НОВЫЕ ПОДХОДЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ В ПРОЦЕССЕ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

УДК 615.849.01:616-006.6

Л.И. Корытова, А.В. Мешечкин, В.Г. Красникова, О.В. Корытов

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, г. Санкт-Петербург

Корытова Луиза Ибрагимовна ― доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинической радиологии, руководитель 2 радиотерапевтического отделения ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» МЗ РФ, заслуженный деятель науки

197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70/4, тел.: (812) 439-66-30, +7-921-553-49-41, e-mail: prof-korytova@mail.ru

Реферат

Цель исследования ― оценка эффективности применения нуклеоспермата натрия для лечения и профилактики тромбоцитопении при комбинированном химиолучевом лечении онкологических больных.

Методы. В исследование включены данные 40 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение в РНЦРХТ. После определения в клиническом анализе крови снижения уровня тромбоцитов ниже 100х10⁹/л (тромбоцитопении) пациенты методом рандомизации были поделены на две группы: лечебная, в которой проводилось лечение тромбоцитопении препаратом нуклеоспермат натрия, и контрольная (по 20 больных в каждой группе), в которой нуклеоспермат натрия не использовался. Контроль показателей крови (тромбоцитов) в группах осуществлялся через 5, 10 и 15 дней после завершения введения нуклеоспермата натрия.

Результаты. При введении больным нуклеоспермата натрия положительная динамика уровня тромбоцитов (+41%) отмечалась сразу после завершения курса введения препарата у всех 20 больных, что подтверждается данными первого (пятый день) контрольного исследования показателей крови. В контрольной группе уровень тромбоцитопении не изменился. Средний уровень тромбоцитов у больных после лечения тромбоцитопении нуклеосперматом натрия практически нормализовался и составил в среднем 172х10⁹/л (+83%). Только 3-м пациентам из группы потребовался перерыв в лучевом лечении до 5 дней. В группе больных, не получавших препарат нуклеоспермат натрия, положительная динамика восстановления уровня тромбоцитов (+12%) проявилась только ко второму (10 день) контрольному исследованию показателей крови. При этом повышение уровня тромбоцитов было незначительное. Средний уровень тромбоцитов больных контрольной группы составил 116×10⁹/л (+19%). Низкий уровень тромбоцитов у 13 (65%) пациентов группы контроля потребовал длительного перерыва в лучевом лечении.

Заключение. Использование препарата нуклеоспермата натрия для лечения тромбоцитопений после лучевой и химиолучевой терапии позволяет восстановить уровень тромбоцитов до границы нормы в течение 10-15 дней. Показатель динамики тромбоцитопоэза, стимулированного препаратом нуклеоспермат натрия, на 40-50% превышает рост числа тромбоцитов в контрольной группе больных. При использовании нуклеоспермата натрия не установлено наличия осложнений, аллергических реакций, токсических воздействий на онкологических больных. Нуклеоспермат натрия также влияет на белый и красный ростки кроветворения и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования колониестимулирующих факторов.

Ключевые слова: тромбоцитопения, химиолучевая терапия, нуклеоспермат натрия.

Введение

Агрессивность химиолучевого лечения онкологических пациентов зачастую приводит к гемодепрессии, а, следовательно, к необходимости поиска новых средств для поддержания системы кроветворения. Проблема лечения тромбоцитопении в основном связана с применением неоднократных циклов полихимиотерапии (ПХТ) у первичных больных. Особенно актуально, в случаях сочетания химиотерапии и лучевой терапии, применения системной лучевой терапии (использование стронция), у пациентов с рецидивами и отдаленными метастазами, которые получали несколько линий (курсов) химиотерапии.

По данным различных авторов, гематологические осложнения в виде панцитопении, т.е. угнетения роста всех ростков кроветворения (лейко-, тромбо-, эритропении), разной степени выраженности колеблются от 2,5 [2, 6] до 88% у онкологических больных, получавших многократные повторные циклы химиотерапии [3-5].

Причина подавления гемопоэза заключается в том, что химиопрепараты и лучевая терапия (ЛТ) повреждают и опухолевые, и здоровые быстро регенерирующие клетки, оказывая влияние на репликацию ДНК и трансляцию соответственно. Степень подавления гемопоэза связана с остаточными резервами костного мозга от предшествующих ПХТ или ЛТ, дозами и методами введения препаратов, интервалами между введениями, наличием метастазов в костном мозге, возрастом пациентов и их соматическим статусом. Подавление гемопоэза вызывается также и поражением костного мозга метастатическими опухолевыми клетками.

Возможные варианты профилактики и лечения эффектов, оказываемых на миелоидные и эритроцитарные ростки кроветворения, адекватно разработаны и отражены во многих руководствах и публикациях. Что же касается тромбоцитопении как осложнения лечения (ХТ и ЛТ), то это клиническая проблема, которая может оказаться серьезной и фатальной в случаях нарушения кроветворения или присоединения инфекции. При этом, прежде всего, напрашивается решение этого вопроса путем переливания тромбовзвеси. Угнетение активности мегакариоцитов, обусловленное влиянием химиопрепаратов, и, как следствие, максимальное падение уровня тромбоцитов отмечается, как правило, через 7-10 дней после ХТ. А некоторые цитостатики, например, нитрозомочевина, могут вызывать тромбоцитопению через 3-6 недель после окончания приема химиопрепарата, даже после восстановления ранее сниженного уровня лейкоцитов [1]. При этом в первую очередь, напрашивается решение этого вопроса путем переливания тромбоконцентрата.

По данным Rebulla P. (1993 г.) [9], около 1/3 пациентов, регулярно получавших трансфузию тромбоконцентрата, имеют антитромбоцитарные и антилейкоцитарные антитела, чаще всего против антигенов HLA-системы, что обусловлено примесью лейкоцитов в тромбоконцентрате. Аллоиммунизация приводит к уменьшению времени жизни донорских тромбоцитов в крови реципиента, поэтому применяются дорогостоящие процедуры по очистке тромбоконцентратов от примеси лейкоцитов.

Попытки стимуляции тромбоцитарного ростка различными рекомбинантными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, GM-CSF), а также их возможными комбинациями, для активации мегакариоцитов и их предшественников оказались безуспешными [1]. При использовании рекомбинантных цитокинов наблюдался значительный токсический эффект, отмечались неблагоприятные побочные реакции, проявляющиеся в снижении АД, в появлении признаков системной воспалительной реакции и т.д. [12].

Следующим этапом, предпринятым специалистами, было использование рекомбинантной формы тромбопоэтина. Было выполнено несколько контрольных исследований у больных с НХЛ с неблагоприятными прогностическими показателями, после нескольких циклов химиотерапии (ифосфамид, этопозид, карбоплатин), с необходимостью в трансфузиях тромбоконцентрата. По данным этих исследований использование рекомбинантного фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов позволило снизить необходимость переливания тромбовзвеси. Исследования модифицированных рекомбинантных форм тромбопоэтина были остановлены, когда были обнаружены аутоиммунные антитела к препарату [8, 11].

В рандомизированном исследовании, проведенном Чиссовым В.И., Решетовым И.В. с соавторами [7], было показано, что препарат нуклеоспермат натрия влияет на клеточный иммунитет, стимулируя активный выброс цитокинов GM-CSF. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) секретируется различными клеточными типами, включая фибробласты, макрофаги, активированные Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры. Действует как синергист фактора стволовых клеток. Усиливает пролиферацию и дифференцировку костномозговых клеток-предшественников нейтрофилов, лимфоцитов, эритроцитов, эозинофилов, моноцитов, мегакариоцитов. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) активно стимулирует мегакариоцитопоэз in-vivo с последующим увеличением количества тромбоцитов в крови [10]. До настоящего времени клинических исследований по использованию препарата нуклеоспермата натрия для стимуляции тромбоцитопоэза не проводилось.

Таким образом, поиски доступного и эффективного стимулятора тромбоцитарного ростка кроветворения у онкологических пациентов остаются актуальными в онкологии и по настоящее время.

Материалы и методы

В исследование включены данные обследования и лечения 40 пациентов, которым проводилось комбинированное лечение в РНЦРХТ в период с января по декабрь 2016 г. В процессе лечения у больных по клиническому анализу крови была выявлена тромбоцитопения разной степени тяжести. Легкой степени ― у 26 пациентов, средней степени ― у 14. Среднее значение тромбоцитов составило 95,4х10⁹/л. По характеру первичной опухоли больные были представлены: колоректальный рак ― 16 пациентов, рак молочной железы ― 16, рак желудка ― 2, рак предстательной железы ― 2, опухоли головного мозга ― 2, рак поджелудочной железы ― 2 пациента. Соотношение мужчин и женщин ― 1:1. К исследованию были привлечены больные возрастной группы от 53 до 66 лет. Лучевая терапия проводилась всем пациентам в сочетании с системной химиотерапией. В схему адъювантной ПХТ были включены препараты: таксаны, препараты нитрозомочевины, карбоплатин (цисплатин), капецитабин, эндоксан, доксорубицин. Всем пациентам проводили дистанционную конформную лучевую терапию, доза за фракцию составляла 2 Гр или 3 Гр, до суммарных очаговых доз 45-60 Гр. В область облучения попадали плоские кости различных локализаций, участвующие в кроветворении.

После выявления тромбоцитопении (уровень тромбоцитов ниже 100х10⁹/л) проведена рандомизация пациентов по случайному признаку. Пациенты разделены на две группы: основную, в которой проводилось лечение тромбоцитопении препаратом нуклеоспермат натрия, и контрольную (по 20 больных в каждой группе). Пациенты в группах были сопоставимы по полу, возрасту, проводимому лечению. В контрольной группе сопроводительная терапия препаратом нуклеоспермат натрия не проводилась. Оценка эффективности препарата в лечении тромбоцитопении осуществлялась путем регистрации сравнительной динамики тромбоцитопоэза в двух группах. Контроль показателей крови (тромбоцитов) в основной группе осуществлялся через 5, 10 и 15 дней после завершения введения. В контрольной группе сроки проведения контрольных исследований крови были аналогичны.

Для коррекции тромбоцитопении у пациентов в основной группе (n=20) использовали препарат нуклеоспермат натрия раствор 15 мг/мл в ампулах объемом 5 мл (суммарная разовая доза 75 мг). Перед использованием препарата его подогревали до температуры 36ºС и препарат медленно, в течение 1-2 мин., вводили внутримышечно. Курс лечения препаратом: по 1 ампуле в день в течение 5 дней.

При внутримышечном введении рекомендуемой дозы нуклеоспермат натрия быстро поступает в кровь. Его концентрация в крови повышается в прямой линейной зависимости. T_max при разовом в/м введении — 0,5 ч. Через 24 ч. начинается быстрое снижение концентрации препарата в крови, связанное с его распределением в органах и тканях. Перераспределение препарата между плазмой и форменными элементами крови происходит параллельно с его метаболизмом и выведением. Постепенная экскреция препарата из крови происходит в интервале времени со 2-х по 8-е сутки от момента введения. При многократном введении препарата каждые 24 ч. в течение 5 суток наблюдается процесс его накопления в крови и костном мозге только от первых четырех доз. В других пролиферирующих тканях суммарная концентрация нуклеоспермата натрия возрастает и после пятой введенной дозы. Через 8 суток после 5-го введения препарата его концентрация значительно снижается во всех органах и тканях, однако, превышает при этом концентрацию, достигаемую при однократном введении, и остается достаточной для терапевтического действия препарата. Основным путем транспорта нуклеоспермата натрия является эндолимфатический путь. Наибольшую тропность к препарату имеют костный мозг, лимфоузлы, селезенка, тимус, почки. Препарат проходит гематоэнцефалический барьер. Выводится в виде метаболитов. Время полувыведения препарата составляет от 63 до 69 ч.

Результаты и обсуждение

Анализ клинических данных в группе больных, получавших препарат нуклеоспермат натрия, начиная с первого дня выявления тромбоцитопении, показал, что стимуляция тромбоцитарного ростка нуклеосперматом натрия позволяет провести комбинированное химиолучевое лечение в полном объеме у 17 (85%) пациентов. При введении больным препарата нуклеоспермат натрия положительная динамика среднего уровня тромбоцитов (+41%) отмечалась сразу после завершения курса введения препарата у всех 20 больных, что подтверждается данными первого (на пятый день) контрольного исследования показателей крови (см. табл.). У 5 больных (25%) из группы наблюдалось восстановление уровня тромбоцитов до нормы (+84%) на 5 день и кратковременное снижение уровня тромбоцитов на 20-30% к десятому дню исследования. Средний уровень тромбоцитов у больных после лечения тромбоцитопении нуклеосперматом натрия нормализовался и составил в среднем 172х10⁹/л (+83%). Только 3-м пациентам из группы потребовался перерыв в лучевом лечении максимально до 5 дней.

При изучении клинического анализа крови было отмечено, что нуклеоспермат натрия влияет на белый и красный ростки кроветворения. Это выражалось в повышении уровня лейкоцитов и эритроцитов (а также гемоглобина) в крови у пациентов, которые получали комбинированное лечение по поводу основного заболевания. Что говорит о положительном влиянии на все ростки кроветворения и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования колониестимулирующих факторов.

При оценке клинического эффекта применения нуклеоспермата натрия у всех больных основной группы, получавших химиолучевое лечение, каких-либо серьезных побочных реакций на введение препарата не наблюдалось ни у одного пациента. У 4 пациентов отмечалось кратковременное повышение температуры тела до 38°С, что купировалось применением антипиретиков.

В группе больных, не получавших препарат нуклеоспермат натрия, положительная динамика восстановления уровня тромбоцитов проявилась только ко второму (на 10 день) контрольному исследованию показателей крови (см. табл.). При этом повышение уровня тромбоцитов было незначительное (+12%). Средний уровень тромбоцитов среди всех больных контрольной группы составил 113×10⁹/л (+19%). Низкий уровень тромбоцитов у 14 (70%) пациентов группы контроля потребовал перерыва в лучевом лечении максимально до 10 дней, что увеличило срок госпитализации и в дальнейшем может сказаться на эффективности проведенного лечения в целом.

Таким образом, проведенный анализ показателей уровня тромбоцитов у больных с различными злокачественными опухолями при комбинированном химиолучевом лечении, свидетельствует об эффективности использования препарата нуклеоспермат натрия для стимуляции тромбоцитарного ростка кроветворения. Клинически значимое увеличение количество тромбоцитов в результате применения препарата позволило осуществить полноценную противоопухолевую терапию.

Заключение

Нуклеоспермат натрия является препаратом, стимулирующим тромбоцитарный росток костного мозга. Использование препарата нуклеоспермат натрия для лечения тромбоцитопений после лучевой и химиолучевой терапии позволяет восстановить уровень тромбоцитов в течение 10-15 дней. Показатель динамики тромбоцитопоэза, стимулированного препаратом нуклеоспермат натрия, на 40-50% превышает рост числа тромбоцитов в контрольной группе больных. При использовании препарата нуклеоспермат натрия не установлено наличия значимых осложнений, аллергических реакций и токсических воздействий на онкологических больных. Нуклеоспермат натрия также оказывает стимулирующее действие на костный мозг, что говорит о положительном влиянии на все ростки кроветворения, и может способствовать повышению эффективности лечения онкологических пациентов без использования других колониестимулирующих факторов.

Таблица. Показатели тромбоцитов у больных со злокачественными опухолями при комбинированном химиолучевом лечении с использованием нуклеоспермата натрия (основная группа, n=20) и в группе контроля (n=20)

Средние показатели тромбоцитов до начала лечения

Средние показатели тромбоцитов

на 5-е сутки

Средние показатели тромбоцитов

на 10-е сутки

Средние показатели тромбоцитов

на 15-е сутки

1 группа

(основная, n=20)

94,6±6,1×10⁹/л

133,2±7,8×10⁹/л

143,4±7,4х10⁹/л.

172,1±9,1×10⁹/л.

2 группа

(контроль, n=20)

94,9±6,7×10⁹/л.

97,9±4,5 ×10⁹/л.

107,7±7,1×10⁹/л.

113,2±9,2×10⁹/л.

Литература

1. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Реутова Е.В. и соавт. Паклитаксел и карбоплатин в лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого: предварительные результаты открытого проспективного клинического исследования // Фарматека. — 2010. — №6. — С. 62-69.

2. Крячок И.А. Оценка гематологической токсичности химиотерапии по схеме FAC у больных со злокачественными опухолями грудной железы // Клиническая онкология. — 2012. — №3. — С. 74-78.

3. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. — 2001. — №2. — С. 66-69.

4. Чиссов В.И., Решетов И.В., Сергеева Н.С., и др. Лекарственная профилактика послеоперационных осложнений у больных опухолями головы и шеи // Онкохирургия. 2011. №3. С. 33-40.