Положительный опыт применения ИИТХТ совместно с АПХТ по результатам вышеупомянутых работ зарубежных авторов послужил основанием для проведения собственных исследований.
Материал и методы
В 2008-2016 гг. в Республиканском научно-практическом центре онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова было проведено проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности адъювантной ИИТХТ у пациентов с РЖ [1]. В рамках данного исследования была произведена рандомизация пациентов в группу ИИТХТ (68 пациентов (мужчин 44, женщин 24), средний возраст 56±8 лет) и группу хирургического контроля (55 пациентов (мужчин 34, женщин 21), средний возраст 56±9 лет). У пациентов группы ИИТХТ после завершения формирования анастомозов и ушивания лапаротомной раны проведена ИИТХТ с помощью аппарата «Thermochem HT-1000» с использованием цисплатина 50 мг/м2 и доксорубицина 50 мг/м2 (продолжительность ― 1 час, температура перитонеального перфузата ― 420С) по ранее разработанному способу [1, 14]. У 11 пациентов (возраст 57,4±5,8 лет), не включенных в рандомизированное исследование, комплексное лечение помимо радикального лечения и ИИТХТ включало 8 курсов АПХТ по одной из схем (группа ИИТХТ+АПХТ): а) оксалиплатин 100 мг/м2 (внутривенно в 1 день курса), капецитабин 1000 мг/м2 (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв между курсами составлял 7 дней [15]; б) оксалиплатин 100 мг/м2 в первый день, тегафур 10-15 мг/кг (2 раза/сутки, 1-14 день курса), перерыв между курсами составлял 7 дней [16]. Перечисленные выше группы сравнения были сопоставимы по степени распространенности опухолевого процесса (табл. 1).
|
Таблица 1. Характеристика пациентов |
||||
|
Признак |
Группа контроля, n=55 (%) |
Группа ИИТХТ, n=68 (%) |
Группа ИИТХТ+АПХТ, n=11 (%) |
p |
|
Возраст (годы), среднее ±SD |
56±10 |
56±8 |
56±7 |
0,932 |
|
Пол |
|
|
|
0,408 |
|
мужской |
18 (32,7) |
26 (38,2) |
2 (18,2) |
|
|
женский |
37 (67,3) |
42 (61,8) |
9 (81,8) |
|
|
pT |
|
|
|
0,628 |
|
pT4a |
48 (87,3) |
55 (80,9) |
9 (81,8) |
|
|
pT4b |
7 (12,7) |
13 (19,1) |
2 (18,2) |
|
|
pN |
|
|
|
0,455 |
|
pN0 |
14 (25,5) |
23 (33,8) |
5 (45,5) |
|
|
pN1 |
6 (10,9) |
8 (11,8) |
3 (27,3) |
|
|
pN2 |
14 (25,5) |
15 (22,1) |
1 (9,1) |
|
|
pN3 |
21 (38,2) |
22 (32,4) |
2 (18,2) |
|
|
G |
|
|
|
0,192 |
|
GI |
4 (7,3) |
6 (8,8) |
1 (9,1) |
|
|
GII |
9 (16,4) |
17 (25) |
4 (36,4) |
|
|
GIII |
29 (52,7) |
39 (57,4) |
6 (54,5) |
|
|
GIV |
13 (23,6) |
6 (8,8) |
0 |
|
Примечание: SD ― стандартное отклонение
При оценке выраженности побочных эффектов ИИТХТ пользовались критериями шкалы CTCAE версия 5.0, полная версия размещена на сайте: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_ quick_reference_5x7.pdf.
В качестве критериев оценки отдаленных результатов были приняты:
- Общая выживаемость ― в качестве события при расчете принимали факт смерти от любой причины в течение всего периода наблюдения;
- Канцер-специфическая выживаемость ― в качестве события при расчете принимали факт смерти от причины, связанной с РЖ.
- Выживаемость, свободная от прогрессирования ― в качестве события при расчете принимали факт регистрации прогрессирования заболевания, а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
- Выживаемость, свободная от диссеминации ― в качестве события при расчете принимали факт регистрации диссеминации опухоли по брюшине, а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
- Безметастическая выживаемость ― в качестве события при расчете принимали факт регистрации отдаленного метастаза (при отсутствии метастазов по брюшине), а также факт смерти от причины, связанной с основным заболеванием.
Выживаемость представлена оценкой и ее стандартной ошибкой. Для оценки выживаемости использовали метод множительных оценок Каплана ― Мейера, стандартная ошибка (SE) рассчитывалась по формуле Гринвуда. Наблюдение кодировалось как «полное», если имелись данные о событии, при отсутствии информации о событии ― как «цензурированное». В группах сравнения изучена кумулятивная инцидентность (КИ) прогрессирования РЖ ― показатель, характеризующий накопление случаев прогрессирования РЖ в динамике наблюдения: а) КИ прогрессирования РЖ с развитием МПД; б) КИ прогрессирования РЖ с развитием отдаленных лимфогематогенных метастазов (ОЛГМ). При оценке инцидентности различных событий использован анализ конкурирующих рисков [17]. Сравнение инцидентности для различных групп осуществлялось с помощью критерия Грея [18]. Для многофакторного анализа использованы модели Кокса [19]. Для выбора наиболее значимых факторов по каждому исходу и во избежание переобучения модели использовался метод пошагового исключения на базе BIC критерия [20]. При анализе нескольких групп оценивалась общая неоднородность, и далее при парных сравнениях учитывалась поправка на множественные сравнения Бонферрони.
Статистический анализ данных выполнялся с использованием статистического пакета RV. 3.1.1 (GPL лицензия) с использованием пакетов survival [21] и cmprsk [22].
Результаты
При оценке побочных реакций АПХТ чаще регистрировалась гематологическая и метаболическая токсичность, причем случаев токсичности III-V степени (согласно CTCAE версия 5.0) отмечено не было. Оценка частоты прогрессирования РЖ в группах сравнения продемонстрировала, что наиболее частым вариантом возврата болезни у радикально оперированных пациентов (при отсутствии адъювантного компонента), была метахронная перитонеальная диссеминация. Применение адъювантной перфузионной ИИТХТ (в том числе и при сочетании ее с АПХТ) привело к статистически значимому снижению МПД (табл. 2).
Таблица 2. Структура прогрессирования рака желудка в группах сравнения
|
Варианты прогрессирования рака желудка |
Группа |
n (%) |
р |
|
|
Прогрессирование (включая перитонеальную диссеминацию) |
Контрольная |
45 (81,8) |
<0,001 |
|
|
ИИТХТ |
37 (54,4) |
|||
|
ИИТХТ+АПХТ |
1 (9,1) |
|||
|
Метахронная перитонеальная диссеминация* |
Контрольная |
40 (72,7) |
<0,001 |
|
|
ИИТХТ |
16 (23,5) |
|||
|
ИИТХТ+АПХТ |
0 |
|||
|
Отдаленные лимфогематогенные метастазы: |
||||
|
Метастазы в печени** |
Контрольная |
6 (10,9) |
<0,001 |
|
|
ИИТХТ |
14 (20,6) |
|||
|
ИИТХТ+АПХТ |
0 |
|||
|
Метастазы в нерегионарных лимфоузлах*** |
Контрольная |
7 (12,7) |
0,942 |
|
|
ИИТХТ |
8 (11,8) |
|||
|
ИИТХТ+АПХТ |
1 (9,1) |
|||
|
Другие отдаленные метастазы |
Контрольная |
7 (12,7) |
0,604 |
|
|
ИИТХТ |
5 (7,4) |
|||
|
ИИТХТ+АПХТ |
1 (9,1) |
|||
Примечание: * ― учитывались случаи с наличием МПД даже при наличии других отдаленных метастазов; ** ― учитывались случаи наличия метастазов в печени, в том числе и при наличии метастазов в других органах, кроме брюшины; *** ― учитывались случаи наличия метастазов в нерегионарных лимфоузлах, в том числе и при наличии метастазов в других органах, кроме брюшины.
В группе ИИТХТ наряду со снижением частоты МПД, было отмечено увеличение частоты ОЛГМ главным образом за счет увеличения количества случаев прогрессирования с метастатическим поражением печени (табл. 2). Это же было характерно и для КИ рассматриваемых вариантов прогрессирования. После проведения комплексного лечения с ИИТХТ было отмечено увеличение КИ отдаленных лимфогематогенных метастазов, главным образом, КИ метастазов в печени на фоне снижения КИ метахронной перитонеальной диссеминации (табл. 3).
Таблица 3. Кумулятивная инцидентность (КИ) вариантов прогрессирования рака желудка в группах сравнения
|
Кумулятивная инцидентность |
Контрольная группа, КИ±SE |
Группа ИИТХТ, КИ±SE |
Группа ИИТХТ+АПХТ, КИ±SE |
р (критерий Грея) |
|
Метахронная перитонеальная диссеминация |
72,8±6,4 |
24,0±5,5 |
0 |
<0,001 |
|
Метастазы в печени |
3,6±2,6 |
19,3±5,1 |
0 |
0,019 |
|
Другие отдаленные метастазы |
4,0±2,9 |
9,6±3,8 |
9,1±9,1 |
0,329 |
Использование мультимодального подхода, включающего помимо радикальной операции, перфузионную ИИТХТ и АПХТ, позволило статистически значимо снизить частоту и КИ метахронного канцероматоза и метастазов в печени, при этом частота отдаленных метастазов другой локализации (кроме брюшины и печени) оказалась сопоставимой ― р=0,329 (табл. 3).
Согласно ранее опубликованным нами данным у пациентов, в лечении которых была использована ИИТХТ, несмотря на снижение относительного риска (ОР) метахронного канцероматоза (ОР 0,2 (95% ДИ 0,11 – 0,37), p<0,001), отмечено увеличение риска развития экстраперитонеальных метастазов (то есть ОЛГМ) ― ОР 7,5 (95% ДИ 2,2 – 25,0), p=0,001 [1, 14]. Именно этот последний факт и явился основанием для проведения адъювантного лечения, позволяющего реализовать двунаправленный механизм предупреждения прогрессирования опухолевого процесса при РЖ, то есть позволяющий предупредить развитие не только МПД, но и ОЛГМ. Анализ результатов применения подобного мультимодального подхода продемонстрировал его целесообразность. В частности, было отмечено снижение частоты и КИ как МПД, так и ОЛГМ, включая снижение частоты и кумулятивной инцидентности метастазов в печени (табл. 2, 3). Последнее создало предпосылки для увеличения показателей выживаемости (табл. 4).
Таблица 4. Показатели 4-летней выживаемости в группах сравнения (%±SE)
|
Выживаемость |
Контрольная группа |
Группа ИИТХТ |
Группа ИИТХТ+ АПХТ |
рlog–rank |
|
Общая выживаемость |
34,6±6,6 |
47,1±6,1 |
90,9±8,7 |
0,01* |
|
Канцер-специфическая выживаемость |
36,7±6,9 |
51,8±6,3 |
90,9±8,7 |
0,008# |
|
Выживаемость, свободная от прогрессирования |
19,6±5,6 |
47,1±6,3 |
90,9±8,7 |
<0,001& |
|
Выживаемость, свободная от диссеминации |
22,7±6,0 |
51,9±6,3 |
90,9±8,7 |
<0,001§ |
|
Безметастатическая выживаемость |
31,1±6,5 |
42,6±6,0 |
90,9±8,7 |
<0,001* |
Примечания: * ― статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ+АПХТ и контрольной, ИИТХТ+АПХТ и ИИТХТ с поправкой Бонферрони; # ― статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ+АПХТ и контрольной с поправкой Бонферрони; & ― статистическая значимость (p<0,05) между всеми парными группами с поправкой Бонферрони; § ― статистическая значимость (p<0,05) между группами ИИТХТ и контрольной, ИИТХТ+АПХТ и контрольной с поправкой Бонферрони
Как следует из данных, представленных в таблице 4, использование комплексного лечения, включающего как ИИТХТ, так и комбинацию ИИТХТ с системной АПХТ обладает несомненными преимуществами перед радикальным хирургическим лечением. Многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса продемонстрировал увеличение риска развития прогрессирования РЖ в отдаленные сроки после радикальной операции при: 1) наличии метастатического поражения регионарного лимфоколлектора любой степени, что подтверждает данные литературы о том, что наличие метастазов в регионарных лимфоузлах является неблагоприятным фактором, оказывающим влияние на результаты лечения местнораспространенного РЖ [23]; 2) отсутствии комплексного лечения, включающего помимо радикальной операции перфузионную термохимиотерапию, в том числе при сочетании ее с системной АПХТ (табл. 5).
Таблица 5. Факторы, ассоциированные с прогрессированием рака желудка (модель Кокса)
|
Факторы, ассоциированные с прогрессированием рака желудка |
b |
ОР (95% ДИ) |
p |
|
pN1-2 против рN0 |
0,86 |
2,4 (1,2 – 4,5) |
0,009 |
|
pN3 против pN0 |
1,63 |
5,1 (2,7 – 9,7) |
<0,001 |
|
Хирургическое лечение против Хирургическое лечение+ИИТХТ |
0,71 |
2,0 (1,3 – 3,2) |
0,002 |
|
Хирургическое лечение против Хирургическое лечение+ИИТХТ+АПХТ |
2,6 |
13,6 (1,9 – 98,7) |
0,01 |
При этом, как следует из таблицы 5, комбинация перфузионной термохимиотерапии с АПХТ явилась наиболее эффективным вариантом адъювантного лечения из использованных нами у радикально оперированных по поводу РЖ пациентов.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности комплексного подхода с дополнением радикальной операции перфузионной термохимиотерапией в сочетании с АПХТ (или без таковой) при местнораспространенном РЖ pT4a-bN0-3M0. Использование подобного мультимодального подхода позволяет снизить риск прогрессирования РЖ в отдаленные сроки после радикальной операции, при этом наиболее выраженное влияние на отдаленные результаты лечения наблюдается при применении комбинации перфузионной термохимиотерапии и АПХТ.
В ряде исследований также описана и подчеркивается перспективность подобного подхода, подразумевающего сочетание интраперитонеальной химиотерапии в одном из ее вариантов с системной полихимиотерапией: а) периоперационной [24]; б) послеоперационной [25-27]; в) интраоперационной [28].
В нашем исследовании в качестве АПХТ была использована комбинация пероральных фторпиримидинов (капецитабина или тегафура) и оксалиплатина. Основанием для выбора данной комбинации при сочетании АПХТ с перфузионной термохимиотерапией послужили следующие факты.
Во-первых, в ряде исследований было сообщено о низком профиле токсичности данной комбинации как при лечении колоректального рака [29, 30], так и РЖ [31-33]. По мнению некоторых исследователей, токсичность проводимого лечения является важной составляющей, обеспечивающей приемлемое качество жизни пациента, и сопоставима по своей важности с отдаленными результатами противоопухолевого лечения [34].
Во-вторых, использованная нами комбинация оксалиплатина и пероральных фторпиримидинов ранее положительно зарекомендовала себя в исследованиях, посвященных оценке эффективности АПХТ (без сочетания с перфузионной термохимиотерапией) при местнораспространенном раке желудка [35-37].
Принимая во внимание необходимость комбинации АПХТ с перфузионной термохимиотерапией, которая сама по себе может сопровождаться токсическими осложнениями, для улучшения переносимости комплексного лечения в целом нами была проведена редукция дозы оксалиплатина до 100 мг/м2 в сравнении с аналогичными исследованиями, в которых оксалиплатин использовался в дозе 130 мг/м2 [36, 38]. Снижение дозы оксалиплатина не привело к уменьшению онкологической эффективности предложенной схемы АПХТ, о чем свидетельствуют полученные нами удовлетворительные показатели выживаемости (табл. 5) и позволило получить приемлемый профиль токсичности с отсутствием токсических осложнений IV-V степени по CTCAE v. 5.0. В дополнение к представленным выше преимуществам схемы мультимодального лечения следует указать метрономный характер проводимой полихимиотерапии, которая начинается непосредственно во время операции (перфузионная ИИТХТ) и в последующем продолжается в течение не менее 6 мес. (7-8 курсов системной АПХТ). Согласно литературным данным метрономный характер проводимого лечения позволяет подавить рост субклинических отдаленных метастазов и улучшить результаты лечения за счет предупреждения прогрессирования РЖ [35, 37].
Таким образом, проведенное исследование с одной стороны подтвердило данные литературы о безопасности и онкологической целесообразности использования сочетания пероральных фторпиримидинов (капецитабина или тегафура) с оксалиплатином в адъювантном режиме у пациентов, страдающих местнораспространенным РЖ pT4a-bN0-3M0. С другой стороны, нами продемонстрирована возможность безопасного сочетания указанного выше режима системной АПХТ и перфузионной ИИТХТ без ухудшения профиля токсичности проводимого лечения при одновременном статистически значимом увеличении показателей выживаемости.
Выводы
- Дополнение радикального хирургического лечения перфузионной термохимиотерапией в сочетании с 8 курсами адъювантной полихимиотерапии, включающей оксалиплатин 100 мг/м2 (в первый день курса) в сочетании с капецитабином 1000 мг/м2 два раза в сутки или тегафуром 10-15 мг/кг два раза в сутки (1-14 день курса, перерыв 7 дней), характеризуется удовлетворительной переносимостью, отсутствием токсических осложнений III-V степени (согласно CTCAE версия 5.0) и позволяет предотвратить прогрессирование заболевания, увеличивая показатели 4-летней выживаемости: общей ― с 34,6±6,6% до 90,9±8,7%; канцер-специфической ― с 36,7±6,9% до 90,9±8,7%; выживаемости, свободной от прогрессирования ― с 19,6±5,6% до 90,9±8,7%; выживаемости, свободной от диссеминации ― с 22,7±6,0% до 90,9±8,7%; безметастатической выживаемости ― с 31,1±6,5% до 90,9±8,7%.
- Риск прогрессирования рака желудка в отдаленные сроки после радикальной операции повышается при отсутствии комплексного лечения, включающего радикальную операцию в сочетании с перфузионной термохимиотерапией (ОР 2,0 (95% ДИ 1,3–3,2), р=0,002, а также при отсутствии комплексного лечения, включающего радикальную операцию в комбинации с перфузионной термохимиотерапией и адъювантной системной полихимиотерапией ― ОР 13,6 (95% ДИ 1,9–98,7), р=0,01.