УДК 616.61-006.6-07

С.Ю. Иливанов, Ю.Д. Иливанов, Ю.А. Игонин, Р.Ш. Хасанов

ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, г. Казань

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары

Иливанов Сергей Юрьевич ― аспирант кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ

420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел. +7-967-473-17-84, e-mail: ilivanovs@mail.ru

Реферат. Почечно-клеточный рак (ПКР) ― распространенная онкологическая патология, часто диагностируемая на поздних стадиях заболевания. Современный подход к диагностике и терапии ПКР предполагает использование как лучевых методов диагностики, так и измерение специфических онкомаркеров.

Введение

Онкологические заболевания занимают существенное место в общей структуре заболеваемости и смертности, при этом в последние годы число ежегодно выявляемых онкологических патологий увеличивается как в России, так и во всем мире [A. Jemal et al., 2008; R.A. Smith et al., 2010; 3]. Почечноклеточный рак (ПКР) по частоте встречаемости среди онкозаболеваний занимает десятое место. Смертность от ПКР превышает смертность от более распространенных онкологических патологий, таких как рак легкого [В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2011; 3]. В среднем ПКР составляет около 3% от общего числа обнаруживаемых злокачественных опухолей и около 90% от всех злокачественных новообразований, обнаруживаемых в почках [K. Gupta et al., 2008; 30].В США в 2015 году, по данным Американского онкологического сообщества, было зафиксировано более 61 тысячи случаев ПКР и более 14 тысяч связанных с ним летальных исходов [6]. За период с 2004 по 2009 гг. в России по различным данным заболеваемость злокачественными нефрологическими новообразованиями увеличилась на 6-9% [М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2011; 3]. В 2008 году, по данным И.В. Тимофеева и соавт., в России ПКР составил 4,3% от общего числа обнаруженных злокачественных новообразований у мужчин и 2,9% у женщин [И.В. Тимофеев, Е.М. Аксель, 2011]. При этом было зафиксировано 17563 новых случая ПКР и 8370 связанных с ним летальных исходов [Д.А. Носов, 2011]. В 2013 году было выявлено 20892 случая возникновения ПКР [1].

Рост заболеваемости ПКР, с одной стороны, может быть связан с улучшением диагностических возможностей, однако при этом также увеличивается количество поздно диагностированных новообразований [L.R. Lipworth, E. Tarone, 2006; 22]. У 20-30% пациентов на момент постановки диагноза обнаруживаются метастатические очаги, у 20% перенесших нефрэктомию метастазы обнаруживаются в периоде наблюдения [U. Athar, T.C. Gentile, 2008].

Патоморфологические характеристики ПКР

ПКР образуется из эпителия почечных канальцев, его возникновение может быть обусловлено наследственными причинами, также он может возникнуть спорадически [B. Escudier et al., 2012]. По имеющимся литературным данным, в настоящее время выделяют 4 наследственных синдрома, приводящих к формированию ПКР: синдром von Hippel-Lindau, семейная почечная онкоцитома, наследственная почечная карцинома и синдром Birt-Hogg-Dube [30]. Предрасполагающими к развитию ПКР являются мутации в генах VHL, MET, FH, BHD и HRPT2 [J.J. Patard et al., 2005; 25]. Наиболее типичной для всех форм ПКР мутацией является делеция LOH 3p, возникновение которой многими авторами рассматривается как один из ключевых этапов онкогенеза ПКР [19, 30].

Гистологически, по данным ВОЗ, выделяется 3 подтипа спорадической формы ПКР: светлоклеточный (от 80 до 90%), папиллярный (10-15%) и хромофобный (4-5%). Светлоклеточный рак почки связан с наилучшим прогнозом и относится к опухолям низко злокачественности [26; M. de Peralta-Venturina et al., 2001]. Этот тип ПКР, как отмечается, обычно имеет выраженную сосудистую строму. С худшим прогнозом связывают формирование очагов некроза (псевдоцист) и саркоматоидных изменений [25]. Также, по данным L. Morra и соавт., с худшими исходами ПКР связано обнаружение в биоптате значительной лимфоцитарной инфильтрации [L. Morra et al., 2011].

Метастазирование светлоклеточно рака почки чаще всего происходит через нижнюю полую вену в легкие, ретроградные метастазы возникают по ходу паравертебральных, овариальных, тестикулярных, интраренальных вен и вдоль мочеточника [25]. Отмечается, что светлоклеточный тип ПКР может быть связан с мутацией в гене VHL, специфической делецией в хромосоме 3р, а также делециями в хромосомах 6q, 8p, 9p, 14q и удвоением 5q22 [21, 34].

Папиллярный подтип ПКР обнаруживается примерно в 10% случаев [26; B. Escudier et al., 2012]. Патоморфологически этот подтип характеризуется папиллярным типом роста (возможно также образование тубулярно-папиллярных и солидных структур) и преобладанием клеток небольшого размера, со скудной цитоплазмой [J.J. Patard et al., 2005]. Для папиллярного подтипа ПКР обычным является образование очагов некроза, часто с псевдокапсулой, во многих случаях обнаруживаются билатеральные и мультифокальные очаги [B. Escudier et al., 2012; 25]. Папиллярный рак почки связан с благоприятным прогнозом хирургического лечения в отсутствие метастазов, однако при метастазировании в другие анатомические области большинство традиционных методов лечения оказываются неэффективными [G. Pignot et al., 2007; 21].

Выделяют два подтипа папиллярного рака почки: тип 1, с клетками малого размера и плохим окрашиванием цитоплазмы, и тип 2, клетки которого крупнее и проявляют выраженную эозинофилию. Тип 2 связывают с худшим прогнозом течения заболевания пациента [B. Delahunt, J.N. Eble, 1997; 21]. С неблагоприятным прогнозом также связывают развитие саркоматоидных изменений. Некоторые авторы выделяют третий подтип папиллярного рака почки, характеризующийся преобладанием онкоцитов и рядом клинико-патологических особенностей [O. Hes et al., 2006]. Генетически развитие папиллярного типа ПКР связывают с мутацией протоонкогена c-met в 7 хромосоме и трисомией хромосом 3, 7, 8, 12, 16, 17 и 20 [4].

Хромофобная форма ПКР встречается примерно в 5% случаев. В основном этот подтип связывают с благоприятным прогнозом лечения, по некоторым данным смертность от хромофобного рака почки составляет менее 10% [35]. Худший прогноз связывают с саркоматоидным преобразованием. Гистологически хромофобный рак почки характеризуется крупными полигональными клетками неправильной формы, многоядерными, клетки имеют сетчатую цитоплазму, выпуклые мембраны, перинуклеарное гало, диффузно окрашиваются коллоидным железом. При электронной микроскопии в клетках обнаруживаются отложения гликогена и многочисленные везикулы [J.J. Patard et al., 2005; 32]. Метастазы хромофобного рака почки, по данным литературы, встречаются редко, метастазирование обычно происходит на поздних стадиях развития заболевания. Вместе с тем, по сравнению с другими подтипами ПКР в большем числе случаев метастазы обнаруживаются в печени и поджелудочной железе [27; M.B. Amin et al., 2008]. Генетически возникновение хромофобного рака почки связывают с множественными потерями участков хромосом 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21, в отличие от онкоцитом, связанных с транслокацией 11q13 и частичной потерей хромосом 1 и 14 [21, 16].

Кроме трех основных, выделяют редкие подтипы ПКР. Карцинома собирательных трубочек обычно обнаруживается на поздних стадиях заболевания, у 40% больных при первом обращении диагностируются отдаленные метастазы [N. Tokuda et al., 2006]. У детей и молодых людей встречается транслокационный рак почки, иммунореактивный к белку TFE3 и характеризующийся медленным ростом [E. Bruder et al., 2004; 21]. Некоторые подтипы ПКР не входят в классификацию ВОЗ в связи с малым количеством накопленных о них данных [21].

Патоморфологичекие особенности различных подтипов рака почки определяют прогноз развития заболевания и выбор терапевтической тактики [B. Escudier et al., 2012].

Современные методы диагностики ПКР

Особенности применения онкомаркеров для диагностики ПКР

Поиск биомаркеров для скринингового и целенаправленного выявления онкологической патологии является одним из наиболее быстро развивающихся направлений в онкодиагностике. В диагностике ПКР онкомаркеры также играют важную роль, их классифицируют в зависимости от цели применения [18, 17]. Существуют биомаркеры раннего обнаружения, предназначенные для скрининга ПКР, диагностические биомаркеры, являющиеся критериями диагностики заболевания, прогностические маркеры, определяющие фенотип опухоли и коррелирующие с тяжестью течения заболевания, а также биомаркеры, предназначенные для прогнозирования ответа на таргетную терапию [18, 17]. Во многом это деление является условным, так как одни и те же биомаркеры могут использоваться с различными целями [18]. В зависимости от исследуемого материала выделяют циркулирующие и тканевые маркеры ПКР [24]. К первым относятся фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), VEGF-связанные белки, цитокины, ангиогенные факторы (CAF), опухолевая М2-пируваткиназа (TuM2PK), лактат дегидрогеназа (LDH) и циркулирующие эндотелиальные клетки (CEC). Ко вторым ― маркеры, ассоциированные с болезнью von Hippel-Lindau (VHL), однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1), mTOR (mammalian target of rapamycin), CCL5 и CXCL9, тирозинкиназы Akt и S6K и ряд других маркеров [28, 15, 24, 2].

VEGF относится к факторам роста сосудов, принимает участие в ангио- и лимфогенезе как нормальной, так и опухолевой ткани, его экспрессия повышается при активации HIF [А.И. Горелов и др., 2008; 8]. VEGF является важным прогностическим фактором развития ПКР. Было показано, что разные гистологические типы рака почки экспрессируют VEGF в различном объеме. При светлоклеточном раке почки низкий уровень фактора оказался связан с плохим прогнозом течения заболевания, у пациентов с папиллярным подтипом ПКР худшая выживаемость наблюдалась при высоком уровне экспрессии VEGF [23]. B. Escudier и соавт. обнаружили, что у пациентов, ранее леченных по поводу метастатического ПКР, базовый уровень VEGF является независимым прогностическим фактором выживаемости до прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) пациентов [7]. Также высокий базовый уровень фактора коррелировал с плохими PFS и OS при лечении ПКР препаратом сунитиниб и интерфероном альфа [12].

В ряде зарубежных публикаций показана прогностическая роль CAF относительно течения ПКР. Например, Zurita и соавт. в ретроспективном анализе рандомизированного клинического исследования, посвященного сравнению терапии ПКР сорафенибом и сорафенибом в комбинации с интерфероном альфа, оценивая множественные CAF, обнаружили две группы пациентов. В первую группу вошли пациенты с повышением проангиогенных факторов и HIF-1, во вторую ― с высокой концентрацией в крови интерлейкинов и других провоспалительных хемокинов [37]. В исследовании препарата пазопаниб, проведенном H.T. Tran и соавт., было обнаружено, что у больных с высоким уровнем Е-селектина, низким уровнем интерлейкина 6 и фактора роста гепатоцитов (HGF) значение медианы PFS оказалось существенно выше, чем среднее значение исследованной выборки (84 против 39 недель) [H.T. Tran et al., 2012]. Y. Liu и соавт. в третей фазе изучения пазопаниба продемонстрировали корреляцию между уровнем семи провоспалительных факторов (Е-селектин, OPN, HGF, Il-6, Il-8, VEGF, TIMP-1), циркулирующих в крови пациентов и медианой PFS как в контрольной, так и в опытной группах (11 против 24 и 25 против 48 недель соответственно) [20, 38].

Высокий уровень TuM2PK у пациентов с ПКР, как показали B. Nisman и соавт., связан с неблагоприятными патоморфологическими особенностями опухоли: низкой степенью дифференцировки и наличием очагов некроза. Также авторы обнаружили, что у пациентов с повышенной концентрацией TuM2PK в крови оказались хуже показатели пятилетней выживаемости без рецидива (RFS) [28]. В ряде других исследований также было показано, что уровень TuM2PK статистически значимо выше у пациентов с ПКР по сравнению с общей популяцией и с пациентами, страдающими доброкачественными новообразованиями почки. Тем не менее, имеющиеся данные не достаточны для использования TuM2PK в качестве диагностического маркера ПКР [33, 11].

Важным прогностическим маркером течения ПКР в настоящее время является уровень LDH. Высокий уровень этого фермента в крови является одним из пяти факторов риска, по которым проводится оценка прогноза течения рака почки в системе MSKCC [36, 24]. Существуют обширные литературные данные, показывающие предикторные возможности измерения LDH при оценке результатов лечения ПКР ингибиторами mTOR. Большинство исследователей связывают это с с тем, что активация mTOR в опухолевой ткани существенно увеличивает продукцию LDH [S. Patil et al., 2011; 5]. Например, в исследовании применения сунитиниба и интерферона альфа при ПКР, проведенном A.J. Armstrong и соавт., была обнаружена независимая связь между концентрацией LDH и исходом заболевания. Кроме того, повышенная концентрация фермента оказалась независимым прогностическим фактором плохих OS и PFS при терапии сунитинибом [5].

Повышение уровней CEC и циркулирующих эндотелиальных клеток предшественников (CEP) в крови обычно связано с повреждением стенки сосуда или неоваскуляризацией [24]. В некоторых работах было показано, что уровни CEC и CEP повышаются также при образовании кровеносных сосудов в опухолевой ткани, что позволило ряду авторов предположить возможную прогностическую роль этих факторов в оценке течения ПКР [P. Mancuso et al., 2006; F. Bertolini et al., 2006].

Ключевая роль мутации гена VHL в патогенезе светлоклеточного рака почки, наблюдаемая по некоторым данным более чем у 90% страдающих им пациентов, позволила предположить, что статус этого гена может быть использован в качестве прогностического биомаркера при терапии VEGF-таргетными препаратами [18, 17]. В различных исследованиях были получены противоречивые результаты, в целом возможность прогностического исследования VHL при ПКР большинством авторов была отвергнута [9, 13].

К другим перспективным прогностическим биомаркерам в настоящее время относятся уровень экспрессии HIF-1 и 2 [P.H. Patel et al., 2008], генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов [18] и определение ряда специфических микроРНК [10]. Последнее рядом авторов рассматривается как возможный диагностический метод определения и типирования ПКР [Y.M. Youssef et al., 2011].

Определение концентрации биомаркеров является неотъемлемой частью современной онкологии. Возможности диагностики ПКР с помощью маркеров в настоящее время ограничены, однако накоплено большое количество информации в области их прогностического применения, а также в области контроля за результатами проводимого лечения [17].

Сочетание с лучевыми методами в диагностике ПКР

Одна из актуальных тенденций в диагностике ПКР ― комбинированное использование лучевых методов диагностики и онкомаркеров [14, 31]. C.A. Karlo и соавт. обнаружили, что мутации в гене VHL ассоциированы с четко ограниченными краями опухоли, выраженной васкуляризацией и узловым строением, мутации в генах KDM5C и BAP1 ― с инвазией опухоли в почечную вену. Также значительно отличались генотипы солидных и поликистозных опухолей [14]. По данным A.B. Shinagare и соавт., мутация BAP1 оказалась связана с нечеткими границами новообразования и кальцификацией, MUC4 ― с экзофитным ростом, что позволило предположить их прогностическую роль [31].

Заключение

ПКР ― распространенная онкологическая патология, часто диагностируемая на поздних стадиях, что обуславливает трудности терапии и высокую смертность пациентов [6]. Почечно-клеточный рак часто связан с генетической предрасположенностью, для различных патоморфологических его подтипов выделен ряд характерных мутаций [22]. Патогенез ПКР, как и многих других онкологических заболеваний, не известен до конца, однако имеющиеся в настоящее время данные о молекулярных механизмах онкогенеза позволяют выявить ряд перспективных биомаркеров, обладающих потенциальной диагностической и прогностической ценностью. Большая часть обнаруженных мутаций и особенностей распределения онкомаркеров при ПКР не позволяет уверенно диагностировать наличие заболевания, однако накоплено большое количество ценной информации о прогностических маркерах, имеющих большое значение в выборе тактики лечения и составлении прогноза течения заболевания [25, 24]. Методы лучевой диагностики сохраняют свою актуальность в диагностике ПКР. При этом многие современные исследования посвящены комбинированному использованию методов визуализации и определения биомаркеров [31]. Комплексный подход к диагностике ПКР позволит с наилучшей точностью оценивать эффективность проводимой терапии и прогнозировать исход лечения.

Литература

Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Калпинский А.С. Неоадъювантная таргетная терапия у больных почечно-клеточным раком // Онкоурология. — 2015. — Т. 11, №2. — С. 23-33.
Ковалева О.В. и др. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака: ранняя диагностика и перспективы терапии // Успехи молекулярной онкологии. ― 2014. ― №2. ― С. 36-43.
Маслякова Г.Н., Медведева А.В. Особенности эпидемиологии, морфологии и прогноз выживаемости при опухолях почек // Бюллетень медицинских интернет-конференций. ― ООО Наука и инновации, 2013. ― Т. 3, №4.